全前脑畸形 3 型

有证据表明 holoprosencephaly-3（HPE3）是由染色体 7q36 上编码人类 Sonichedgehog 同源物的 SHH 基因（ 600725 ）中的杂合突变引起的。

有关前脑全畸形的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HPE1（ 236100 ）。

▼ 临床特征

贝瑞等人（1984）和Johnson（1989）提供了关于一个家庭（Johnson, 1989中的家庭 2 ）的信息，其中 2 个同胞和他们的第一个表亲发生了前脑全畸形，他们是父母只有一个中切牙的后代。Johnson（1989）报道了第二名全前脑全裂患者（家族 1），其母亲和姐姐只有一颗上颌中切牙。Johnson（1989）提出全前脑畸形是一种发育区域缺陷，其轻度形式可以是单中切牙、近距不足、悬雍垂双歧或垂体缺陷。

Ardinger 和 Bartley（1988）报道了一个家庭，其中连续 3 代中有 3 个人有严重的脑异常，12 个人有轻微的表现，主要是小头畸形。该家族的其他发现包括单中切牙和近距不足，这被认为是常染色体显性家族性前脑全裂的轻度表现。

南尼等人（1999）展示了一组 12 张照片，说明了由 SHH 基因突变引起的前脑全畸形的严重程度。

马里尼等人（2003 年）研究了一个家庭，之前由Camera 等人描述（1992），其中母亲出现单颗上颌中切牙和轻度近距过远，她的女儿和 2 个胎儿被诊断出患有 HPE。该家族的 DNA 测序确定了 SHH 基因（ 600725.0019 ）中的无义突变。

通过对 5 名经基因证实的 HPE3 患者进行详细的眼科检查，Pineda-Alvarez 等人（2011）发现了一些细微的异常，包括难治性错误、角膜直径小、缺损、中心凹发育不全、上睑下垂、远视、斜视和散光。这些发现在没有脑畸形的情况下发生；患者有单颗中切牙、小头畸形、近距过远、鼻梁塌陷；1例左额叶发育不全。这些患者是一个更大的队列的一部分，该队列由 10 名基因证实的 HPE 患者组成。所有人都有至少 2 种眼科异常，包括屈光不正、小角膜、小眼症、上睑下垂、外斜视和缺损。这些发现有助于理解 HPE 谱的表型变异性，并表明 HPE 可能发生细微的眼内异常。

▼ 细胞遗传学

Pfitzer 和 Muntefering（1968）观察了 4 名受影响的儿童，其母亲是亲属，并且具有相同的异常核型，被认为代表了 3 号染色体和 C 组染色体之间的平衡易位。随着 G 带技术的引入，Pfitzer 等人（1982）证明这种相互的 7/C 易位是 3 号染色体短臂和 7 号染色体长臂远端之间的平衡重排——t（3;7）（p23;q36）。布里格等人（1989 年）证实了该家族中的第五例独眼，产前检测，并显示出可归因于上述平衡易位的不平衡核型。他们找不到与类似染色体异常相关的独眼的报告。

卢里等人（1990）指出，至少有 9 例 HPE 发生在确认丢失 7q34-q36 的患者中。他们报告了平衡重排，其中 2 名母亲在其患有 HPE 和肾积水的非核型婴儿出生后检查了 7q。他们认为在这两个婴儿中，del（7q）是 HPE 最可能的原因。独眼和头颅畸形是 del（7q）病例的显着特征。已观察到与 13 三体、13 环和其他染色体异常相关的散发性独眼病例，其中许多具有正常的核型。Masuno 和 Orii（1990）也指出了与末端 7q 缺失相关的前脑全畸形的报道。

Kleczkowska 等人（1990）描述了一个患有半前脑全裂畸形和 46,XX,der（7）t（7;8）（q36.1;p12）mat 核型的女性胎儿病例。前脑全畸形序列被认为与远端 7（q36.1-qter）缺陷有关。Hatziioannou 等人（1991）回顾了表明前脑全裂的基因座位于 7q36 处或附近的证据。

古里里等人（1993）对 13 名 HPE 患者的 7q 缺失进行了表征，并构建了 7q32-qter 的高分辨率物理图。他们在 D7S292 和 D7S392 之间的 7q36 中定义了 HPE 最小临界区。他们描绘了其中一名患有严重 HPE 特征面容的患者，其中包括单眼融合（独眼）和眼睛上方的鼻状结构（长鼻）。前脑的中线结构不存在，与 alobar HPE 一致。

贝洛尼等人（1996）通过对涉及染色体 7q36 重排的 HPE3 患者的详细表征，改进了 HPE3 基因座的位置。他们还在该区域建立了一组基因组克隆。贝洛尼等人（1996）证明了 SHH 的 cDNA，即人类 Sonic Hedgehog 同源物，显示出与跨越易位断点的重叠群的特异性杂交。进一步分析显示，SHH 分别映射了 T1 和 T2 的约 250 和 15 kb 着丝粒（T1 和 T2 代表 2 名轻度 HPE3 无关患者的易位断点）。贝洛尼等人（1996）提出染色体重排去除远端顺式作用调节元件或发挥导致基因异常表达的远程位置效应。他们指出，表现出 SHH 区域缺失的 HPE 患者通常比易位患者受到更严重的影响。T2平衡易位患者表现出的轻度HPE表型包括上颌前发育不全伴中线唇裂、近距过短、感音神经性听力损失、牙齿萌出不足和因狭窄引起的颈髓受压。

本扎肯等人（1997 年）报告了 4 例新的前脑全畸形胎儿的异常核型。其中三个有 7q 的末端缺失，证实了 7q36 在前脑全畸形中的重要性。第四个胎儿有一个明显平衡的从头易位，t（7;13）（q21.2;q33），7q 号染色体远端没有任何明显的损失。本扎肯等人（1997）提出了长程位置效应或在 7q21.2 或 13q33 处存在参与前脑发育的基因作为对此的解释。

诺瓦齐克等人（2000）报道了一名患有前脑全裂、骶骨异常和部位模糊的婴儿与部分单体 7q/三体 2p、der（7）t（2;7）（p23.2;q36.1）相关，这是由于相邻的-1 at（2;7）在父亲中的分离。超声检查胎儿HPE后，产前诊断出染色体异常。婴儿在孕37周出生，在新生儿期死亡；他的畸形特征与 HPE 序列一致。尸检显示半叶HPE，腹部位置模糊，多段肠闭锁，输尿管扩张，骶骨骨性异常。分子分析证实了 SHH 和 HLXB9（ 142994）基因，它们被认为分别负责 HPE 和骶骨表型。免疫组织化学研究显示中脑中有完整的多巴胺能通路，这表明中脑多巴胺神经元的诱导只需要一个功能性 SHH 等位基因。

▼ 测绘

穆恩克等人（1993）对 10 个常染色体显性 HPE 家族进行了连锁研究。受影响个体的表型特征从具有单脑室和独眼的最严重形式到具有眼距不足和中面发育不全的较轻形式到临床未受影响的携带者。在最保守的无模型分析下，HPE 和 D7S22 之间的关联在 theta = 0.0 时显示组合 lod 得分为 7.2，在 theta = 0.0 时 1 个家庭孤立呈现 3.0 的 lod 得分。穆恩克等人（1993）得出结论，常染色体显性遗传的 HPE 位于被指定为 HPE3 并对应到 7q36 的基因座上。

穆恩克等人（1994）提出 HPE3 基因的突变是导致散发性 HPE 和大多数常染色体显性 HPE 家族的原因。Muenke 等人的报告中对 9 个家庭中受影响个体的临床评估（1994）证实了先前报道的常染色体显性HPE的表型变异性。在每个家族中，一个或多个专性基因携带者患有典型的（叶状叶、半叶状或叶状）HPE，其中许多人在婴儿早期死亡。其他人有 HPE 缩微畸形，例如小头畸形、智力迟钝、小眼症、眼缺损、眼距过小、中面发育不全、单中上切牙、唇裂和唇腭裂。一些专性基因携带者具有正常的表型，包括正常的智力。在 9 个家族中的 1 个家族中，与 D7S22 和染色体 7q 上的其他标记的连锁被排除，因此表明遗传异质性。临床表现，包括 HPE 显微，在未连锁的亲属和与 7q36 相关的其他 8 个亲属中的个体之间没有差异。

▼ 分子遗传学

罗斯勒等人（1996）确定 SHH 是负责 HPE3 的基因。他们分析了 30 个常染色体显性遗传的 HPE 家族，发现了 5 个分离不同杂合 SHH 突变的家族。其中两个突变预测 SHH 蛋白的提前终止（600725.0002和600725.0003）。其余 3 个突变改变了 α helix-1 基序（600725.0004和600725.0005）或信号切割位点（600725.0001）附近的高度保守残基。罗斯勒等人（1996）注意到在人类中丢失一个 SHH 等位基因足以导致 HPE，而在小鼠中需要丢失两个等位基因才能产生类似的 CNS 表型。他们观察到，人类 SHH 的单倍体不足足以干扰腹侧中线神经发生，但不足以导致巩膜切开器腹侧化缺陷或肢体异常。

在 30 名无血缘关系的前脑全裂儿童中，Orioli 等人（2001）分析了 SIX3（ 603714 ）、SHH、TGIF（ 602630 ）和 ZIC2（ 603073 ）基因的突变。他们发现了 3 个新突变，2 个在 SHH 基因中，1 个在 ZIC2 基因中。他们的结果解释了所研究的南美人群中 8%（26 个新生儿样本中的 2 个）的 HPE 病例。

在 94 个 HPE 和正常核型的胎儿中，Bendavid 等人（2006）使用短荧光片段的定量多重 PCR（QMPSF）来筛选 4 个主要 HPE 基因 SHH、SIX3、ZIC2 和 TGIF 中的微缺失。在 8 个（8.5%）胎儿中发现了微缺失：SHH 中 2 个，SIX3 中 2 个，ZIC2 中 3 个，TGIF 中 1 个。进一步的分析表明，在每种情况下，整个基因都缺失了。在 13 个胎儿中鉴定出 4 个基因中 1 个的点突变。结合 94 例的点突变和微缺失实例得出以下百分比：SHH（6.3%）、ZIC2（8.5%）、SIX3（5.3%）和 TGIF（2%）。本达维德等人（2006）报道了对 HPE 相关的亚显微缺失使用 2 种互补测定：使用 4 个主要 HPE 基因和 2 个候选基因（ DISP1、607502和 FOXA2、600288 ）的探针进行多色荧光原位杂交（FISH）测定，然后进行定量 PCR选定的样本。339 例严重 HPE 病例中有 16 例发现 SHH、ZIC2、SIX3 或 TGIF 微缺失（即，有 CNF 发现；4.7%）。相比之下，在 HPE 范围最温和的 85 名患者中未发现缺失。根据他们的数据，Bendavid 等人（2006）建议微缺失检测应被视为前脑全畸形评估的一部分，尤其是在严重的 HPE 病例中。

修饰基因

Martinelli 和 Fan（2009）证明，构建的小鼠 Shh N116K 突变体对应于 HPE3 相关的 SHH 突变 N115K（ 600725.0020 ），导致与 Gas1（ 139185 ）的结合显着降低，从而导致 Shh 信号传导减少。这些发现表明，N115K突变导致的HPE是由于突变体SHH无法正常结合GAS1，从而中断了GAS1的正向调节作用。Martinelli 和 Fan（2009）认为 GAS1 中的突变可能是 HPE 的修饰剂。

在 4 名具有 HPE 或 HPE 样表型的巴西患者中，Ribeiro 等人（2010 年）在 GAS1 基因中鉴定了 4 种不同的杂合非同义变体，这些变体被预测为具有破坏性。4 名患者中有 2 名在 SHH 基因中也携带杂合错义突变。作者认为，GAS1 基因的突变可能赋予 HPE 发展的易感性，或者可能与其他基因的突变一起作为 HPE 的修饰基因座。

▼ 基因型/表型相关性

在 34 名前脑全裂患者中，Dubourg 等人（2004）观察到 SHH 基因的突变与后鼻孔狭窄和眼科畸形有关。

梅西耶等人（2011）报道了欧洲大型系列 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。面部特征分为 4 类：1 类和 2 类具有严重的面部缺陷，而缩微被列为 3 类和 4 类。在 67 名（10.4%）先证者中发现了 SHH 突变。患者有大叶型（28%）、半叶型（34%）、大叶型（4%）或显微型（34%）HPE，但4类面部缺损分布均匀，虽然缺损比例较高（15 % 为整个系列）。24% 的患者发现颅外缺陷，主要是内脏或肾脏/泌尿系统缺陷。突变显示出很高的遗传力（73%），23%的突变父母有缩微形态。整个研究的统计分析显示，对于那些有 SHH 基因突变的人来说，大脑畸形的严重程度和面部特征之间存在正相关，而缩微形态与 SHH 突变有关。基于这些结果，梅西耶等人（2011）提出了一种在 HPE 中进行分子分析的算法。

▼ 遗传

Ardinger 和 Bartley（1988）报道了一个家族，其中前脑全畸形的遗传模式似乎是常染色体显性遗传。

奥登特等人（1998）回顾了涉及至少 1 名受影响儿童的 258 份 HPE 记录，发现 79 个家庭中的 97 例患有非综合征、非染色体 HPE。在 29% 的家庭中发现了高度的家庭聚集。通过分离分析，Odent 等人（1998）得出结论，具有不完全外显率的常染色体显性遗传（主要为 82%，主要和次要为 88%）是最可能的遗传方式。散发病例占68%，孤立病例后复发风险预计为13%～14%。

在家族性全前脑畸形谱系中，Suthers 等人（1999）报道了具有 SHH 基因突变的遗传父母之间的性别比例不平衡，16 人中有 14 人是母亲（p = 0.002）。萨瑟斯等人（1999）还发现，在报告的 16 例没有其他先天性畸形的单上颌中切牙病例中，13 例为女性（p = 0.0085）。萨瑟斯等人（1999 年）得出结论，具有 SHH 基因突变的男孩可能在中枢神经系统以外更容易发生严重畸形，从而降低了他们的生殖适应性，这解释了观察到的性别比例偏斜。

▼ 种群遗传学

在一项针对 86 名荷兰全前脑畸形患者的 4 个基因的靶向筛查研究中，Paulussen 等人（2010）发现 21（24%）个基因中有 3 个基因中有 1 个发生杂合突变。3例（3.5%）SHH基因突变，9例（10.5%）ZIC2基因突变（603073），9例（10.5%）SIX3基因突变（603714）。没有人在 TGIF 基因（602630）中发生突变。检测到两个缺失，一个包含 ZIC2 基因，另一个包含 SIX3 基因。大约一半的突变是从头发生的；1是种系镶嵌。有显着的临床变异性，但那些具有 ZIC2 突变的人往往具有不太严重的面部畸形。7 名父母携带者中有 5 名无症状，2 名有轻微的 HPE 体征。