HOMEO BOX 1I

程等人（2005）发现通常调节苗勒管分化的 HOX 基因在正常卵巢表面上皮中不表达，但根据癌症的苗勒管样分化模式在上皮性卵巢癌亚型中表达。Hoxa9（ 142956 ） 在致瘤小鼠卵巢表面上皮细胞中的异位表达导致了类似于浆液性卵巢癌的乳头状肿瘤。相反，Hoxa10（ 142957 ） 和 Hoxa11 分别诱导子宫内膜样和粘液样肿瘤的形态发生。Hoxa7（ 142950 ） 没有显示谱系特异性，但促进了 Hoxa9、Hoxa10 和 Hoxa11 沿各自途径诱导分化的能力。

康奈尔等人（2008）证明了 HOXA11 基因在小鼠和人类子宫骶韧带中的表达。与对照组相比，来自 18 名盆腔器官脱垂女性（ 176780 ） 的子宫骶韧带显示 HOXA11 和胶原蛋白 III（COL3A1; 120180 ）的表达分别降低了约 75 倍和 17 倍。此外，MMP2（120360） 在患者组织中增加了 2 倍。组织学检查显示脱垂患者韧带中的胶原蛋白结构更松散。对小鼠胚胎成纤维细胞的体外研究表明，Hoxa11 增加了 III 型胶原蛋白的表达并降低了 Mmp2 的表达。这些发现与涉及 HOX11A、COL3A1 和 MMP2 的细胞外基质代谢途径一致。康奈尔等人（2008 年）得出结论，HOXA11 对子宫骶韧带的发育至关重要，并建议患有盆腔器官脱垂的女性可能由于该信号通路的变化而削弱了结缔组织。

Kherdjemil 等人（2016）表明，小鼠基因 Hoxa11 和 Hoxa13（ 142959 ）的互斥表达是五指状态所必需的，这两个基因被认为与四足动物肢体的起源有关。Kherdjemil 等人（2016）进一步证明，从 Hoxa13 域中排除 Hoxa11 依赖于在 Hoxa13 和 Hoxd13（ 142989）激活后驱动 Hoxa11 基因座反义转录的增强子。）。最后，作者表明，驱动小鼠 Hoxa11 基因反义转录的增强子在斑马鱼中不存在，这与在鱼类中报道的 hoxa11 和 hoxa13 基因的大量重叠表达一起，表明这种增强子出现在鳍的过程中。 -肢体过渡。基于在远端肢体中表达 Hoxa11 后观察到的多指畸形，Kherdjemil 等人（2016）提出，Hoxa11 调控的进化促成了从茎基四足动物的多指肢向现存四足动物的五指肢的转变。

▼ 测绘

阿坎波拉等人（1989）在 7 号染色体上 90 kb 的 DNA 中鉴定了 8 个同源框。它们按以下顺序排列，从 5 素数到 3 素数：HOXA13（HOX1J; 142959 ）、HOXA11（HOX1I）、HOXA10（HOX1H）、HOXA9（ HOX1G）、HOXA7（HOX1A）、HOXA6（HOX1B; 142951 ）、HOXA5（HOX1C; 142952 ） 和 HOXA4（HOX1D; 142953 ）。

▼ 分子遗传学

Thompson 和 Nguyen（2000）观察到 2 个家族具有常染色体显性遗传的尺桡骨关节骨与巨核细胞血小板减少症（RUSAT1; 605432 ） 相关。因为 HOXA10 和 HOXA11 参与前臂形态发生，并且 HOXA10 在巨核细胞骨髓前体细胞中表达，所以Thompson 和 Nguyen（2000）在这个家族中研究了这些基因。他们发现父亲和受影响的孩子在编码 HOXA11（ 142958.0001）。作者指出，这是第一个报道的与人类非肿瘤性血液病相关的种系 HOX 基因突变，并且只有第三个与人类综合征有关的 HOX 基因，其他是同多指（186000） 中的 HOXD13（ 142989 ）和 HOXA13（ 142959 ）手足生殖器综合征（140000）。

▼ 动物模型

在小鼠中，38 个 Hox 基因的复合体编码转录因子，这些转录因子指定沿胚胎轴的区域信息。在脊椎动物进化的早期，与无脊椎动物共享的祖先复合体被复制两次以产生 4 个连锁群（Hox A、B、C 和 D）。因此，孤立连锁群上的相应基因，称为旁系同源物，彼此之间的关系最为密切。基于序列相似性，Hox 基因可细分为 13 个旁系同源组。5 个最 5 素数组（Hox 9-13） 构成脊椎动物胚胎的后部区域和附肢骨骼。戴维斯等人（1995）描述了旁系同源基因 hoxa-11 和 hoxd-11（HOXD11; 142986）。通过将这两种菌株一起繁殖，他们产生了具有显着表型的双突变体，这些突变体在单个突变纯合的小鼠中并不明显。前肢的桡骨和尺骨几乎完全消失，轴向骨骼显示出顺势转变，并且在任何一个突变体中都不存在严重的肾脏缺陷。肢体和轴向表型是定量的；随着更多的突变等位基因被添加到基因型中，表型变得越来越严重。附肢骨骼的缺陷表明旁系同源 Hox 基因共同作用以指定肢体生长和沿近端轴的模式。

康奈尔等人（2008 年）发现 Hoxa11 缺失小鼠没有可检测到的子宫骶韧带。

所有四足动物的晚期肢芽包含 3 个近端节段，每个节段都表达特定的同源框基因。stylopod（上肢）表达 Meis1/2（见601739），zeugopod（下肢）表达 Hoxa11，而 autopod（手/脚）Hoxa13，尽管这些标记都不足以指定肢体段的身份（由Rosello-Diez 等人，2011 年）。库珀等人（2011）表明 Wnt3a（ 606359 ）、Fgf8（ 600483 ）和视黄酸共同作用以维持培养中早期肢体间充质的标志物。罗塞洛-迪兹等人（2011）表明第一个肢芽近端区域化是由近端和远端信号之间的平衡引起的。两组的结果都表明，视黄酸是躯干近端信号，启动 zeugopod 和 autopod 规范过程的触发因素是维甲酸暴露的停止（由于位移），并反对将近端规范联系起来的机制到基于细胞周期的内部时钟。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 无巨核细胞性血小板减少症 1
HOXA11, 1-BP DEL
Thompson 和 Nguyen（2000）观察到 2 个家族具有常染色体显性遗传的尺桡骨关节骨与巨核细胞血小板减少症（RUSAT1; 605432 ） 相关。两个家庭中的父亲和所有受影响的孩子（1 个家庭中 3 个中的 2 个，另一个家庭中的两个孩子）都有尺桡骨关节融合。4 名患有尺桡骨关节融合症的儿童中有 3 名也有症状性血小板减少症，自出生以来就有瘀伤和出血问题。父亲和受影响的孩子在 HOXA11 基因的外显子 2 中有 1 bp 缺失是杂合子。腺嘌呤的缺失将 AAC（天冬酰胺）转化为 ACA（苏氨酸），导致 HOXA11 蛋白的剩余 22 个氨基酸提前终止密码子和截断。