HOMEO BOX A13

Mortlock 和 Innis（1997）确定了 HOXA13 的完整编码序列。

▼ 基因功能

林恩等人（2008）指出，从人体皮肤解剖学上不同的部位获得的成纤维细胞以特定部位的方式表达基因。通过对来自足部或大腿的培养成纤维细胞进行微阵列分析，然后比较来自 43 个解剖部位的原代成纤维细胞的基因表达谱，Rinn 等人（2008）发现 HOXA13 表达与远端位点相关，并且是激活远端特异性基因表达所必需的，包括 WNT5A（ 164975 ） 的表达。人足底成纤维细胞中 HOXA13 的消耗降低了远端特异性角蛋白 9（KRT9; 607606 ） 的表达），并且通过添加重组纯化的 WNT5A 来挽救 KRT9 的表达。原位杂交表明Hoxa13 和Wnt5a 在小鼠发育过程中在远端肢芽中空间和时间上共表达。林恩等人（2008）得出结论，HOXA13 控制远端成纤维细胞中 WNT5A 的表达可以调节位点特异性表皮分化。

谢思等人（2012）使用小鼠遗传学分析如何生成指趾模式（迭代指趾/非指趾模式），并表明 Hoxa13 和 Hoxd11（ 142986 ）-Hoxd13（ 142989 ） 基因（以下称为远端 Hox 基因）从Gli3（ 165240）-null 背景导致越来越严重的多指畸形，显示出更薄且密集的指趾。结合计算机建模，他们的结果证明了指趾模式背后的图灵型机制，其中远端 Hox 基因的剂量调节指趾周期或波长。鱼鳍内骨骼模式的表型相似性表明，五指状态是通过修改祖先的图灵型机制实现的。

Kherdjemil 等人（2016）表明，小鼠基因 Hoxa11（ 142958 ） 和 Hoxa13的互斥表达，被认为与四足动物肢体的起源有关，是五指状态所必需的。Kherdjemil 等人（2016）进一步证明，从 Hoxa13 域中排除 Hoxa11 依赖于在 Hoxa13 和 Hoxd13 激活后驱动 Hoxa11 基因座反义转录的增强子。最后，作者表明，驱动小鼠 Hoxa11 基因反义转录的增强子在斑马鱼中不存在，这与在鱼类中报道的 hoxa11 和 hoxa13 基因的大量重叠表达一起，表明这种增强子出现在鳍的过程中。 -肢体过渡。基于在远端肢体中表达 Hoxa11 后观察到的多指畸形，Kherdjemil 等人（2016）提出，Hoxa11 调控的进化促成了从茎基四足动物的多指肢向现存四足动物的五指肢的转变。

▼ 测绘

HOXA13 属于 7 号染色体上的同源基因基因簇。由Acampora 等人评论（1989），同源框区域 1 包括位于 7 号染色体上 90 kb DNA 中的至少 8 个同源框基因。

▼ 分子遗传学

Mortlock（1996）发现 HOXA13 基因突变导致手足子宫（HFU） 综合征，也称为手足生殖器（HFG） 综合征（ 140000 ）。他们的观察是在Stern 等人报告的家庭中进行的（1970 年）。这是在 HOX 基因中发现的第二个导致畸形的突变。首先被发现的是 HOXD13（ 142989 ） 的突变，它是导致多指畸形（ 186000 ） 的原因。

Mortlock 和 Innis（1997）发现Stern 等人报道的 HFG 综合征家族成员受累（1970）在 HOXA13 基因中发生了突变，该突变将同源域中高度保守的色氨酸残基转化为终止密码子，导致蛋白质中的 20 个氨基酸被截断（ 142959.0001 ）。人们认为该突变可能消除或大大降低了蛋白质与DNA结合的能力。

古德曼等人（2000 年）检查了 2 个新的和 4 个先前报道的具有 HFG 综合征特征的家庭中的 HOXA13 基因。在 3 个家族中，将编码蛋白 N 端截短到同源域或在同源域内的无义突变产生了典型的肢体和泌尿生殖系统异常；在第四个家族中，N 末端聚丙氨酸链的扩增产生了类似的表型；在第五个家族中，一个改变了不变结构域的错义突变产生了异常严重的肢体表型；而在肢体异常不典型的第六个家庭中，未检测到 HOXA13 突变。

Goodman 等人报道的聚丙氨酸扩增（2000）发生在第 388 个核苷酸之后的外显子 1 中，导致 24-bp 和另外 8 个丙氨酸残基（ 142959.0003 ） 的框内插入。乌奇等人（2002）报道了 HOXA13 基因第 376 位核苷酸后外显子 1 中 6 个丙氨酸的类似框内扩增。他们指出，在 HOXD13 基因中发生了 7 到 14 个丙氨酸残基的扩增，导致了多指畸形。

Guttmacher 综合征（ 176305 ） 与手足生殖器综合征有许多共同特征，包括拇指和拇趾发育不全、第五指前突指畸形和尿道下裂。然而，在手足生殖器综合征患者中从未观察到其两个特征，即手的轴后多指畸形和短或单指无指甲的第二脚趾。由于相似之处，Innis 等人（2002）重新调查了Guttmacher（1993）最初描述的家庭。他们发现受影响的个体对于 HOXA13 同源框（Q50L; 142959.0005 ） 中的新错义突变是杂合子），它出现在基因高度保守的启动子区域中已经携带新的 2 bp 缺失（涉及位置 -78 和 -79 的 GC）的等位基因上。这种启动子缺失本身不会产生可检测的异常，但可能导致受影响个体的表型。错义突变改变了同源域识别螺旋中的一个关键残基，可能会扰乱 HOXA13 的 DNA 结合特性，导致功能丧失和特定获得。

▼ 动物模型

莫特洛克等人（1996）在具有半显性突变“Hypodactyly”（Hd） 的小鼠中发现 Hoxa13 基因的第一个外显子有 50 bp 的缺失。已知该突变对应到与小鼠 6 号染色体上的 Hoxa 簇重叠的遗传区间。他们指出，缺失可能是由于三重重复之间的不相等重组引起的。

英尼斯等人（2004）在鼠胚胎干细胞中进行同源重组，以将第三大聚丙氨酸束的大小扩大 10 个残基。突变小鼠与 Hoxa13 缺失小鼠无法区分。突变肢芽具有正常的稳态 Hoxa13 RNA 表达、正常的 mRNA 剪接和降低的稳态蛋白水平。突变蛋白的体外翻译效率正常。英尼斯等人（2004）得出结论，功能丧失是继发于体内扩增蛋白水平降低的原因，可能是由于降解。

所有四足动物的晚期肢芽包含 3 个近端节段，每个节段都表达特定的同源框基因。stylopod（上肢）表达 Meis1/2（见601739），zeugopod（下肢）表达 Hoxa11（142958）和 autopod（手/脚）Hoxa13，尽管这些标记都不足以指定肢体段的身份（Rosello-Diez 等人的总结，2011 年）。库珀等人（2011）表明 Wnt3a（ 606359 ）、Fgf8（ 600483 ）和视黄酸共同作用以维持培养中早期肢体间充质的标志物。罗塞洛-迪兹等人（2011）表明第一个肢芽近端区域化是由近端和远端信号之间的平衡引起的。两组的结果都表明，视黄酸是躯干近端信号，启动 zeugopod 和 autopod 规范过程的触发因素是维甲酸暴露的停止（由于位移），并反对将近端规范联系起来的机制到基于细胞周期的内部时钟。

Roux 等人（2019）发现，条件性敲除 Hoxa13 的小鼠由于肾总管消除缺陷导致输尿管插入异常而表现出巨输尿管表型。输尿管积水表型的严重程度可能与 Hoxa13 突变小鼠的输尿管成熟延迟有关。此外，Hoxa13 突变小鼠表现出与 HFG 综合征女性患者相似的苗勒管融合缺陷。原位杂交分析显示，Hoxa13 作用于 Ret（ 164761 ） 和 Gata3（ 131320 ） 的上游，并通过 Gata3 影响 Ret 的表达。此外，Gata3 在泌尿生殖窦中的 Hoxa13 功能中起中介作用。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 手足生殖器综合症
HOXA13、TRP369TER
Mortlock 和 Innis（1997）发现Stern 等人报道的家族中有手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 的患者（1970）在 HOXA13 同源域中的一个高度保守的色氨酸密码子中发生了从 A 到 G 的转变，除了导致 trp369 到 ter 替换（TGG 到 TGA）之外，它还破坏了 NlaIV 限制性位点。基于与已确定 3 维结构的其他同源域的同源性，预测无义突变会产生一种缺失 20 个 C 末端氨基酸的截短蛋白质。这部分正常的同源域折叠成 3 个 α 螺旋中的最后一个。这种螺旋对 DNA 结合至关重要。作者指出，在这个家族中发生突变的色氨酸是唯一在所有已知同源域蛋白中不变的氨基酸。

.0002 手足生殖器综合症
HOXA13, 407A-C
古德曼等人（2000 年）在一名男性患者中发现了一种无意义的截断突变，该患者患有典型的手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 的手足异常，以及一根短阴茎拴在阴囊下方。该个体中预测的截短蛋白缺乏 HOXA13 蛋白的整个同源域。先证者在碱基 407（从起始密码子的第一个残基开始的碱基数）外显子 1 中的 A 到 C 取代是杂合的。该突变将丝氨酸残基转化为终止密码子，预计会导致截短的蛋白质仅含有野生型蛋白质的前 135 个氨基酸。

.0003 手足生殖器综合症
HOXA13、24-BP INS、8-ALA EXP
Elias 等人报道的多代手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 家族中（1978）、Verp（1989）和Donnenfeld 等人（1992），古德曼等人（2000）发现受影响的成员在 HOXA13 基因的核苷酸 387 处的外显子 1 中的 24 bp 框内插入是杂合的。这种插入发生在一段 18 个不完美的三核苷酸重复序列中，该重复序列编码 3 个 N 端聚丙氨酸束中的第三个。它可能是由重复 7-14 的重复引起的，并将该区域从 18 个丙氨酸扩展到 26 个（8-丙氨酸扩展）。

.0004 手足生殖器综合症
HOXA13、ASN51HIS
在一个孤立的手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 病例中，Goodman 等人（2000）在 HOXA13 基因的核苷酸 1114 处的外显子 2 中鉴定出杂合 A-to-C 取代，导致 asp51-to-his 氨基酸取代。受影响的个体有严重的手和足异常，包括极短的拇指、缺乏拇趾、所有中指骨显着发育不全以及尿道下裂。作者表示，这是在人类 HOX 蛋白中发现的第一个错义突变。

.0005 GUTTMACHER 综合征（1 个家族）
HOXA13、GLN50LEU 和 2-BP DEL、-79GC、启动子
在Guttmacher（1993）描述的具有轴前缺陷、轴后多指畸形和尿道下裂（Guttmacher 综合征；176305）的原始家族中，Innis 等人（2002）在 HOXA13 同源框 cDNA 中发现了一个新的错义突变：在位置 1112A-T 处发生 A-T 转换，在蛋白质的同源域中产生一个 gln50-to-leu（Q50L） 氨基酸取代，并在等位基因已经在基因的启动子区域携带了一个新的 2-bp 缺失。GC 在位置 -78 和 -79 的启动子缺失本身不会产生可检测的异常，但被认为有助于受影响个体的表型。

.0006 手足生殖器综合症
HOXA13, 18-BP DUP, 丙氨酸通道扩张
在患有手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 的家庭中，Utsch 等人（2002）在 HOXA13 基因中编码 18 个残基多聚丙氨酸束的神秘三核苷酸重复序列中发现了 18-bp 框内重复，导致 6-丙氨酸扩增。家人因受影响的儿子因尿道下裂而入院矫正而引起关注。他表现出拇指短、小指短指、鱼际隆起发育不全的小手，以及短大脚趾和内斜脚趾的小脚。母亲和祖母表现出相同的异常远端肢体发现。超声检查显示母亲和祖母都有双子宫颈双角子宫。此外，这位母亲还表现出纵隔阴道纵隔，解释了剖宫产对她两个孩子的出生的必要性。

.0007 手足生殖器综合症
HOXA13, 27-BP DUP, 丙氨酸通道扩张
在患有手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 的 3 代家庭的受影响成员中，Debeer 等人（2002）在 HOXA13 基因中发现了一个 27 bp 的框内重复，导致 HOXA13 蛋白的 3 个 N 末端多聚丙氨酸链的第三个从 18 个残基扩展至 27 个残基（9-丙氨酸扩展）。这个家庭的一个受影响的成员与另一个家庭的成员结婚，其中轻微的多指畸形（ 186000） 是由 HOXD13 基因（142989.0007 ）的错义突变引起的。这对夫妇产生了一个两个突变杂合子的女孩，她的手指异常比任何一个突变的携带者都要严重得多，这表明这两个突变具有协同作用。

.0008 手足生殖器综合症
HOXA13, 42-BP DUP, 丙氨酸通道扩张
在患有手足生殖器综合征（HFG; 140000 ） 的父女中，Utsch 等人（2007 年）在 HOXA13 基因中发现了一个杂合的 42 bp 重复，导致在通常具有 18 个丙氨酸残基的多聚丙氨酸束 III 中添加了 14 个丙氨酸残基。瞬时细胞表达研究表明，扩增的蛋白质形成细胞质聚集体，可隔离野生型 HOXA13 和野生型 HOXD13（ 142989 ）。女儿有额外的临床特征，包括脊髓栓系与神经源性膀胱和单侧马蹄内翻足。