全前脑畸形，4 型

holoprosencephaly-4（HPE4） 是由染色体 18p11 上的 TGIF 基因（ 602630 ） 中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

有关表型信息和前脑全畸形遗传异质性的一般讨论，请参阅 HPE1（ 236100 ）。

▼ 细胞遗传学

Johnson 和 Bachman（1976）描述了一名正常女性，她似乎有从 18 号染色体的短臂到 12 号染色体的长臂的单向易位。她生下了一个头颅型婴儿，其核型包括 18p 染色体。Munke 等人报告的患者提出了 18p 缺失与前脑全畸形的关联（1988）；细胞遗传学和分子研究表明，在全前脑胎儿中，Y/18 易位伴随 18p 和远端 Yq 物质的丢失。

作为定位克隆 HPE4 基因的第一步，Overhauser 等人（1995）通过结合使用体细胞杂交分析和荧光原位杂交来表征 6 名患者的 18p 缺失和临床特征，将基因的分配范围缩小到 18p。通过使用一组 27 条染色体 18p 特异性标记，每个患者的缺失都得到了表征。HPE 最小临界区定义为 18p11.3。他们描绘了一名患有眼距过远、小头畸形和单颗上颌中切牙（ 147250 ） 的患者。

南尼等人（1999）描述了 2 个在 Sonichedgehog 基因（SHH; 600725 ） 中具有突变的家族，它是 HPE3（ 142945 ） 中的突变体，它们也在 TGIF 基因中具有突变。他们认为，这种突变组合可能解释了在前脑全畸形中经常观察到的家族内变异性。

▼ 遗传

奥登特等人（1998）回顾了涉及至少 1 名受影响儿童的 258 份 HPE 记录，发现 79 个家庭中的 97 例患有非综合征、非染色体 HPE。在 29% 的家庭中发现了高度的家庭聚集。通过分离分析，Odent 等人（1998）得出结论，具有不完全外显率的常染色体显性遗传（主要为 82%，主要和次要为 88%）是最可能的遗传方式。散发病例占68%，孤立病例后复发风险预计为13%～14%。

▼ 分子遗传学

通过 FISH 分析，Gripp 等人（2000）证明 TGIF 基因位于 HPE4 最小关键区域内。对 268 例 HPE 患者 DNA 样本的 TGIF 基因突变分析检测到编码区有 4 个杂合错义突变（602630.0001 - 602630.0004），其中 1 个在家族性 HPE 中发现，3 个在临床散发病例中发现。

在 94 个 HPE 和正常核型的胎儿中，Bendavid 等人（2006）使用短荧光片段的定量多重 PCR（QMPSF） 来筛选 4 个主要 HPE 基因 SHH、SIX3（ 603714 ）、ZIC2（ 603073 ） 和 TGIF 中的微缺失。在 8 个（8.5%） 胎儿中发现了微缺失：SHH 中 2 个，SIX3 中 2 个，ZIC2 中 3 个，TGIF 中 1 个。进一步的分析表明，在每种情况下，整个基因都缺失了。在 13 个胎儿中鉴定出 4 个基因中 1 个的点突变。结合 94 例的点突变和微缺失实例得出以下百分比：SHH（6.3%）、ZIC2（8.5%）、SIX3（5.3%） 和 TGIF（2%）。本达维德等人（2006）报道了对 HPE 相关的亚显微缺失使用 2 种互补测定：使用 4 个主要 HPE 基因和 2 个候选基因（ DISP1、607502和 FOXA2、600288 ）的探针进行多色荧光原位杂交（FISH） 测定，然后进行定量 PCR选定的样本。339 例严重 HPE 病例中有 16 例发现 SHH、ZIC2、SIX3 或 TGIF 微缺失（即，有 CNF 发现；4.7%）。相比之下，在 HPE 范围最温和的 85 名患者中未发现缺失。根据他们的数据，Bendavid 等人（2006）建议微缺失检测应被视为前脑全畸形评估的一部分，尤其是在严重的 HPE 病例中。

▼ 基因型/表型相关性

梅西耶等人（2011 年）报告了欧洲大型系列 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。面部特征被分为 4 类：1 类和 2 类有严重的面部缺陷，而缩微被列为 3 和 4。在 11 名（1.7%） 先证者中发现了 TGIF 突变，并且往往与严重的表型相关，有 alobar HPE 和严重的面部缺陷。大约 27% 的患者有颅面外缺陷，主要是内脏缺陷。突变是 100% 可遗传的，但 5 名父母没有 HPE 谱系障碍。统计分析显示，脑畸形的严重程度与 TGIF 突变的面部特征呈正相关。基于这些结果，Mercier 等人（2011）提出了一种在 HPE 中进行分子分析的算法。