卟啉症

卟啉症是血红素生物合成中的遗传缺陷。急性间歇性卟啉症是卟啉症的最常见形式，是一种常染色体显性疾病，其特征为反复发作的腹痛，胃肠道功能障碍和神经系统疾病。在AIP的经典形式中，普遍存在的“非红系”管家HMBS亚型和“红系” HMBS亚型都不足。但是，约有5％的家庭患有AIP的“非红系变体”，只有普遍存在的非红系HMBS同种型和正常水平的红系HMBS同种型存在缺陷。这两种形式的临床特征是相同的。基于红细胞中酶水平的诊断方法是无效的（Puy等，1998；Petrides，1998；P。）。

还有其他一些形式的卟啉病：见性皮肤卟啉迟发性（176100），杂色卟啉症（176200），coproporphyria（121300），急性肝卟啉症（125270），和先天性红细胞生成性卟啉病（263700）。

急性间歇性卟啉症（AIP）是由11q23染色体上编码羟甲基胆碱合酶（HMBS; 609806）的基因中的杂合突变引起的，该基因也称为卟啉胆碱原脱氨酶（PBGD）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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临床上，急性间歇性卟啉症的特征是各种胃肠道和神经性症状的急性发作。在发作之间，患者是健康的。腹痛是最常见的症状，有时伴有便秘和尿retention留。也会出现感觉异常和麻痹，并且可能因呼吸麻痹而导致死亡（Goldberg，1959；Stein和Tschudy，1970；Becker和Kramer，1977）。在急性发作中可能还会发生许多其他现象，包括癫痫发作，精神病发作和高血压。

青春期前很少发生急性发作；它们可能被诸如巴比妥酸盐和磺酰胺之类的卟啉原性药物沉淀（有关清单，请参见Tschudy等，1975），其中一些已知可以诱导血红素合成，δ-氨基乙酰丙酸（ALA）合成中较早的速​​率控制步骤。 。其他已知的沉淀物是酒精，感染，饥饿和荷尔蒙变化。攻击在女性中更为常见。AIP基因携带者的一生中仅约10％至20％有症状（Petrides，1998年）。

Laiwah等人根据对苏格兰西部AIP病例的调查（1983）观察到与早期发作的慢性肾功能衰竭相关。卟啉病诱发的高血压被认为是最可能的病因，但有可能提到了增加对镇痛性肾病的敏感性和卟啉及其前体的肾毒性作用。

Beukeveld等（1990年）报道了一个罕见的病例，该患儿假定患有纯合子AIP，表现出孔脑畸形和严重的发育迟缓。这个孩子从小就一直在尿中排泄过量的δ-氨基乙酰丙酸，胆色素原和尿卟啉。她享年8岁。她的母亲患有AIP。尽管父亲从未发作过，但血液和尿液研究表明他也受到了影响。使用等位基因特异性寡核苷酸，Picat等（1990年）证明了Beukeveld等人报道的先证者（1990）是HMBS基因中两个突变的复合杂合子（609806.0005；609806.0006）。每个亲本对于1个突变是杂合的。

Hessels等（2004年）描述了一个纯合性AIP的7岁男孩，表现出肝脾肿大，轻度贫血，轻度智力低下，黄褐色的牙齿和暗红色的尿液，尿中的δ-氨基乙酰丙酸，卟啉胆碱原，尿卟啉。尿中的七，六，五和copro（I）卟啉进一步增加。卟啉前体和代谢物排泄的这种模式是急性间歇性卟啉症的特征。红细胞中的胆色素原脱氨酶活性降低到2％至4％。父母不受影响。

Marsden and Rees（2014）测定了20例急性卟啉症发作后3个月至23年后急性发作的AIP患者的尿液ALA，PBG和总尿卟啉（TUP）排泄量。多年以来，所有代谢产物的尿液浓度一直升高。TUP的尿半衰期为5。3年，ALA为7。7年，PBG为10。6年。即使20年后，PBG的浓度仍高于正常范围。Marsden and Rees（2014）得出结论，尽管测量尿中PBG有助于诊断AIP的初次发作，但作为后续发作的诊断工具却无济于事。

切斯特型卟啉症

McColl等（1985年）在英国切斯特的一个大家庭中发现了一种急性卟啉症。患者患有神经内脏功能障碍。没有人具有皮肤光敏性。从生化角度看，血红素前体的排泄方式因人而异。一些具有急性间断性卟啉症的模式，另一些则显示为杂色性卟啉症，而另一些则显示为中间模式。在外周血细胞中发现了双重酶缺乏症；在PBGD中（如在AIP中）和原卟啉原氧化酶（PPOX；600923）中，在杂色卟啉中均发现活性降低。McColl等（1985）最初认为这是卟啉症的一种新形式。在具有切斯特型卟啉症的家庭中，诺顿等人（1991年，1993）在距D11S351近1 cM处确定了多点最大lod得分7.33。

在McColl等人报告的原始家庭的受影响成员中（1985），Poblete-Gutierrez等（2006）在HMBS基因中鉴定了一个杂合的截断突变（609806.0046）。在PPOX基因中未发现突变。这些发现证实了切斯特型卟啉症是AIP的变体。Poblete-Gutierrez等（2006年）表明，原始的生化研究表明PPOX缺乏症可能已经被错误或误解了。

▼ 生化特征
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AIP急性发作的基本生化发现是HMBS前体δ-氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的尿排泄增加；这是Watson-Schwartz检验的基础（Watson和Bossenmaier，1964年）。许多潜在的AIP受试者从没有急性发作，但是有些间歇性地排泄尿中多余的卟啉前体而没有症状。卟啉可能由前体在尿液中形成（Waldenstrom，1956年）。

安德森等（1979）描述了AIP患者类固醇代谢异常。

在22个与AIP无关的家庭中，Anderson等人（1981年）发现了由红细胞裂解物的阴离子交换色谱分离的PBG脱氨酶的5种稳定的酶-底物中间体（A，B，C，D，E）的模式差异。在大多数患者中，洗脱曲线与正常情况相似，每种中间体减少约50％。一些杂合子具有第二个特征，其中C中间体的活性比A或B中间体高得多。在急性发作期间观察到这种模式，表明该酶的诱导取决于底物浓度。

Verma等（1987）发现卟啉是苯二氮杂receptor受体“外围型”的内源性配体，其与线粒体外膜选择性结合。苯二氮卓类药物的抗焦虑作用由主要位于大脑中的“中央”苯二氮卓类受体介导。这些发现可能与AIP的神经精神方面有关。

Mustajoki和Desnick（1985）使用生化和免疫学技术对来自芬兰33个无关家庭的68名AIP患者的4种突变型胆色素原脱氨酶进行了表征。大约80％的突变酶为交叉反应免疫物质（CRM）阴性，分为两种类型：在所有组织中PBGD水平和酶活性均为正常的一半，而与正常红细胞PBGD水平相当的大。其余家族具有CRM阳性突变，包括一个异常组，其免疫反应性非催化酶水平升高。Mustajoki和Desnick（1985）提出，第二类CRM阳性患者的病情较轻。

Desnick等（1985）通过研究来自92个无关家庭的165个AIP杂合子，进一步描述了AIP中的4类突变。大多数患者的CRM阴性突变的PBGD活性均正常。这些被称为“ CRM阴性1型”。在3个被指定为“ CRM阴性2型”的有症状患者中，尿δ-ALA和PBG升高，且红细胞PBGD活性正常。11个家庭患有CRM阳性，非催化性PBGD。其中，一部分患者的非催化PBGD水平升高，底物结合的中间体水平升高，提示结合亲和力增加。这些发现表明PBGD基因突变的等位基因异质性。

AIP的非类胡萝卜素变体

Mustajoki（1981）报告了一个大家族，其中10个成员的AIP具有正常的红细胞PBG脱氨酶活性。这种形式被称为AIP的“非红系变体”。与该亲属无关的其他四十九名芬兰AIP患者的PBG脱氨酶活性通常较低。Mustajoki（1981）提出，大家族代表AIP的一种变体形式，其中的酶缺陷不在红细胞中表达。

在一项研究中，来自22个无关家庭的AIP感染者的研究显示，Anderson等人（1981）证明了红细胞卟啉胆碱原脱氨酶缺陷的异质性。尽管来自21个家族的受影响成员的PBGD蛋白缺乏CRM，但是来自1个巴斯克族的7个AIP杂合子在红细胞裂解物中检测到了阳性的CRM结果。进一步的研究表明，该家族具有非催化的免疫反应蛋白。

Mustajoki和Desnick（1985）和Desnick等（1985年）还确定了AIP患者的红细胞PBG脱氨酶水平和活性正常。

▼ 遗传
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急性间歇性卟啉症和其他几种遗传性卟啉症在酶缺乏状态中并不常见，因为症状表现为杂合状态，与常染色体显性遗传一致（Meyer and Schmid，1978）。

尽管AIP几乎总是作为常染色体显性遗传而遗传，但很少有患者发生纯合突变，与常染色体隐性遗传一致。这些患者患有严重的疾病和早期死亡（Beukeveld等，1990；Llewellyn等，1992；Solis等，2004）。

Doss（1989）描述了4个无关的个体，这些个体由于PBGD缺乏而与AIP共存，而由于尿卟啉原脱羧酶缺乏（UROD; 613521）而导致皮肤红斑卟啉（176100）。患者表现出两种疾病的临床过程。家庭研究表明，受双重影响的父亲在1例中既向1个儿子遗传了缺陷，又向第二个儿子遗传了1个缺陷。这些发现与该疾病的两个基因的非连锁性和非等位性相一致。

▼ 发病机理
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Mustajoki和Desnick（1985）提供了有用的说明，说明了6种形式的卟啉在血红素合成途径中的假定突变位点。

在患有AIP的患者中，首先在肝脏中（Strand等人，1970年），然后在培养的成纤维细胞和红细胞中（Meyer等人，1972年；Strand等人。 ，1972；Sassa等，1974；Kreimer-Birnbaum，1975）。在家庭研究中，大多数人的PBGD活性水平明显降低或降低了50％，但有时发现中间值（Sassa等，1974；Astrup，1978；Kreimer-Birnbaum等，1980）。 。

Goldberg（1985）写道，AIP中的等位基因异质性可能是“其他因素，例如药物，饮食和内源激素”，这些因素决定了一个患者的潜伏状态是否可以继续发生而没有发生，或者在另一个患者中可能被破坏痛苦而残酷的袭击。”

AIP的急性发作是由代谢，激素和环境因素引起的，这些因素诱导肝脏5-氨基乙酰丙酸合酶（ALAS1; 125290）活性。随着ALAS1活性的增加，卟啉前体ALA和PBG升高，并且杂合性AIP患者的半正常肝HMBS活性不足以防止前体的病理性积累，前体最有可能是造成症状的原因（Strand等人，1970年；Solis等，2004）。

Solis等（2004年）报道了一名西班牙儿童，其纯合AIP和严重的临床病程，发育迟缓和早期死亡。神经学和神经放射学结果表明，一个主要的过程会影响大脑深部白质的髓鞘形成，并保留preservation体，内囊前肢，脑灰质，脑干和小脑。因此，该过程影响了产后后期髓鞘的分支，但在产前或出生后不久就保留了许多髓鞘的分支。选择性白质损伤与髓磷脂成熟在8至10个月的里程碑停滞有关，后来与脑室周围白质的逐步空泡化/空化有关。该发现与出生后表现出的ALA介导的神经毒性一致。Solis等（2004）指出，如果血红素缺乏症在发病机理中很重要，那么它有望引起较早的神经病理学特征。Solis等（2004年）得出结论，在这种情况下，神经病理学特征是由出生后的毒性损伤引起的，大概是由于ALA，PBG和/或其他卟啉前体的持续升高。研究结果表明，卟啉前体的毒性积累而不是血红素缺乏，是造成杂合性AIP中急性神经系统发作的主要原因。

Hessels等在他们的患者中，是一个7岁的男孩，其尿中的δ-氨基乙酰丙酸，血胆色素原和尿卟啉含量过高（2004）发现了一种新的纯合leu81-TO-PRO（L81P）突变外显子6的胆色素原脱氨酶基因（609806.0045）。父亲和母亲显示为相同突变的基因携带者，无症状，并具有正常的尿卟啉前体代谢产物排泄。

▼ 测绘
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Llewellyn等在33例不相关的急性间歇性卟啉症患者中进行了研究（1987）发现与PBGD基因的共同的2-等位基因MspI RFLP连锁（没有重组子的最大lod得分为3.14）。在30例患者中，突变等位基因没有产生交叉反应的免疫物质。一个主要的基因缺失被排除为18个杂合子家族中CRM阴性突变的原因。

通过PCR，Lee等人（1990）放大了PBGD基因的多态性位点，可用于AIP家族的连锁分析。

Scobie等（1990）在PBGD基因中鉴定了三个2-等位基因RFLP，每个等位基因频率接近0.50。明显的连锁不平衡将所观察到的单倍型的数目限制为4，其中不常见的为1。在47名无关的AIP患者中未观察到常见的单倍型。

在三个芬兰家族中，每个家族具有不同的AIP亚型（红细胞酶活性低的CRM阴性；酶活性低的CRM阳性；酶活性正常的CRM阴性），Kauppinen等（1990）发现了与PBGD RFLP紧密联系的证据。在接受测试的62个家庭成员中，有30个具有家族性疾病相关的单倍型。在其中5例中，常规AIP测试正常，在1例中不确定。作者得出结论，RFLP分析可用于检测基因携带者，并帮助诊断其他测试结果不确定的人。

▼ 分子遗传学
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在一个拥有AIP非红系变体的荷兰大家庭中，Grandchamp等人（1989）确定了PBGD基因内含子1的杂合剪接位点突变（609806.0001）。突变中断了PBGD非类胡萝卜素同工型的编码序列。因此，类红细胞同工型的表达不受影响。对于具有CRM阳性AIP的患者，Grandchamp等人（1989）鉴定了HMBS基因中的突变，导致外显子12的跳过（609806.0002）。

在涉及CRM阴性或CRM阳性AIP的11个不同家庭的患病成员中，Grandchamp等人（1990）确定了PBGD基因中的7个不同的点突变。

Astrin和Desnick（1994）回顾了当时发现的HMBS中的26个突变。

Puy等（1997）通过变性梯度凝胶电泳，然后对来自121个无关的法国-高加索AIP家庭的405位受试者进行直接测序，对PBGD基因进行了分子分析。在109个家族中鉴定出PBGD突变，但只有78个属于不同类型，每个突变的患病率均低于5％。在这些突变中，有33个以前没有发表过。78个突变中有60％位于3个外显子中（第10、12和14个外显子）。错义有44％，拼接缺陷有18％，移码有19％，废话是16％。

Whatley等（1999年）报道了对cDNA（29例患者）或基因组DNA（28例患者）直接自动测序的前瞻性比较，以确定连续转诊进行突变分析的57例患者的HMBS突变。在54位患者中鉴定出39种不同的突变。cDNA和基因组DNA方法的灵敏度分别为69％和95％，这表明对基因组DNA的分析提供了更高的突变检测率。突变包括6个错义，8个剪接缺陷，10个移码和1个无意义。25以前没有报告。结果确定了等位基因异质性的程度以及英国AIP HMBS突变的类型（41％错义，59％截短）和分布（35％外显子10、12和14）。

▼ 诊断
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Sassa等（1975）指出，在培养的成纤维细胞和羊膜细胞中表达了AIP中的酶缺陷，这使得产前诊断成为可能。可以诱导这种酶，并在促有丝分裂原的淋巴细胞中显示出缺陷（Sassa等，1978）。

Puy等（1997年）发现用于基因载体检测的标准PBGD酶促筛选方法与基于分子的诊断具有95％的一致性。

▼ 临床管理
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如果正确识别，大多数急性发作可以通过支持治疗解决；葡萄糖输注和高碳水化合物摄入可能会有所帮助（Stein and Tschudy，1970）。血红素是血红素合成的一种特异性反馈抑制剂，通过输注血红素可以成功治疗，这已经被反复报道（McColl等，1979；Lamon等，1979），但是血红素既不易获得，也不易溶，其使用可能携带肾脏损害的风险（Dhar等，1978）。

Goetsch和Bissell（1986）描述了一名22岁的妇女，她经历了15次以上的急性发作，需要住院治疗。血红素是患者治疗的主要手段，输注200多次后引起明确的临床和生化反应。然而，在某些情况下，患者对一批血红素没有反应，回想起来，血红素已恶化。Goetsch和Bissell（1986）对血红素的不稳定性进行了量化，并表明衰变产物对调节卟啉的产生无效。此外，发现腐烂的物质具有抗凝作用，因此可以解释血凝素治疗的并发症之一。

安德森等人报道的经验（1984年）表明，对于经前期AIP恶化的妇女，长效促黄体激素释放激素的激动剂可能是一种有效的预防措施。Srugo等（1987年）将急性间歇性卟啉症描述为一个15岁男孩的“外科腹部”病因。由于存在高血压，心动过速和麻痹性肠梗阻，提示交感神经过度活跃，因此以高剂量服用β-肾上腺素阻断剂普萘洛尔，明显改善。

在9个德国亲戚中，先证者具有AIP的非红系变体，导致生命危险性昏迷，Petrides（1998）在HMBS基因中发现了一个突变（609806.0001）。新近确定的家庭成员被告知了该疾病，并教授了如何预防卟啉症发作。他们还获得了医疗警报信息证书。Petrides（1998）强调了鉴定基因携带者作为AIP临床管理的一部分的重要性。

Soonawalla等（2004年）报道了一名19岁重度AIP的妇女，他们接受了肝移植的成功治疗。移植后，患者尿液中的血红素前体浓度恢复正常，1.5年后，她的生活质量良好。

Pischik和Kauppinen（2015）建议以下AIP的临床管理。在急性发作期间，如果发作严重或中度，他们建议使用血红素制剂治疗。对症治疗自主神经功能障碍，多发性神经病和脑病；排除沉淀因素；以及适当的营养和液体疗法。在缓解期间，他们建议排除诱发因素，包括对患者和家庭医生的教育；有关在线药物清单的信息；以及对家庭成员的突变筛查和教育。对于复发性发作的患者，他们建议评估生活方式。妇女激素治疗的评估；预防性血红素治疗；和肝移植患者的严重复发发作。

Bissell等（2017）回顾了AIP患者的治疗。初始管理包括复查被认为对此类患者有风险的药物以及输液（最好是在0.45％盐水中的10％葡萄糖），止吐药，镇痛药，以及（如果有）抗癫痫药。抗癫痫药必须特别仔细考虑。他们的表3列出了可能安全/可能不安全/不安全的药物；不安全的药物包括苯妥英钠，所有类型的巴比妥类药物，丙戊酸，卡马西平和普利米酮，以及口服避孕药，孕激素，卡立哌多和螺内酯。作者引用了2个在线资源，这些资源提供了该疾病药物使用的详细信息。急性发作的唯一特定治疗方法是静脉血红素（美国的Panhematin和欧洲的Normosang）。作者指出，频繁的血红素病程可能会因铁超负荷而导致肝铁堆积和损伤。他们列举了正在开发中且正在临床试验中的静脉血红素替代品。

为了确定慢性血红素的给药是否有助于AIP中急性发作的复发，Schmitt等人（2018年）对602例法国有症状的AIP患者进行了随访研究，其中46例在1974年至2015年之间复发AIP。作者还研究了肝转录组，血清蛋白质组，肝巨噬细胞极化以及氧化性和炎症性血红素长期治疗过的Hmbs //-小鼠的特征，并将研究范围扩大到复发性AIP患者的5个移植肝脏。Schmitt等（2018）研究发现，将血红素引入药典的患者中，慢性患者的患病率增加了4.4倍。此外，在动物模型和人肝中，频繁的血红素输注都产生了慢性炎症性肝病，这种疾病在诱发血红素的过程中较远地诱导了HMOX1（141250），并维持了较高的ALAS1水平，导致复发。Schmitt等（2018）建议将血红素仅限于严重的神经内脏危机，对于复发性AIP患者，应考虑针对肝脏的替代疗法，例如ALAS1和HMOX1抑制剂，以及抗炎疗法，而不是血红素。

Sardh等（2019）吉维西兰（givosiran）是一种RNA干扰治疗剂，可降低急性间歇性卟啉症患者的肝ALAS1 mRNA水平，从而进行了一项1期试验。在过去6个月中没有发作的23例患者中，进行了A部分（单次递增剂量）和B部分（多次单次剂量注射）。C部分（多次注射）在17例反复发作的患者中进行。评估了安全性，药代动力学，药效动力学和探索性疗效结果。常见的不良事件包括鼻咽炎，腹痛和腹泻。在A到C部位合用Givosiran的6例患者发生了严重的不良事件。在C部分中，被分配接受每月一次吉佛西兰注射的6例患者的ALAS1 mRNA，δ氨基乙酰丙酸（ALA），和胆色素原（PBG）水平接近正常。与安慰剂相比，这些降低的平均年发作率降低了79％。Sardh等（2019）得出的结论是，每月一次重复注射卟啉类药物可导致卟啉症反复发作的患者，主要导致低度不良事件，诱导的ALAS1 mRNA水平降低，神经毒性中间体ALA和PBG接近正常水平以及较低的发作率比安慰剂观察到的

▼ 人口遗传学
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在瑞典北部，AIP的流行率很高，在那里进行了Waldenstrom的经典观测（Waldenstrom，1956年）。

AIP的发生率很低，可能在所有种族中（Tschudy等，1975），包括黑人（Kreimer-Birnbaum等，1980），在所有种族中的发病率都很低，大约为50,000 ，但是基于明显的AIP的发病率数据，即急性发作，大大低估了具有潜在AIP的人数。

Lee等（1991年）指出，AIP在瑞典北部拉普兰的患病率为1,500分之一。他们在28个瑞典AIP家庭中确定了3种不同的疾病单倍型。指定为2/1/1/2的单倍型是最常见的，与28个家庭中的10个家庭的AIP隔离。Lee和Anvret（1991）在来自瑞典拉普兰的33个AIP家族中的15个中鉴定了HMBS基因的突变（W198X; 609806.0012）。族谱数据显示，这15个中有12个是相关的，表明创建者有影响。

Kauppinen等人在28个芬兰家庭中（占500万芬兰人口中所有AIP家庭的72％）（1995年）在HMBS基因中发现了19个不同的突变：13个新的突变，包括1个从头事件，和6个先前表征的突变。

Floderus等（2002年）指出，瑞典的AIP患病率约为10,000分之一。在瑞典AIP亲戚中，他们鉴定出27个新的HMBS突变，使瑞典已知的突变总数达到39个。

▼ 历史
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Loftus和Arnold（1991）提出，文森特·梵高遭受了急性间歇性卟啉症的袭击，营养不良和苦艾酒的滥用使病情恶化。他们建议，这将最好地解释发作的突然性和从发作中恢复过来。有人建议乔治三世患有斑纹紫菜（176200）。

▼ 动物模型
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在研究AIP的神经系统症状的发病机理期间，Lindberg等人（1996）通过基因靶向产生了Pbgd（HMBS；609806）缺陷的小鼠。这些小鼠表现出人类AIP的典型生化特征，包括降低的肝Pbgd活性，增加的δ-氨基乙酰丙酸合酶活性，以及​​在用苯巴比妥等药物治疗后血红素前体δ-氨基乙酰丙酸的尿排泄量大大增加。行为测试显示运动功能下降和组织病理学发现减少，包括轴突神经病和神经系统性肌肉萎缩。

Puy等（1996）指出，斑状大鼠模型显示血浆浓度和脑部色氨酸摄取增加以及神经系统中5-羟色胺的合成增加。色氨酸和5-羟色胺浓度的增加可能部分是由于肝血红素缺乏降低了肝细胞溶酶血红素依赖性色氨酸吡咯酶的活性。注射血红素可将血红素前体，色氨酸和5-羟色胺降低至正常水平，但不会增加由色氨酸产生的褪黑素。Puy等（1996年）指出，患有AIP的女性在发作期间血清素和血浆中的色氨酸水平升高，而白天和夜间的褪黑激素浓度均显着降低。从动物实验来看，Puy等人（1996） 提示δ-氨基乙酰丙酸可导致松果体褪黑激素的产生减少。

Clavero等（2010）描述了一个自然发生的猫科动物模型的AIP在4个无关的猫系中，表型表现为先天性红细胞生成性卟啉症（CEP；263700）。患病的猫有红斑，尿褐色，骨骼发荧光，尿中尿卟啉和粪卟啉的含量明显升高，与CEP一致。但是，它们的尿卟啉原-III合酶（UROS; 606938）活动（CEP不足）是正常的。值得注意的是，患病猫的Hmbs活性一半正常，尿中的5-氨基乙酰丙酸和胆色素原升高。对猫Hmbs基因进行测序揭示了每条线中的不同突变，包括重复，框内3 bp缺失（842delGAG）和2个错义（A84T和R149W）突变。842delGAG和R149W突变与人类报道的突变相同。842delGAG和R149W突变的原核表达导致突变酶的野生型活性低于1％，而A84T突变表达的稳定酶的野生型活性约为35％。患病猫的变色牙齿含有显着升高的URO I和III，说明CEP样表型。在3行中，该表型是常染色体显性特征，

Pulgar等（2019）研究了肠系膜血管反应性，将其作为T1 / T2小鼠AIP中系统性动脉高压的模型，这是一种Pbdg活性降低30％的小鼠模型。在T1 / T2雄性和雌性的肠系膜动脉中，苯巴比妥诱导后，对苯肾上腺素的反应收缩比T1 / T2小鼠的未诱导肠系膜动脉和野生型小鼠的肠系膜动脉增加。Pulgar等（2019）还发现，一氧化氮的产生进一步阻断了苯巴比妥治疗的男女T1 / T2肠系膜动脉中苯肾上腺素的最大反应。但是，与T1 / T2雄性相比，与野生型和非苯巴比妥治疗的T1 / T2雌性相比，苯巴比妥治疗后T1 / T2雌性对苯肾上腺素的敏感性降低，并且一氧化氮抑制作用降低。Hemin治疗在有和没有苯巴比妥诱导的T1 / T2男性和女性中放松了肠系膜动脉狭窄。