婴儿肌纤维瘤病1

PDGFRB基因编码血小板衍生的生长因子受体β，血小板衍生的生长因子家族的成员的细胞表面酪氨酸激酶受体（参见，例如，PDFGB，190040）。受体的活化导致下游信号传导途径的活化，诱导细胞增殖，分化，存活和迁移（Nicolas等人，2013年的总结）。

另请参阅PDGFRA（173490）。

细胞遗传学位置：5q32
基因组坐标（GRCh38）：5：150,113,838-150,155,844

▼ 克隆和表达
------
PDGF（190040）受体的细胞增殖刺激与SIS癌基因有关的动脉粥样硬化和细胞转化有关。Escobedo等（1986）测序了受体并且克隆了它的基因。

Gronwald等（1988）克隆了编码人PDGFR的cDNA并研究了其表达。cDNA包含一个开放解读码组，编码一个1,106个氨基酸的蛋白质。在转染子中，Gronwald等（1988）发现PDGFR克隆表达对PDGF的BB同种型特异性的高亲和力受体，即，由2个B链组成的PDGF二聚体。可能有一类单独的PDGF受体与同二聚体和异二聚体结合。

Claesson-Welsh等（1988）确定了从全长cDNA克隆推导的人PDGF受体的结构。发现在中国仓鼠卵巢细胞中表达的受体与含B链的PDGF分子特异性结合（190040）。关于第二个PDGF受体（173490）的描述，有必要使用符号PDGFR1。松井等（1989）将PDGFR的第二种类型定为α型，因为PDGF的结合被配体的AA和BB异构体阻断。早期克隆的PDGF受体的产物称为β型。

PDFGRB基因在小鼠大脑发育中的血管壁的周细胞中表达（Lindahl等，1997）。它尤其在小脑的基底神经节和齿状核中表达（Nicolas等人，2013年摘要）。

▼ 基因功能
------
Di Pasquale等（2003）描述了43种细胞系对5型腺相关病毒（AAV-5）的转导是允许的还是不允许的，并比较了从那些细胞系的cDNA微阵列分析得出的基因表达谱。在PDGFR-α（173490）的表达与AAV-5转导之间观察到统计学上显着的相关性。随后的实验证实了PDGFR-α和PDGFR-β作为AAV-5受体的作用。

Gilbertson和Clifford（2003）提出的数据证实PDGFRB在转移性髓母细胞瘤中优先表达（155255），并暗示它可能被证明是该疾病的预后标志物和治疗靶标。

Svegliati Baroni等（2006年）提供的证据表明，PDGFR的刺激性自身抗体是硬皮病的一个特殊标志（181750）。这些抗体似乎触发了涉及Ras（190020），ERK1（601795）/ ERK2（176948）和活性氧（ROS）的细胞内环，并导致I型胶原（120150）表达增加。作者认为，PDGFR抗体对成纤维细胞的生物学活性在该疾病的发病机理中具有因果作用。Tan（2006）提出，硬皮病患者成纤维细胞的纤维化表型通过至少三种涉及TGFB1的机制得以维持（190180），PDGFR和Ras-ERK1 / ERK2-ROS级联。

Greenberg等（192）根据VEGF（192240）破坏血管平滑肌细胞功能的能力，将其定义为新血管形成的抑制剂。具体而言，在PDGF介导的血管生成的条件下，VEGF消融新生血管新芽的周细胞覆盖，从而导致血管不稳定。在分子水平上，VEGF介导的VEGFR2激活（191306）通过组装由PDGFRB和VEGFR2组成的受体复合物来抑制血管平滑肌细胞中的PDGFRB信号传导。对VEGFR2的抑制不仅阻止了该受体复合物的组装，而且还恢复了暴露于VEGF和PDGF的组织中的血管生成。最后，肿瘤细胞VEGF的基因缺失破坏了PDGFRB / VEGFR2复合物的形成并增加了肿瘤血管的成熟度。Greenberg等（2008年）得出结论，他们的发现强调了血管平滑肌细胞/周细胞在新血管形成中的重要性，并揭示了VEGF和VEGFR2信号的二分作用，既是内皮细胞功能的启动子又是血管平滑肌细胞和血管成熟的负调节剂。

Nazarian等（2010年）显示，BRAF（V600E）（164757.0001）阳性黑色素瘤对PLX4032（一种新型I类RAF选择性抑制剂）的获得性耐药是通过互斥的PDGFRB上调或NRAS（164790）突变而产生的，而不是通过BRAF（ V600E）。Nazarian等（2010年）使用了来自BRAF（V600E）阳性黑色素瘤细胞系的人工PLX4032耐药亚系，并验证了PLX4032耐药肿瘤和与临床试验患者肿瘤匹配的短期培养物中的关键发现。PDGFRB RNA，蛋白质和酪氨酸磷酸化的诱导已成为黑色素瘤亚型，患者来源的活检和短期培养物中获得性PLX4032耐药性的主要特征。PDGFRB上调的肿瘤细胞具有较低的活化RAS水平，并且当用PLX4032处理时，并未重新激活MAPK（请参见176872））途径。在另一个子集中，突变引起的高水平活化NRAS导致PLX4032治疗后显着的MAPK途径再激活。击倒PDGFRB或NRAS减少了各自的PLX4032抗性亚群的生长。PDGFRB的过表达或NRAS突变赋予PLX4032对PLX4032敏感的亲本细胞系耐药性。重要的是，Nazarian等（2010年）表明，MAPK的重新激活可以预测MEK抑制剂的敏感性。因此，Nazarian等（2010年） 结论认为，黑色素瘤逃避了靶向BRAF（V600E）的目的不是通过继发BRAF（V600E）突变，而是通过受体酪氨酸激酶（RTK）介导的替代生存途径的激活或RAS介导的MAPK途径的激活，从而提示了其他治疗策略。

Lui等（2014年）分析了小鼠和人类之间的差异基因共表达关系，并证明了生长因子PDGFD（609673）在人类而非小鼠的皮质发生中由放射状胶质细胞特异性表达。Lui等（2014年）还显示PDGFRB的表达结构域在进化上是有差异的，在人类背皮质的生发区中高表达，而在小鼠中则没有。切片培养物中PDGFD-PDGFRB信号传导的药理抑制作用可阻止人（而非小鼠）的新皮层放射状胶质细胞正常细胞周期进程。相反，在发展中的小鼠新皮层中注射重组PDGFD或组成型活性PDGFRB的异位表达会增加radial神经胶质及其脑室下分散的比例。作者得出的结论是，他们的发现突出了PDGFD-PDGFRB信号传导对人类新皮层发育的需求，并建议radial状神经胶质细胞局部产生生长因子支持扩大的发芽区域和大型大脑物种的祖先异质性。

Lee等（2019）使用患者特异性诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CM）在体外模拟了LMNA相关的扩张型心肌病（CMD1A; 115200）。这些心肌细胞来自一个大家族，其成员在LMNA中携带移码突变，导致翻译提前终止。电生理研究表明，突变的iPSC-CMs表现出异常的钙稳态，从而导致单细胞水平的心律失常。机械上，李等人（2019）结果表明，与等基因对照iPSC-CM相比，突变型iPSC-CM中的血小板衍生生长因子（PDGF）信号通路，特别是PDGFRB被激活。相反，PDGF信号通路的药理和分子抑制作用改善了体外突变iPSC-CMs的心律失常表型。李等人的发现（2019）建议PDGF途径的激活有助于LMNA相关DCM的发病机理，PDGFRB是潜在的治疗靶点。

▼ 测绘
------
通过对来自体细胞杂种的DNA进行Southern杂交和通过原位杂交，Franke等人（1986）将PDGFR的基因定位到5q31-q32。该基因位于GMCSF的近端（138960）和FMS的远端（164770）。所有3个基因座都可能与5q-综合征有关（153550）。另见Yarden等（1986）。Buchberg等（1989）引用了未发表的观察结果，表明Pdgfr位于小鼠18号染色体上。

所述特雷彻柯林斯综合征协作组（1996）中确定PDGFRB基因位于在大约900 kb的近端的TCOF1基因（的606847）。

PDGFRB基因和CSF1R基因（164770）编码的蛋白质属于受体酪氨酸激酶的同一亚家族（Yarden and Ullrich，1988）。这两个基因都位于5q上，并以头尾相接的方式物理连接，在PDGFRB基因的聚腺苷酸化信号和CSF1R基因的转录起点之间的距离小于500 bp（Roberts等，1988）（这一发现与PDGFRB基因位于5q31-q32和假定的CSF1R分配给5q33.2-q33.3。的结论相矛盾。其中一个分配必须是错误的。）2个基因的紧密连锁存在在小鼠和How等人中也得到了证实（1996） 证明在河豚（河豚鼠）中，这两个基因以2.2 kb的基因内序列从头到尾排列在一起。

Gross（2013）根据PDGFRB序列（GenBank BC032224）与基因组序列（GRCh37）的比对，将PDGFRB基因定位到5q32号染色体。

▼ 细胞遗传学
------
PDGFRB融合基因

安倍等（1997）报道，在患有急性髓性白血病（AML;患者601626）时，TRIP11基因（604505），他们称之为CEV14，融合至PDGFRB基因作为在（5; 14）的结果（Q33; Q32 ）易位。最初诊断时，该患者表现出唯一的t（7; 11）易位，但在复发期出现了t（5; 14）（q33; q32）易位。CEV14-PDGFRB嵌合基因由CEV14的5个主要区域与PDGFRB的3个主要区域融合而成。

Apperley等（2002年）指出，一小部分患有慢性骨髓增生性疾病的患者具有PDGFRB基因的组成性激活，导致许多病例来自染色体易位，例如t（5; 12），后者与ETV6形成融合基因（600618）。在慢性骨髓增生性疾病中，PDGFRB和H4 / D10S170（601985），rabaptin-5（RABPT5; 603616）和亨廷顿相互作用蛋白1（HIP1; 601767）之间的融合也已有报道。PDGFRB的蛋白酪氨酸激酶活性类似于ABL1（189980）和KIT（164920））受到甲磺酸伊马替尼的抑制。该化合物已显示出可有效治疗分别由ABL1和KIT基因异常引起的慢性粒细胞白血病（151410）和胃肠道间质瘤（606764）。Apperley等（2002）证明甲磺酸伊马替尼也可通过重排PDGFRB基因有效治疗慢性骨髓增生性疾病。4名患者中有3名表现为白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多（见131440），其白血病细胞带有ETV6-PDGFRB融合基因。

Steer and Cross（2002）回顾了所获得的相互染色体易位，涉及5q31-q33，并且与BCR-ABL阴性慢性髓性白血病患者中的少数相关。这些中最常见的将ETV6基因与PDGFRB基因融合，但在审查时，已知另外4个伴侣基因：H4（D10S170），HIP1，CEV14（TRIP11）和rabaptin-5。临床上，大多数患者出现嗜酸性粒细胞增多，嗜酸性粒细胞白血病或慢性粒单核细胞白血病的骨髓增生性疾病，因此属于骨髓增生性疾病/骨髓增生异常综合症（MPD / MDS）大类。随着靶向信号转导疗法的出现，PDGFRB重排的患者可能被更好地归类为MPD / MDS的不同亚组。

在9例BCR-ABL阴性的慢性骨髓增生性疾病或MPD / MDS患者中，Baxter等人（2003）描述了涉及染色体带5q31或5q33的易位，导致PDGFRB基因与其他基因融合。他们评论说，几个PDGFRB伴侣基因仍有待鉴定。

皮尔斯等（2008）表明，TEL / PDGFRB在鼠骨髓FDCP-Mix细胞中的表达可防止细胞分化，提高细胞存活率，增加磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PtdInsP3）的水平，并增加Thoc5（612733）。Thoc5表达升高还导致细胞存活率和PtdInsP3水平升高，提示与TEL / PDGFRB表达相关的作用至少部分归因于Thoc5上调。

Walz等（2009年）报道了一名51岁男性，患有伊马替尼反应性嗜酸性粒细胞增多症，并伴有非典型骨髓增生性肿瘤，出现at（5; 17）（q33-34; q11.2）。易位导致MYO18A（610067）内含子40与PDGFRB内含子9融合，RT-PCR证实MYO18A外显子40和PDGFRB外显子10符合读框融合。预测的2,661个氨基酸的嵌合蛋白几乎包含所有MYO18A。与PDGFRB跨膜，WW样和激酶结构域融合的序列。RT-PCR还检测到了相互的PDGFRB-MYO18A转录本，PDGFRB外显子9与MYO18A外显子41融合。

▼ 分子遗传学
------
特发性基底神经节钙化4

Nicolas等人在 患有特发性基底神经节钙化4（IBGC4; 615007）的3代大家庭的受灾成员中（2013）在PDGFRB基因（L658P; 173410.0001）确定了杂合突变。该突变通过2个受影响个体的外显子组测序确定，并通过Sanger测序确认，与该家族的疾病隔离，并且在几个大型外显子组数据库中未发现。许多突变携带者没有症状，但1个患有迟发性帕金森氏症和痴呆症，还有一些患有抑郁症或偏头痛。Nicolas等（2013年）他指出，动物模型已显示Pdgfrb在脑内血管周细胞的发育中起着关键作用，而周细胞在维持血脑屏障的完整性方面起着关键作用，这在IBGC中被认为是受损的。此外，PDGFB-PDGFRB途径似乎通过调节磷酸盐转运蛋白SLC20A1的表达而参与了血管平滑肌细胞中磷酸盐诱导的钙化（137570）（Villa-Bellosta等，2009）。IBGC1（213600）是由相关磷酸盐转运蛋白SLC20A2（158378）中的突变引起的。这些发现表明，脑磷酸盐稳态可能在血管钙化中起作用。

婴儿肌纤维瘤病1

Cheung等 在4个无关家庭中患婴儿肌纤维瘤病 1（IMF1 ; 228550）的受影响成员中（2013）在PDGFRB基因中发现了相同的杂合错义突变（R561C; 173410.0003）。这些家庭分别是中国人，欧洲人，加拿大加拿大人和法国人。该突变通过外显子组测序鉴定，并在前两个家族中通过Sanger测序证实，并与所有家族的表型分开，并且在几个大型对照数据库中均未发现。另外，携带生殖系R561C突变的1名患者的肿瘤组织还携带了另一种体细胞PDGFRB突变（N666K），预计该突变会造成损害。结构建模表明，R561C突变发生在螺旋跨膜区段和激酶结构域之间的胞质近膜（JM）区域，并被认为会损害JM结构域的自抑制作用，从而导致激酶释放增加并促进肌纤维瘤的形成。具有高PDGFRB信号传导活性的组织中。模型还预测N666K突变将促进活性激酶的形成。未进行体外功能研究。5例非家族性IMF患者的PDGFRB基因测序未发现任何致病突变。

Martignetti等（2013年）在来自常染色体显性婴儿肌纤维瘤病的7个无关家庭的受影响成员中，PDGFRB基因中发现了杂合的R561C突变。该突变通过外显子组测序鉴定，并通过Sanger测序确认，与疾病分离，并且在几个大型对照数据库中均未发现。另一个患有该疾病的家族在PDGFRB基因中携带了一个不同的杂合突变（P660T；173410.0004）。

小崎过度生长综合症

Takenouchi等 在2个无关的日本女孩中有过度生长，面部畸形，皮肤超弹性脆弱，脊柱侧弯和神经系统恶化（KOGS；616592）（2015年）确定了PDGFRB基因（P584R；173410.0005）中的错义突变的杂合性，该突变在每个先证者中都是新生的。

戊型早衰综合征

Johnston等 在4名无关的Penttinen型过早衰老综合征患者中（PENTT; 601812）（2015）确定了PDGFRB基因（V665A; 173410.0006）的错义突变的杂合性。这种突变从头开始出现在有父母DNA的2个先证者中。

▼ 动物模型
------
Klinghoffer等（2001年）创建了2个敲除小鼠的互补品系，其中一个PDGFR的胞内信号传导域已被去除，并被另一PDGFR的胞内信号传导域取代。虽然这两条线都显示出正常发展的实质性挽救，但用Pdgfra取代Pdgfrb信号结构域会导致不同程度的血管疾病。

Armulik等（2010）证明了周细胞在体内血脑屏障中的直接作用。他们使用一组成年存活的缺乏周细胞的小鼠突变体，表明周细胞缺乏会增加血脑屏障对水的渗透性以及一系列低分子量和高分子量示踪剂。通透性增加是通过内皮细胞的胞吞作用发生的，该过程被药物伊马替尼迅速阻止。此外，Armulik等（2010年）表明，周细胞至少通过两种方式在血脑屏障中起作用：调节内皮细胞中的血脑屏障特异性基因表达模式，以及诱导中枢神经系统（CNS）周围星形胶质细胞末端的极化血管。Armulik等（2010年） 结论是，他们的结果表明周细胞在神经血管单位的内皮和星形胶质细胞功能的整合以及血脑屏障的调节中起着新的关键作用。

Daneman等（2010年）孤立地表明，在星形胶质细胞生成之前的一周内，随着内皮细胞侵袭中枢神经系统并在新生血管中募集周细胞，胚胎形成过程中形成了血脑屏障。分析具有Pdgfrb无效和亚型等位基因的小鼠，它们在周细胞生成方面存在缺陷，他们证明周细胞对于血脑屏障的形成是必需的，并且绝对周细胞覆盖决定了相对血管通透性。Daneman等（2010年）证明周细胞调节血脑屏障的功能方面，包括中枢神经系统内皮细胞中紧密连接的形成和囊泡转移。周细胞不会在CNS内皮细胞中诱导血脑屏障特异性基因表达，但会抑制增加血管通透性和CNS免疫细胞浸润的分子的表达。Daneman等（2010年）得出结论，周细胞与内皮细胞的相互作用对于调节发育过程中的血脑屏障至关重要，而这些相互作用的破坏可能导致中枢神经系统损伤和疾病期间的血脑屏障功能障碍和神经炎症。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
------

.0001基底神经节认证，特发性，4
PDGFRB，LEU658PRO
Nicolas等人在患有特发性基底神经节钙化4（IBGC4; 615007）的3代大家庭的受灾成员中（2013年）在PDGFRB基因中鉴定出杂合的1973T-C过渡，导致在酪氨酸激酶域内高度保守的残基处出现leu658-pro（L658P）取代。该突变通过2个受影响个体的外显子组测序确定，并通过Sanger测序确认，与该家族的疾病隔离，并且在几个大型外显子组数据库中未发现。没有进行功能研究。许多突变携带者没有症状，但1个患有迟发性帕金森氏症和痴呆症，还有一些患有抑郁症或偏头痛。

.0002基底神经节认证，特发性，4
PDGFRB，ARG987TRP
Nicolas等在一位66岁的女性患者中偶尔出现IBGC4（615007）（2013年）在PDGFRB基因中鉴定出杂合的2959C-T过渡，导致高度保守残基处的arg987-trp（R987W）取代。在多个外显子组数据库中找不到该突变。没有进行功能研究。该患者表现为轻度认知功能障碍综合症，运动迟缓和锥体束征。

.0003肌纤维化，婴儿，1
PDGFRB，ARG561CYS
Cheung等在4个无关家庭中患婴儿肌纤维瘤病 1（IMF1 ; 228550）的受影响成员中（2013年）在PDGFRB基因中发现了杂合的c.1681C-T过渡，导致高度保守残基处的arg561-cys（R561C）取代。这些家庭分别是中国人，欧洲人，加拿大加拿大人和法国人。该突变通过外显子组测序鉴定，并在前两个家族中通过Sanger测序证实，并与所有家族的表型分开，并且在几个大型对照数据库中均未发现。结构建模表明，R561C突变发生在螺旋跨膜区段和激酶结构域之间的胞质近膜（JM）区域，并被认为会损害JM结构域的自抑制作用，从而导致激酶释放增加并促进肌纤维瘤的形成。具有高PDGFRB信号传导活性的组织中。

Martignetti等（2013年）在来自常染色体显性婴儿肌纤维瘤病的7个无关家庭的受影响成员中，PDGFRB基因中发现了杂合的R561C突变。该突变通过外显子组测序鉴定，并通过Sanger测序确认，与疾病分离，并且在几个大型对照数据库中均未发现。

.0004肌纤维化，婴儿，1
PDGFRB，PRO660THR（rs144050370）
最初由Zand等人报道的常染色体显性婴儿性肌纤维瘤病 1（228550）家族的受影响成员中（2004），Martignetti等（2013）在PDGFRB基因的外显子14中鉴定出杂合的c.1978C-A转化，导致酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基上的pro660-thr（P660T）取代。该突变通过外显子组测序鉴定并通过Sanger测序确认，与疾病分离，并在对照数据库（rs144050370）中发现的频率非常低（0.000077）。未进行体外功能研究。

.0005 KOSAKI过度生长综合征
PDGFRB，PRO584ARG
Takenouchi等在2个无关的日本女孩中有过度生长，面部畸形，皮肤超弹性脆弱，脊柱侧弯和神经系统恶化（KOGS；616592）（2015年）在PDGFRB基因第12外显子中鉴定了c.1751C-G转化（c.1751C-G，NM_002609）的从头杂合，导致在一个高度保守的残基内由pro584-arg（P584R）取代近膜结构域。其中一名女孩在8岁时从下颌骨中移除了肌纤维瘤。脑部MRI均显示两名患者脑室周围白质病变广泛，但CT扫描未见颅内钙化的证据。

.0006彭定型早衰综合征
PDGFRB，VAL665ALA
在4名与Penttinen类型的过早衰老综合征（PENTT; 601812）无关的患者中，包括最初由Penttinen等人描述的芬兰患者（1997年）和先前由Zufferey等人报道的北越和中国血统的女孩（2013），Johnston等（2015）在PDGFRB基因中鉴定出c.1994T-C转变（c.1994T-C，NM_002609.3）的杂合性，导致激酶结构域内的val665-to-ala（V665A）取代。这种突变从头开始出现在有父母DNA的2个先证者中。转染的HeLa细胞中的功能分析表明，通过STAT3（102582）和PLC-γ可以实现非配体孤立的组成型信号传导（请参见172420），表示V665A代表功能增益变更。