HOMEO BOX A10

沉等人（1989）报道了一种含有同源框的基因，被他们称为 PL，在有限数量的骨髓细胞系中以 3.0 和 2.2kb 的转录本表达。洛尼等人（1991）从 2 个人髓性白血病细胞 cDNA 文库中克隆了对应于主要 PL 转录物的 cDNA。PL mRNA 是通过将 5-prime 区域选择性剪接到包含同源框的常见 3-prime 区域而产生的。预测的 496 和 94 氨基酸 PL 蛋白的同源域与 HOXA10 相同。

▼ 基因功能

HOXA10 在成人子宫内膜中表达（ Taylor et al., 1997 ）。为了检查 HOXA10 在月经周期中的表达，Taylor 等人（1998）进行了Northern印迹分析和原位杂交。HOXA10 的表达在月经周期的分泌中期显着增加，对应于植入时间和循环孕酮的增加。HOXA10 在培养的子宫内膜细胞中的表达受到雌激素或黄体酮的刺激。黄体酮对 HOXA10 的刺激在生理范围内呈浓度依赖性，而雌激素的作用被放线菌酮抑制。这些结果将性激素确定为 HOX 基因表达的新调节剂。HOXA10 可能在调节月经周期内的子宫内膜发育和建立植入人体所需的条件方面具有重要作用。

Cermik 等人（2001）证明了 HOXA10 在子宫肌层中的表达。原位杂交显示 HOXA10 表达丰富，Northern 分析显示整个月经周期子宫肌层中 HOX 基因表达差异。HOXA10 表达在分泌中期降低，与高血清孕酮水平相一致。用孕酮处理原代肌层细胞培养物可降低体外 HOXA10 的表达，与体内观察到的表达平行。作者得出结论，HOXA10 对黄体酮的不同组织特异性反应可能是由性类固醇受体共激活剂或辅阻遏物介导的。

程等人（2005）发现通常调节苗勒管分化的 HOX 基因在正常卵巢表面上皮中不表达，但根据癌症的苗勒管样分化模式在上皮性卵巢癌亚型中表达。Hoxa9（ 142956 ）在致瘤小鼠卵巢表面上皮细胞中的异位表达导致了类似于浆液性卵巢癌的乳头状肿瘤。相比之下，Hoxa10 和 Hoxa11（ 142958 ）分别诱导子宫内膜样和粘液样肿瘤的形态发生。Hoxa7 没有显示谱系特异性，但促进了 Hoxa9、Hoxa10 和 Hoxa11 沿各自途径诱导分化的能力。

马格努森等人（2007）产生了转基因小鼠，其中人 HOXA10 的表达受多西环素暴露的调节。低至中等浓度的 HOXA10 可诱导培养中的原始造血干细胞增殖，而高水平的 HOXA10 可阻断红细胞和巨核细胞的发育，并导致体内造血祖细胞的积累。这些 HOXA10 介导的效应与控制干细胞自我更新和谱系定型的基因表达改变有关，包括 Hlf（ 142385 ）、Dkk1（ 605189 ）、Gfi1（ 600871 ）和 Gata1（ 305371 ））。在 Hlf、Dkk1 和 Gata1 中鉴定并确认了 HOXA10 结合位点，并且在报告基因分析中，HOXA10 转录激活了 Dkk1 和 Gfi1。马格努森等人（2007）得出结论，HOXA10 是出生后造血发育的主要调节因子，其严格调节是红细胞和巨核细胞谱系正常发育所必需的。

▼ 测绘

阿坎波拉等人（1989）在 7p21-p14 上 90 kb 的 DNA 内鉴定了 8 个同源基因基因，包括 HOXA10。通过原位杂交，Lowney 等人（1991）将 PL 基因定位到 7p21-p14。

▼ 动物模型

Satokata 等人（1995）指出 HOXA10 基因与同源框基因的腹部 B（AbdB）亚家族有关。AbdB 基因表现出表达的后域，包括脊椎动物中发育中的泌尿生殖系统。Satokata 等人（1995）产生了针对 Hoxa10 基因靶向破坏的纯合子小鼠。雄性和雌性 Hoxa10 缺陷小鼠均表现出腰椎的前向同源性转化，并具有严重的生育缺陷。母体 Hoxa10 在远端输卵管和子宫上皮中表达，作者认为需要调节影响植入前胚胎活力的因子的表达。

Thorsteinsdottir 等人（1997）报道，小鼠骨髓细胞中 Hoxa10 基因的过表达严重扰乱了骨髓和 B 淋巴分化。过表达 Hoxa10 的小鼠中有很大一部分发展为急性髓性白血病。

Hoxa10 是一种腹部 B 样同源框基因，在胚胎发生过程中在发育中的泌尿生殖道中表达，在妊娠早期在成人子宫中表达。小鼠中 Hoxa10 的空突变导致男性和女性不育。子宫基质细胞中母体 Hoxa10 功能丧失导致的植入和蜕膜缺陷是女性不育的原因。林等人（1999）确定了 Hoxa10 -/- 小鼠中这些子宫缺陷的 2 种潜在机制。首先，2 个 PGE2 受体亚型 EP3（ 176806 ）和 EP4（ 601586 ）在 Hoxa10 -/- 小鼠的子宫基质中异常表达。此外，在没有 Hoxa10 的情况下，EP3 和 EP4 受到孕酮的不当调节，而 PR（ 607311）、Hoxa11（ 142958 ）和 c-myc（ 190080 ），其他 3 个孕激素反应基因，反应正常。作者得出的结论是，Hoxa10 特异性介导子宫基质中 EP3 和 EP4 的孕酮调节，并且 Hoxa10 突变导致特定的基质细胞缺陷，可明显导致植入和蜕膜缺陷，而不会干扰上皮细胞功能。