HOMEO BOX A1

在脊椎动物中，编码被称为同源框基因的转录因子类的基因存在于 4 条孤立染色体上名为 A、B、C 和 D 的簇中。这些蛋白质的表达在胚胎发育过程中受到空间和时间上的调节。洪等人（1995）通过克隆其全长 cDNA 确定了同源框 A 簇中第一个基因 HOXA1 的结构，该基因预测了 335 个氨基酸的蛋白质。体外翻译产生了预期的 36-kD 蛋白质。还获得了选择性剪接的 cDNA。在 PA-1 畸胎癌细胞中，HOXA1 比其他 HOXA 簇基因更早被视黄酸诱导。

▼ 基因功能

在脊椎动物手指和外生殖器的形态发生过程中都需要 HOX 基因。隆法特等人（2014 年）研究了在这种不同背景下的转录是否涉及共享的包含增强子的景观。他们表明使用了相同的调控拓扑结构，尽管有一些组织特异性的增强子-启动子相互作用，这表明调控骨架从一个环境劫持到另一个环境。此外，在 HOXA1 和 HOXD1（ 142987 ）簇中都观察到了类似的组织，它们通过祖先无脊椎动物的基因组复制分离。隆法特等人（2014）提出这种趋同的调控进化是由一些染色质结构的预先存在引发的，从而促进了随后适当转录因子的募集。隆法特等人（2014）认为，监管拓扑可能既支持也限制了脊椎动物多效性发育基因座的进化。

熊等人（2020）发现 Bap1（ 603089 ）促进了 Hoxa1 的表达，这是小鼠造血干细胞（HSC）自我更新所必需的。Ttll5（ 612268 ）和 Ttll7（ 618813 ）在 HSC 中的 glu651 处谷氨酰化 Bap1，而 Ccp3（ 617346 ）去除了 Bap1 谷氨酰化。Bap1 谷氨酰化促进了它与 Ube2o（ 617649 ）的相互作用，并加速了 Bap1 的 lys48 连接的泛素化以使其降解。Bap1 的降解抑制了 Hoxa1 的表达，从而增强了 HSC 的自我更新和造血功能。

▼ 测绘

阿皮欧等人（1996）使用荧光原位杂交将 HOXA 基因簇精确定位到 7p15.3。

▼ 分子遗传学

自闭症谱系障碍易感性

英格拉姆等人（2000）在 HOXA1 基因中发现了一个常见的多态性：密码子 218 处的 A 到 G 取代，将一系列组氨酸重复中的一个组氨酸的密码子更改为位置 73 处的精氨酸。G 等位基因的频率为 20% 至 60%在科里尔人类多样性小组中，但未在任何亚洲血统的个体中发现，包括印度人、日本人和中国人。G 等位基因的频率在 57 名患有自闭症谱系障碍的先证者中为 0.202，在其 32 名受影响的亲属中为 0.203。在 134 名阿斯伯格谱系障碍受试者未受影响的亲属中，G 等位基因的频率为 0.164。本研究的便利人群中 G 等位基因的频率为 0.109。在自闭症谱系障碍家族中，与 Hardy-Weinberg 比例预期的 HOXA1 基因型比率存在显着偏差。英格拉姆等人（2000）提出有证据表明 HOXA1、HOXB1 和性别在自闭症谱系障碍易感性方面存在相互作用。

Bosley-Salih-Alorainy/Athabaskan 脑干发育不全综合征

蒂施菲尔德等人（2005）在一个患有 Bosley-Salih-Alorainy 综合征（BSAS; 601536 ）的沙特阿拉伯家庭中进行了基于 SNP 的连锁分析，并在 7p15.3-p14.3 上确定了一个单一的、信息丰富的 8.5-Mb 区域，其中只有受影响的儿童是纯合子。进一步的分析将联系缩小到 7p15.2 上约 300 kb 的纯合子区域。由于 BSAS 表型与 Hoxa1 -/- 小鼠病理学之间的相似性，并且由于 HOXA 簇位于单倍体区域，Tischfield 等人（2005）分析了沙特阿拉伯 BSAS 患者的 HOXA1 基因，发现纯合的鸟嘌呤插入 175_176insG，预计会导致阅读移码和过早终止密码子的引入。142955.0001）。一名患有 BSAS 的土耳其人具有纯合的 84C-G 颠换，导致酪氨酸残基被终止密码子取代（Y28X；142955.0002）。Tischfield 等人注意到 BSAS、Hoxa1 敲除小鼠和 Athabaskan 脑干发育不全综合征的表型重叠（2005 年）分析了来自 5 名报告的 ABDS 患者和 4 名表型正常父母的基因组 DNA。所有 5 名受影响的个体在 HOXA1 基因座上都是纯合子，并携带纯合子 76C-T HOXA1 突变，导致终止密码子取代精氨酸（R26X；142955.0003）。蒂施菲尔德等人（2005）指出，据他们所知，这是第一份关于任何人类 HOX 基因中可行的纯合截断突变和由人类 HOX 基因突变导致的孟德尔疾病的报告，该基因对中枢神经系统的发育至关重要。

因为Tischfield 等人的 1 名患者（2005）具有 HOXA1 突变的 Duane 异常和无症状的左颈动脉发育不全（见142955.0001），Tischfield 等人（2006）分析了 101 名患有孤立性 Duane 异常（DA）的先证者和 30 名患有 DA 和其他症状的先证者的 HOXA1 基因。该组中没有人在 SALL4（ 607343 ）或 ROBO3（ 608630 ）中存在突变，并且没有人是其表型对应到 DURS2（ 604356 ）基因座的谱系成员。在任何先证者中均未检测到突变；作者得出结论，HOXA1 突变是孤立的 Duane 异常的罕见原因。

▼ 动物模型

勒夫金等人（1991）通过同源重组产生了 Hoxa1 缺陷的小鼠。杂合子小鼠是正常的，但纯合子小鼠在出生时死于缺氧，并且有许多缺陷，主要集中在 4 至 7 菱形脑水平，包括延迟后脑神经管闭合、缺乏某些颅神经和神经节，以及畸形的内耳和骨骼。颅骨。马克等人（1993）进一步描述了 Hoxa1 -/- 突变小鼠的解剖缺陷。Hoxa1 -/- rhombencephalon 的 3D 重建显示它仅具有 5 个菱形结构，而不是正常的 7 个。从 Crabp1 的分布模式判断，这些菱形中的前 3 个看起来是正常的（ 180230）神经外胚层中的转录物和源自这些结构的颅神经成分的组织学分析。相反，通常位于 rhombomere-5 对面的神经嵴无细胞区域在 Hoxa1 -/- 胚胎中不存在，而通常在 rhombomeres 4、5 和 6 内分化的面部和外展神经的运动神经元在Hoxa1 -/- 胎儿。这些数据表明，在 Hoxa1 -/- 胚胎中，rhombomere 4 显着减少，而 rhombomere 5 几乎不存在。rhombomeres 4 和 5 的残余物似乎与 rhombomere 6 尾部融合形成一个单一的第四个 rhombomeric 结构。马克等人（1993）发现在 Hoxa1 -/- 胚胎中耳窝和 int2 蛋白分泌的神经上皮部位之间沿 rostrocaudal 轴的相互关系没有显着改变。然而，菱脑与上皮内耳之间的异常关系可能导致膜迷路发育不全和分化不良，软骨耳囊破坏，以及一些中耳结构的紊乱。

帕斯夸莱蒂等人（2001 年）证明，单次母体施用低剂量的维生素 A 代谢物视黄酸足以补偿 Hoxa1 缺陷小鼠对 Hoxa1 功能的需求。单剂量的维甲酸挽救了突变胎儿的耳蜗和前庭缺陷，而不影响野生型胎儿的发育。这些结果确定了对哺乳动物内耳规范至关重要的类视黄醇易感性的时间窗口，并提供了第一个证据表明，致畸剂量的维生素 A 衍生物可以有效挽救哺乳动物胚胎的先天性缺陷。

克米塔等人（2005）描述了前肢缺乏所有 Hoxa 和 Hoxd 功能的小鼠。他们表明，这些肢体在其发育模式的早期就停止了，并显示出远端元件的严重截断，部分原因是没有 Sonic Hedgehog（ 600725 ）表达。这些结果表明，Hox 基因功能的进化募集到生长的附肢中可能对实施刺猬信号至关重要，随后导致四足动物附肢的远端延伸。因此，Kmita 等人（2005）提出这些突变肢体可能让人想起祖先的躯干延伸，与节肢动物的延伸有关。

Makki 和 Capecchi（2012）发现，小鼠体内 Hoxa1 的缺失会导致晚期胚胎心脏流出道和大动脉的各种畸形。缺陷表现出不同的外显率，包括 B 型主动脉弓中断、锁骨下动脉异常和法洛四联症（见187500）。在早期小鼠胚胎发生过程中，Hoxa1 在心脏神经嵴细胞的前体中表达，它指导对神经嵴规范重要的基因的表达。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 BOSLEY-SALIH-ALORAINY 综合征
HOXA1，1-BP INS，175G
在 3 个患有 Bosley-Salih-Alorainy 综合征的近亲沙特阿拉伯家庭的受影响成员和 4 岁沙特阿拉伯男孩中，该男孩由近亲父母出生，患有 Duane 异常和左颈动脉发育不全（BSAS；见601536），Tischfield 等人（2005）确定了鸟嘌呤插入的纯合性，175_176insG。突变与家族疾病分离；单倍型分析表明了创始人效应。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致移码和过早终止。

博斯利等人（2008）在另外 2 个患有 BSAS 的近亲沙特阿拉伯家庭的受影响成员中发现了 175_176insG 突变。预计该突变会导致截短的蛋白质和 HOXA1 活性的缺失。五名患者有圆锥形或间隔性心脏缺陷。

.0002 BOSLEY-SALIH-ALORAINY 综合征
HOXA1，TYR28TER
在来自土耳其家庭的 Bosley-Salih-Alorainy 综合征（BSAS；见601536 ）个体中， Tischfield 等人（2005）发现 84C-G 颠换的纯合性导致终止密码子取代酪氨酸残基（Y28X）。未进行该变体的功能研究，但预计会导致功能丧失。

.0003 阿萨巴斯坎脑干发育不良综合征
HOXA1, ARG26TER
在美洲原住民部落报道的阿萨巴斯坎脑干发育不全综合征（ABDS；601536 ）的个体中， Tischfield 等人（2005 年）发现 HOXA1 基因中 76C-T 转换的纯合性，预计会导致终止密码子取代精氨酸残基（arg26 至 ter；R26X）。该突变在父母中是杂合的，并且在 344 条对照染色体中不存在；单倍型分析与创始人效应一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

博斯利等人（2008 年）在来自 3 个美洲原住民家庭的 ABDS 患者中发现了 R26X 突变。全部有耳聋、水平凝视麻痹和发育迟缓，2人有先天性心脏缺陷。

.0004 BOSLEY-SALIH-ALORAINY 综合征
HOXA1，1-BP DEL，185G
Bosley 等人在一名患有 Bosley-Salih-Alorainy 综合征（BSAS; 601536 ）的沙特阿拉伯患者中，由近亲出生（2008）在 HOXA1 基因中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（185delG），预计会导致移码和过早终止。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。患者有 Duane 回缩异常、水平注视受限和耳聋，但认知正常。