HOMEO BOX A9

在脊椎动物中，HOX 基因表现出空间受限的表达模式，与体节结构的形态发生相吻合。在特定片段中表达的 HOX 基因的特定组合决定了组织特性。HOXA9 基因编码可能参与骨髓分化的 I 类同源域蛋白。

▼ 克隆与表达

金等人（1998）克隆了 HOXA9 基因并鉴定了几种剪接变体。在 Northern 印迹分析中使用外显子特异性探针，他们在所有测试的胎儿组织（脑、肺、肝和肾）中检测到一个 1.8-kb 的含有同源框的转录本；胎儿和成人肾脏以及成人骨骼肌中的 2.2-和 3.3-kb 转录物；以及所有测试的成人和胎儿组织中的 1.0-kb 转录本。

▼ 基因功能

维贾普尔卡尔等人（2004）发现小鼠 Hoxa9 被蛋白激酶 C（PKC; 见176960 ）磷酸化，并且被酪蛋白激酶 II（见115440 ）磷酸化更弱。PKC 在 ser204 和 thr205 上磷酸化 Hoxa9，它们位于高度保守的 N 端序列（STRK）内。ser204 上的 PKC 磷酸化降低了体外的 Hoxa9 DNA 结合亲和力，并阻止了人类造血细胞系中内源性 HOXA9 和 PBX（ 176310 ）之间的 DNA 结合复合物的形成。佛波酯诱导骨髓细胞分化与 ser204 上 HOXA9 的磷酸化和体内 DNA 结合活性的丧失相关，表明 PKC 调节 HOXA9 在骨髓细胞增殖和分化中的作用。

程等人（2005）发现通常调节苗勒管分化的 HOX 基因在正常卵巢表面上皮中不表达，但根据癌症的苗勒管样分化模式在上皮性卵巢癌亚型中表达。Hoxa9 在致瘤小鼠卵巢表面上皮细胞中的异位表达导致了类似于浆液性卵巢癌的乳头状肿瘤。相反，Hoxa10（ 142957 ）和 Hoxa11（ 142958 ）分别诱导子宫内膜样和粘液样肿瘤的形态发生。Hoxa7（ 142950 ）没有显示谱系特异性，但促进了 Hoxa9、Hoxa10 和 Hoxa11 沿各自途径诱导分化的能力。

薛等人（2015）发现嵌入同源框（HOX） 5 素 UTR 中的独特 RNA 调节子赋予核糖体介导的基因表达控制。这些结构化的 RNA 元件，类似于病毒内部核糖体进入位点（IRES），存在于 HOX mRNA 的子集中。它们促进核糖体募集，并需要核糖体蛋白 RPL38（ 604182 ）才能发挥作用。尽管有许多层 HOX 基因调控，但这些 IRES 元素对于将 HOX 转录物转化为蛋白质以塑造哺乳动物的身体计划至关重要。这种依赖于 IRES 的翻译的特殊模式是由作者称为翻译抑制元件（TIE）的额外调节元件启用的，该元件阻止转录本的帽依赖性翻译。薛等人（2015）得出的结论是，这些数据揭示了核糖体介导的基因表达和有机体发育控制的新范例。薛等人（2015 年）发现 Hoxa9 IRES 是轴向骨架图案化所必需的，而不是小鼠体内 Hoxa9 mRNA 表达所必需的，并且 Hoxa9 IRES 对体内 Hoxa9 翻译至关重要。

施沃勒等人（2016）表明，肌肉干细胞（也称为卫星细胞）中的表观遗传应激反应在老年小鼠和年轻小鼠之间存在差异。这种改变包括对老年小鼠活化卫星细胞中活性染色质标记的异常全局和位点特异性诱导，导致特异性诱导 Hoxa9 而不是其他 Hox 基因。Hoxa9 反过来激活了几种发育途径，并代表了区分老年小鼠和年轻小鼠卫星细胞基因表达的决定性因素。激活的通路包括衰老肌肉中大多数卫星细胞功能抑制剂，包括 Wnt（见 WNT1，164820 ）、TGF-β（190180）、JAK/STAT（见600555 ））和衰老信号。抑制异常染色质激活或缺失 Hoxa9 可改善老年小鼠的卫星细胞功能和肌肉再生，而 Hoxa9 的过表达模拟年轻小鼠卫星细胞中与衰老相关的缺陷，这可以通过抑制 Hoxa9 靶向发育途径来挽救。总之，这些数据描述了老年小鼠活化卫星细胞中表观遗传应激反应的改变，这通过 Hoxa9 依赖性激活发育途径限制了卫星细胞功能和肌肉再生。

▼ 基因结构

金等人（1998）确定 HOXA9 基因包含 3 个外显子，跨度约为 7.2 kb。上游区域包含 2 个 TATA 框、一个 CAAT 框、一个 GC 框和身体分割特异性因子结合位点。一个 CpG 岛和 2 个视黄酸反应元件（RARE）位于内含子 1 内。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Kim 等人（1998）将 HOXA9 基因定位到染色体 7p15。

▼ 细胞遗传学

HOXA9/NUP98融合基因

Hoxa7（ 142950 ）和 Hoxa9 的表达被 BXH2 鼠骨髓性白血病中的前病毒整合激活。该结果与 HOXA 簇对应到 7p15 相结合，表明其中一个 HOXA 基因可能参与了在一些骨髓性白血病患者中发现的人类 t（7;11）（p15;p15）易位。中村等人（1996）表明，在 3 名 t（7;11）患者中，染色体重排在 HOXA9 基因和核孔蛋白基因 NUP98 之间产生了基因组融合（ 601021），GLFG 核孔蛋白家族的成员，位于 11p15。易位产生了一个不变的嵌合 NUP98/HOXA9 转录物，其中包含与 HOXA9 框内融合的 NUP98 的 N 端一半。这些研究将 HOXA9 确定为一种重要的人类髓细胞白血病基因，并提示核孔蛋白在人类髓细胞白血病中的重要作用，因为第二种核孔蛋白 NUP214（ 114350 ）也与人类髓细胞白血病有关。

借等（1996）同样将 HOXA9 和 NUP98 基因鉴定为 FABM2 和 M4 型急性髓细胞白血病中 t（7;11）（p15;p15）融合的亲本。他们认为，预测的 NUP98/HOXA9 融合蛋白可能通过抑制 HOXA9 介导的终末分化和/或异常核质转运来促进白血病发生。

加南等人（2004）在人 K562 髓细胞白血病细胞中表达了 NUP98/HOXA9 融合质粒。微阵列分析显示异常转录因子比单独的HOXA9具有更强和更广泛的转录作用；NUP98 本身没有转录活性。加南等人（2004）得出结论，NUP98/HOXA9 需要 HOXA9 的 DNA 结合域才能发挥其活性。

Barr（1996）提供了一个表格，列出了发生在髓性白血病中的 9 种基因融合类型。

HOXA9/MSI2融合基因

巴布蒂等人（2003 年）在一名慢性粒细胞白血病患者中发现了一种神秘的平衡易位，该患者的疾病已经发展到加速期和急变期。易位 t（7;17）（p15;q23）导致嵌合基因将 MSI2（ 607897 ）的外显子 9 与 HOXA9 的中间外显子（外显子 1b）框内融合。融合蛋白保留了与 HOXA9 的同源框结构域融合的 MSI2 的 2 个完整 RRM 结构域。未检测到互惠的 HOXA9/MSI2 嵌合蛋白。