豹皮综合征1

蛋白质-酪氨酸磷酸酶是一组高度多态的分子，在调节真核细胞对细胞外信号的反应中起作用（Dechert et al。，1995）。他们通过调节特定细胞内蛋白质的磷酸酪氨酸含量来实现这一目标。通过定义该家族的特征性催化结构域序列相似性将PTP酶分组。Dechert等（1995）注意到非催化结构域显示出惊人的序列异质性。但是，一般而言，哺乳动物PTP酶可细分为2大类中的1类：（1）包含连接的胞质催化结构域的跨膜受体PTP酶，以及（2）细胞内PTP酶。后一类包括2个紧密相关的哺乳动物细胞内PTP酶，其序列编码位于单个PTPase催化域的氨基末端侧的2个串联SRC同源2（SH2）域。SH2域使这些包含SH2域的PTP酶与蛋白质序列中特定的磷酸酪氨酸残基结合。鉴定出的第一个包含哺乳动物SH2结构域的PTPase是PTP1C（PTPN6; 176883）。鉴定出的第二个包含哺乳动物SH2结构域的PTPase由PTPN11基因编码。

细胞遗传学位置：12q24.13
基因座标（GRCh38）：12：112,418,914-112,509,917

▼ 克隆和表达
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Ahmad等（1993）从人脐带cDNA文库分离出编码非跨膜蛋白-酪氨酸磷酸酶（PTP；EC 3.1.3.48）的cDNA，称为PTP2C。开放解读码组由1,779个核苷酸组成，潜在地编码593个氨基酸的蛋白质，预测分子量为68 kD。PTP2C（PTPN11）和PTP1C（PTPN6）的2个SH2域之间的同一性为50％至60％，高于同一分子中2个SH2域之间的同一性。与PTP1C限于造血细胞和上皮细胞不同，PTP2C在人体组织中广泛表达，在心脏，大脑和骨骼肌中尤其丰富。Ahmad等（1993） 也鉴定了PTP2C的变体，被他们称为PTP2Ci，其在催化结构域内框内插入了12个碱基对。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Isobe等（1994）将PTP2C基因定位到12q24.1。值得注意的是，PTP1C基因对应到12号染色体的短臂，而PTP2C基因对应到长臂。Dechert等（1995）使用2.1kb SH-PTP2 cDNA克隆（Bastien等，1993）通过同位素原位杂交将PTPN11基因定位于12q24.1-q24.3。位于许多其他染色体上的交叉杂交序列的存在表明，人类基因组中存在潜在基因或假基因。

▼ 生化特征
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晶体结构

霍夫等（1998）美国专利No.5,586,666描述了PTPN11蛋白的氨基酸残基1至527的晶体结构，分辨率为2.0埃。晶体结构表明其催化活性如何被其两个SH2结构域调节。在没有酪氨酸磷酸化的结合伴侣的情况下，N末端SH2结构域结合磷酸酶结构域并直接阻断其活性位点。这种相互作用改变了N-SH2结构域的结构，破坏了其磷酸肽结合裂隙。相反，N-SH2结构域与磷酸肽的相互作用破坏了其磷酸酶识别表面。因此，N-SH2域是一个构象开关。它要么结合并抑制磷酸酶，要么结合磷蛋白并激活该酶。C末端SH2结构域贡献结合能和特异性，但在激活中没有直接作用。

SHP2活性的降低会抑制肿瘤细胞的生长，并且是癌症治疗的潜在目标。Chen等（2016）报告发现了一种高效（IC50 = 0.071微摩尔），选择性和口服生物利用的小分子SHP2抑制剂SHP099的发现，该抑制剂可将SHP2稳定在自抑制构象中。SHP099与SHP2的复合晶体结构，分辨率为1.7埃，表明SHP099同时与N末端SH2，C末端SH2和蛋白质酪氨酸磷酸酶结构域的界面结合，从而通过变构机制抑制SHP2活性。SHP099在体外抑制RAS-ERK信号传导以抑制受体酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖，并且在小鼠肿瘤异种移植模型中有效。Chen等（2016年） 结论认为，SHP2的药理抑制是治疗癌症的有效方法。

▼ 基因功能
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Zhao和Zhao（1998）提出的证据表明MPZL1（604376）和PTPNS1（602461）是PTPN11的底物。

Zannettino等人使用野生型和Shp2-/-小鼠胚胎成纤维细胞（2003）发现全长人PZR（MPZL1），其中包含2个基于细胞内Shp2结合的免疫受体酪氨酸的抑制性基序（ITIMs），促进了依赖Shp2的迁移，超过了纤连蛋白（FN1; 135600）。缺乏细胞内ITIM的PZR亚型不促进依赖Shp2的细胞迁移。

将幽门螺杆菌CagA蛋白从附着的幽门螺杆菌注射到胃中的宿主细胞中，并进行酪氨酸磷酸化。东等（2002）证明野生型而不是抗磷酸化的CagA通过以磷酸化依赖的方式与SHP2形成物理复合物并刺激磷酸酶活性，在胃上皮细胞中诱导了生长因子样反应。CagA-SHP2复合物的破坏消除了CagA依赖的细胞反应。相反，CagA对细胞的作用是由组成型活性SHP2复制的。因此，东等（2002）得出结论，在易位时，CagA通过放松SHP2干扰细胞功能。

Kwon等（2005）显示人Jurkat T细胞和小鼠T细胞胚细胞中T细胞抗原受体的活化（见186880）通过SHP2活性位点半胱氨酸的氧化诱导SHP2瞬时失活。SHP2被募集到LAT（602354）-GADS（GRAP2; 604518）-SLP76（LCP2; 601603）复合物中，并调节VAV1（164875）和ADAP（FYB; 602731）的磷酸化。SAP2以氧化还原依赖性方式调节ADAP与SLP76复合物的缔合。Kwon等（2005年）得出的结论是，TCR介导的ROS生成导致SHP2氧化，从而通过影响SLP76依赖性信号传导而促进T细胞粘附。

菊川等（2010）在PTPN11的3个主要的UTR中鉴定了一个假定的microRNA-489（MIR489; 614523）目标位点，该位点编码一种蛋白酪氨酸磷酸酶，可以激活RAS（HRAS; 190020）-MAP激酶（请参见176948）作为信号转导。生长因子和细胞因子。MIR489在人类鳞状细胞癌细胞系中的过表达降低了PTPN11 mRNA和蛋白质表达，并抑制了包含部分PTPN11 3-prime UTR的报告基因的表达。下咽鳞状细胞癌中PTPN11 mRNA的表达明显高于16例患者的邻近正常组织。相反，MIR489在下咽鳞状细胞癌中被下调。

Zheng等人使用RNA下拉测定法和质谱分析法（2016）发现长的基因间非编码RNA LINC00673（617079）与PTPN11相互作用，后者通过激活SRC（190090）-ERK（见176948）信号传导并抑制STAT1（600555）信号传导来促进细胞生长和增殖。RNA免疫沉淀测定证实了PTPN11与LINC00673的相互作用，从而促进了PTPN11的泛素化和降解。LINC00673与E3泛素连接酶PRPF19（608330）相互作用，似乎介导并加强了PTPN11和PRPF19之间的相互作用，从而增强了PRPF19介导的泛素化和PTPN11的降解。郑等（2016）得出结论，LINC00673通过调节PTPN11在维持细胞稳态中发挥作用。

董等（2016）报道，小鼠骨髓微环境中的Ptpn11激活突变通过对造血干细胞的深远有害作用促进了骨髓增生性肿瘤（MPN）的发展和进程。间充质干细胞/祖细胞和骨祖细胞中的Ptpn11突变导致分化的成骨细胞或内皮细胞中的Ptpn11突变，导致CC趋化因子CCL3（182283）的过量产生，CC趋化因子CCL3 募集了单核细胞到造血干细胞所在的区域。因此，造血干细胞被白介素-1-β（IL1B; 147720）以及单核细胞产生的其他促炎细胞因子，从而导致干细胞移植后MPN恶化和供体细胞衍生的MPN。值得注意的是，施用CCL3受体拮抗剂可有效逆转由Ptpn11突变的骨髓微环境诱导的MPN发育。董等（2016）的结论是，他们的研究揭示了骨髓微环境中Ptpn11突变对白血病发生的关键贡献，并确定CCL3是控制Noonan综合征（163950）白血病进展和改善Noonan综合征干细胞移植治疗的潜在治疗靶点，相关的白血病。

▼ 分子遗传学
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努南综合症1

Tartaglia等人 在超过50％的Noonan综合征患者中（见NS1，163950）（2001）在PTPN11基因鉴定的突变（见，例如，176876.0001 - 176876.0003）。所有PTPN11错义突变都聚集在氨基N-SH2结构域和磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域的相互作用部分中，这参与了在蛋白质的非活性和活性构象之间切换。基于能量学的2个N-SH2突变体结构分析表明，在这些情况下，平衡可能会发生明显变化，从而有利于活性构象。这些发现表明，功能获得性改变导致SHP-2活性过度是Noonan综合征发病机理的基础。

Tartaglia等（2002年）在一个遗传性Noonan综合征的家族中发现了一个PTPN11突变（176876.0004），该家族在骨骼中有多个巨大的细胞病变。

使用直接DNA测序，Maheshwari等（2002年）调查了来自12个家庭及其相关家庭成员的16名具有Noonan综合征临床诊断的受试者的PTPN11 / SHP2基因突变，发现5个家庭中有3种不同的突变。两名无关的受试者在外显子13中共有de novo ser502-to-thr（S502T; 176876.0007）替代；另外2个无关家庭的外显子3发生tyr63-cys（Y63C; 176876.0008）突变；和1位受试者的tyr62-asp（Y62D; 176876.0009）替换，也存在于外显子3中。在成熟蛋白质模型中，外显子3突变体和外显子13突变氨基酸簇集在N末端SH2结构域和磷酸酶催化结构域之间的界面上。8名突变的受试者中有6名患有肺动脉瓣狭窄，而4名肥厚型心肌病受试者中没有发现突变。评估了另外4名可能患有Noonan综合征的受试者，但未发现PTPN11突变。这些结果证实，PTPN11中的突变是Noonan综合征的常见形式，并且该疾病同时表现出等位基因和基因座异质性。对重复突变的观察支持以下假设：SHP2中一类特殊的功能获得性突变会引起Noonan综合征。

Kosaki等（2002年）分析了21名日本Noonan综合征患者的PTPN11基因。通过变性HPLC和直接测序对15个编码外显子及其侧翼内含子进行突变分析，发现7例中有6个不同的杂合错义突变。突变聚集在N-Src同源性2域或蛋白质酪氨酸磷酸酶域中。突变阳性和突变阴性患者的临床特征具有可比性。

Musante等（2003年）筛选了PTPN11基因中96例家族或偶发性Noonan综合征患者的突变。他们确定了15个突变，全部都是错义突变。其中11个位于编码N-SH2结构域的外显子3中。在不同PTPN11结构域突变的患者亚组之间未发现明显的临床差异。对患者的临床特征进行分析后发现，有几例被认为是NS病态的面部异常患者的PTPN11基因没有突变。在没有PTPN11突变的64位患者中，表型差异很大，提示其进一步的遗传异质性。

Tartaglia等（2004年）研究了从头PTPN11病变的父母起源，并探讨了父亲年龄对Noonan综合征的影响。通过分析49例散发性Noonan综合征病例中位于外显子PTPN11病变旁侧的内含子位置，他们追踪了14个家庭的突变的父母起源。尽管没有取代影响CpG二核苷酸，但所有突变均从父亲那里继承而来。他们还发现了有和没有PTPN11突变的散发性Noonan综合征病例队列中的父亲较高年龄，并且在由PTPN11突变引起的散发性Noonan综合征的受试者以及遗传了该病的家庭中，存在着明显的性别比偏向男性。紊乱。他们赞成针对性别的发育效应来解释PTPN11相关的Noonan综合征的性别比例扭曲，

吉田等（2004年）报道了45例日本Noonan综合征患者的PTPN11突变分析和临床评估。PTPN11编码外显子1到15的序列分析显示，在18例患者中出现了一个新的3 bp缺失（176876.0024）和10个复发性错义突变。

贝克尔等（2007年）报道了他们所说的是PTPN11基因中引起NS突变的第一个已知的复合杂合性病例（见176876.0004和176876.0008），导致胎儿早期死亡。

Shchelochkov等（2008）和Graham等（2009年）报道了2名无关患者，其Noonan综合征表型分别与12q24.13染色体上的10-Mb和8.98-Mb重复有关，包括PTPN11基因。Graham等（2009年）在筛查250多个Noonan综合征病例且未发现已知致病基因突变的情况下，未发现其他重复。Graham等（2009年）得出结论，PTPN11的重复代表Noonan综合征的罕见原因。但是，在涉及PTPN11基因座重复的个体中很少见到NS，这表明该基因剂量的增加可能对细胞内信号传导有调节作用。

患有心脑皮肤综合征（CFC; 115150）的患者表现出某些症状，这些症状被认为代表Noonan综合征的更严重表达，即先天性心脏缺陷，皮肤异常，Noonan样的面部特征和严重的精神运动发育延迟。由于PTPN11中的突变是造成Noonan综合征的原因，Ion等人（2002年）研究了该基因可能参与CFC综合征的可能性。通过变性高效液相色谱（DHPLC），检查了28名严格根据CMF评估为“基于OMIM诊断标准”具有CFC的受试者的PTPN11编码序列中的突变。在任何患者中都没有发现基因编码区的异常，也没有发现基因内主要缺失的迹象。Musante等（2003年）在5例散发性CFC综合征患者中筛选了PTPN11基因突变，但均未发现。

Schollen等人在一个来自大型4代比利时家庭的10名患 Noonan综合征的患病成员中，这些特征暗示了CFC综合征（2003年）确定了PTPN11基因的错义突变（176876.0018）。在7个未受影响的亲戚或3个配偶中未发现该突变。作者指出，在D. melanogaster和线虫中，Ptpn11基因与卵子发生有关。在这个家庭中，在2位受影响的雌性的后代中有3套同卵双生子，这表明PTPN11也可能与人类的卵子发生和孪生有关。

Bertola等（2004年）描述了一名具有Noonan综合征临床特征，但也具有CFC特征的年轻女性，包括明显的外胚层受累，发育迟缓和智力低下。他们在PTPN11基因中鉴定出一个T411M突变（176876.0019）。在她的母亲和姐姐中发现了相同的突变，最初并未被认为是受影响的，但其临床发现与Noonan综合征的诊断相符。母亲流产5次，其中2对双胞胎怀孕。

豹综合症1

LEOPARD综合征（LPRD1; 151100）是一种常染色体显性遗传疾病，特征是扁豆素和咖啡色斑点，面部异常和心脏缺陷，与Noonan综合征具有一些临床特征。Digilio等（2002年）筛选了9例LEOPARD综合征患者（包括一对母女）和2例具有多个cafe-au-lait点的Noonan综合征患儿PTPN11基因突变。他们在11名患者中的10名中发现了2个新的错义突变中的1个在第7外显子（176876.0005）或第12外显子（176876.0006）中）。两种突变都影响PTPN11磷酸酪氨酸磷酸酶结构域，该结构域涉及Noonan综合征PTPN11突变的不到30％。这项研究表明，LEOPARD综合征和Noonan综合征是等位基因疾病。检测到的突变表明独特的分子和致病机制导致Noonan综合征的LEOPARD综合征亚型的特殊皮肤表现。

Yoshida等人在6名日本LEOPARD综合征患者中有4名（2004）鉴定了3个杂合错义突变中的1个：从tyr279到cys（Y279C），从ala461到thr（A461T；176876.0020），或从gly464到ala（G464A；176876.0021）。

Kontaridis等（2006）研究了导致LEOPARD综合征的PTPN11突变的酶学特性，发现与引起Noonan综合征和肿瘤形成的激活突变相反，LEOPARD综合征突变体具有催化缺陷，并作为显性负突变，干扰生长因子/ ERK-MAPK（参见176948）介导的信号传导。分子模型和生化研究表明，LEOPARD综合征突变控制SHP2催化域，并导致SHP2开放，无活性形式。Kontaridis等（2006年）得出结论，LEOPARD综合征的发病机理与Noonan综合征不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。

少年骨髓单核细胞白血病

青少年骨髓单核细胞白血病（JMML; 607785）是一种患有骨髓单核细胞过度增殖的疾病，约占儿童骨髓增生异常综合征（MDS）病例的30％和白血病的2％。导致Noonan综合征的患者偶尔观察到JMML，导致Tartaglia等人（2003年），以考虑PTPN11缺陷是否存在于骨髓疾病中。在5名与Noonan综合征和JMML无关的儿童中，他们发现PTPN11外显子3突变的杂合性。其中四个孩子共享相同的突变（218C-T; 176876.0011）。在2个具有生长迟缓，肺动脉狭窄和JMML的无关个体中，他们发现PTPN11的错义缺陷：218C-T过渡，以及影响蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的第13外显子的缺陷。分析这6例种系和亲本DNA表明突变是从头种系事件。

Tartaglia等（2003年）还发现了62例JMML但没有Noonan综合征的个体中21例中PTPN11的体细胞错义突变，外显子3中有9种不同的分子缺陷，外显子13中有1种存在非血液学DNA。白血病细胞，并且没有一个缺陷。

Tartaglia等（2003年）发现在8名JMML和I型神经纤维瘤病患者中PTPN11没有突变（162200）。对NRAS（164790）和KRAS2（190070）外显子1和2的突变进行分子筛查，分别鉴定了5例和7例JMML病例的缺陷，其中没有一个人携带PTPN11突变。这表明在JMML中，RAS，神经纤维蛋白和SHP2的缺陷均与MAPK级联的调节有关。表型和核型的比较未发现在PTPN11中有突变或没有突变的JMML患者之间的差异。

其他恶性肿瘤

Tartaglia等（2003年）调查了50例骨髓增生异常综合症儿童中PTPN11体细胞突变的患病率。他们在23例难治性贫血儿童中未发现突变，但在27例胚泡过多的儿童中，有5例在外显子3中观察到错义突变。这些突变中的三个也与其他患者的JMML相关。在24例从头反洗钱（601626）的儿童中，他们确定了一个患有急性单细胞白血病的婴儿中的新型三核苷酸替代。

Bentires-Alj等（2004年）证明了PTPN11中的突变在几种人类癌症中的发生频率较低，尤其是神经母细胞瘤（256700）和AML。

软骨软骨病

Sobreira等人 在全基因组测序中，对5个患有软骨病的家庭（METCDS；156250）的1个患病个体进行了测序（2010）发现了与疾病分开的PTPN11基因（176876.0025）的11个杂合子缺失。在另一个患有软骨病的家庭中，PTPN11的测序显示受影响个体中存在杂合的无意义突变（176876.0026）。在469个对照中均未检测到突变。

Bowen等（2011年）使用靶向阵列捕获了来自11个软骨软骨病家族的16名参与者中8.6 Mb连锁区间的外显子和启动子序列，并使用高通量并行测序技术对捕获的DNA进行了测序。通过这种方法，他们确定杂假定丧失功能的突变在PTPN11基因的11个家庭（4 176876.0028 - 176876.0031）。在4族（在其余的7个家庭和6个附加metachondromatosis家庭鉴定的新的杂合突变PTPN11编码区的桑格序列分析176876.0032 - 176876.0035）。包含整个PTPN11基因的第二个靶向捕获的测序读数的拷贝数分析确定了一名METCDS患者，该患者的PTPN11外显子7缺失了15 kb（176876.0036）。总共有17个METCDS系列，Bowen等人（2011年）确定了11个突变（5个移码，2个废话，3个剪接位点和1个大缺失）。每个家族都有一个不同的突变，这些突变分散在整个基因中。来自2例PTPN11突变患者的METCDS病灶经显微解剖显示，野生型等位基因杂合性丧失。Bowen等（2011年）表明，软骨软骨病可能是遗传异质性的，因为1例家族性和5例偶发性病例缺乏明显的致病性PTPN11突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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Tartaglia等（2002年）报道了一个大型的，特征明确的NS队列中PTPN11突变的光谱和分布。他们在119名不相关的散发或家族性NS患者中发现了54个突变（占45％）。家族性病例的突变发生率比散发性病例高得多。所有缺陷都是错义的，有一些是复发性的。与PTPN11突变组相比，具有PTPN11突变的NS组受试者中肺动脉狭窄更为普遍：70.6％vs 46.2％（P小于0.01）；PTPN11突变者中肥厚型心肌病的患病率较低：5.9％对26.2％；（P小于0.005）。两组的其他先天性心脏畸形，身材矮小，眼睑畸形，隐睾症和发育迟缓的患病率无差异。176876.0004）。

Sarkozy等（2003年）分析了71名意大利Noonan综合征患者和13例多发性扁桃体/ LEOPARD综合征（ML / LS）患者的PTPN11基因，并在34例患者中发现了14种不同的错义突变，其中23例Noonan综合征患者和11例ML / LS患者。两组之间先天性心脏缺陷的分布明显不同。肺动脉瓣狭窄是Noonan综合征中最常见的先天性心脏缺陷，与残基asn308上的外显子8突变热点有关（参见例如176876.0003和176876.0004），而肥厚型心肌病主要与ML / LS患者相关外显子7（例如，参见Y279C; 176876.0005）和外显子12（例如，参见T468M; 176876.0006）中的突变）。心房间隔缺损与外显子3突变有关（例如，见Y62D；176876.0009），而房室管缺损和二尖瓣异常与不同的外显子突变相关。

Niihori等（2005年）在41例Noonan综合征患者中的16例和29例儿童白血病患者中的3例中确定了PTPN11突变。免疫复合酪氨酸磷酸酶测定法显示，与野生型相比，所有突变均导致磷酸酶活性增加。N-SH2结构域中的几个突变，包括T73I（176876.0011），显示其活性增加了6到12倍。其他N-SH2突变（Y63C; 176876.0008和Q79R; 176876.0018）和PTP域突变（N308D; 176876.0003和S502T; 176876.0007））显示出2到4倍的活性增加。这些结果和对先前报道病例的回顾表明，在61、71、72和76号密码子突变中观察到的高磷酸酶活性与白血病的发生显着相关。与Noonan综合征相关的两个突变未能促进RAS / MAPK下游信号通路。

Tartaglia等（2006年）他提出了一个模型，该模型将Noonan综合征和白血病相关的PTPN11突变分为两类主要的激活病变，对发育和造血有不同的干扰作用。为了测试该模型，他们进一步研究了种系和体细胞PTPN11突变的多样性，描述了这些突变与疾病的关系，对一组在Noonan综合征，LEOPARD综合征和白血病中复发的SHP2突变蛋白进行了生化表征，并进行了分子动力学模拟确定所选突变的结构效应。结果证明了病变与疾病之间的严格相关性，并且表明与白血病相关的突变相比，Noonan综合征致突变对促进SHP2功能获得的效力更弱。此外，176876.0005）和T468M（176876.0006）氨基酸取代导致SHP2催化活性丧失，从而确定了此类错义PTPN11突变的先前无法识别的行为。通过分子建模和生化研究，Kontaridis等人（2006年）表明LEOPARD综合征突变控制SHP2催化域并导致SHP2的开放，非活性形式。他们得出结论，LEOPARD综合征的发病机理与Noonan综合征的发病机理不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。

吉田等（2004年）报道了45例日本Noonan综合征患者的PTPN11突变分析和临床评估。他们在18位患者中鉴定出11个突变。临床评估表明，突变阳性和突变阴性患者的生长方式相似。突变阳性患者的肺动脉瓣狭窄发生率高于突变阴性患者，如房间隔缺损，而肥厚型心肌病仅出现在5例突变阴性患者中。血液异常，如出血素质和少年骨髓单核细胞白血病仅存在于突变阳性患者中。

Limongelli等（2008）研究了24例LEOPARD综合征患者，其中16例PTPN11基因突变，2例RAF1基因突变（164760），还有6例未发现突变。没有PTPN11突变的患者表现出猝死家族史的频率明显更高，左心房尺寸增加和心律不齐，并且出现不良心脏事件的风险似乎更高。与先前的观察结果一致，三名PTPN11基因第13外显子突变的患者出现了严重的双室阻塞性LVH，并出现了心力衰竭症状。

▼ 动物模型
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房室和半月瓣异常是常见的出生缺陷。在研究Egr2和Ptpn11之间的遗传相互作用时，Chen等人编码了蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2（2000）发现Egfr（131550）是半月形但不是房室形瓣膜发展所必需的。尽管在较早的研究中没有注意到，但对于亚型Egfr等位基因'waved-2'而言，纯合的小鼠由于间充质细胞过多而表现出半月形瓣膜增大。Egfr-/-小鼠（在CD1背景上）具有类似的缺陷。Ptpn11外显子2的靶向突变的杂合性增强了纯合的'waved-2'小鼠中缺陷的渗透性和严重性。复合突变小鼠也显示出过早的致死率。心电图，超声心动图和血液动力学分析表明，患病小鼠发展为主动脉瓣狭窄和反流。结果确定Egfr和Shp2是半月球瓣膜形成专门需要的生长因子信号传导途径的组成部分，

Shp2可以增强MAP激酶途径的信号传导（请参见602425），Shp2 在早期小鼠发育中需要胃泌素。通过研究表型正常的胚胎，嵌合分析可以鉴定耐受突变细胞的组织，因此不需要突变基因，或者不需要突变细胞，或者在发育史中大概不需要突变基因。Saxton等（2000）因此产生了嵌合小鼠胚胎，以探索Shp2的细胞需求。该分析表明Shp2在肢体外展期间具有强制性作用。Shp2在进阶区的间充质细胞中，在肢芽远端外胚层的正下方特别需要。Ptpn11突变体与Fgfr1的比较（136350）嵌合体突变体表明，在这两种情况下，突变体细胞均无法促进表型正常嵌合体的进展区，从而导致以下假设：由Fgfr1启动并通过Shp2起作用的信号转导途径在进展区细胞中至关重要。Shp2可能不是通过整合增殖信号，而是通过影响细胞的形状，运动或粘附来对肢体发育产生影响。此外，在芽生长过程中也使用Fgfs的arch弓同样需要Shp2。因此，Shp2在调节哺乳动物出芽形态发生的复杂外胚层-间充质相互作用中调节磷酸酪氨酸信号转导事件。

Saxton等（1997）通过靶向破坏产生了Shp2缺陷的小鼠。纯合子Shp2-/-小鼠在妊娠中期死亡，中胚层构图有多个缺陷，而杂合子突变体看起来正常。Qu等（1998）聚集纯合突变的胚胎干细胞（ES）和野生型胚胎，以创建Shp2-/-野生型嵌合动物。他们报道了Shp2在控制血细胞发育中的重要作用。尽管突变细胞对各种组织的广泛贡献，但通过使用体外菌落形成单位（CFU）分析，在嵌合动物的胎儿肝脏或骨髓中未检测到类红细胞或骨髓细胞的Shp2-/-祖细胞。此外，Shp2-/-卵黄囊的造血功能缺陷。此外，Shp2突变体在嵌合小鼠中引起多种发育缺陷，其特征是后腿短，肢体畸形，腰椎骨裂，肋骨形态异常以及肺，肠和皮肤的病理变化。Qu等（1998）得出结论，Shp2参与多种组织特异性细胞的分化和身体组织。他们建议在造血过程中对Shp2的要求似乎比其他系统更为严格。

使用小鼠和斑马鱼模型，Paardekooper Overman等人（2014年）发现与Noonan综合征相关的Shp2激活突变和与LEOPARD综合征相关的Shp2激活突变均引起Pzr的酪氨酸过度磷酸化。免疫沉淀分析表明，这些突变导致开放的Shp2构象，增加了酪氨酸激酶Src（190090）与Shp2和Pzr的缔合，提示了Pzr过度磷酸化的途径。

张等（2004）选择性地删除了小鼠有丝分裂后前脑神经元中的Shp2，并观察到早期肥胖的发展，其中血清瘦素（164160），胰岛素（176730），葡萄糖和甘油三酸酯水平升高，尽管突变小鼠没有高食性。在野生型小鼠中，作者发现下丘脑中瘦素对Jak2（147796）/ Stat3（102582）激活的Shp2下调被瘦素刺激的Erk的显性Shp2促进作用所抵消（见601795）。因此，大脑中Shp2缺失会导致诱导而不是抑制瘦素抵抗。张等（2004年）提示SHP2在有丝分裂后前脑中的主要功能是控制能量平衡和代谢，并且SHP2是下丘脑中瘦素受体（601007）的关键信号成分。

He等人使用组成型活性小鼠Shp2突变体（2012）发现Shp2在转基因雌性小鼠中整合了瘦素和雌激素信号传导。通过增强瘦素和胰岛素敏感性以及下游ERK激活，转基因雌性而非雄性对高脂饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性有抵抗力。SHP2和雌激素受体-α（ESR1; 133430）在MCF-7细胞和雌性小鼠组织中直接相互作用，并且通过雌激素刺激增强了相互作用。转基因小鼠的卵巢切除术逆转了他们对高脂饮食诱导的肥胖的抵抗力。

中村等（2007）产生了Q79R（176876.0018）转基因小鼠，其中突变蛋白在妊娠期间或出生后在心肌细胞中表达。Q79R Shp2胚胎心脏显示出改变的心肌细胞周期，心室不紧实和心室间隔缺损，而在出生后的心肌细胞中，Q79R Shp2表达是良性的。Q79R的胎儿表达导致ERK1 / 2途径的特异性激活（参见176948），并且将Q79R转基因育种为Erk1 / 2-null背景证实了该途径对于介导突变体Shp2的作用是必要和充分的。中村等（2007年）结论认为，在Noonan综合征中存在Q79R心脏表达的发育阶段特异性作用，而随后ERK1 / 2激活的消融可防止心脏异常的发展。

在培养的小鼠胚胎皮质前体细胞中，Gauthier等人（2007）发现Shp2增强了神经发生并抑制了细胞因子介导的星形细胞增多。抑制Shp2导致神经发生减少，神经元异常迁移和神经胶质发生过早。具有增强活性的Noonan综合征相关的Shp2突变体的表达促进神经发生并在体外和体内抑制星形胶质发生。进一步的研究表明，Shp2通过激活MEK-ERK途径促进神经发生，并通过抑制gp130（IL6ST; 600694）-JAK-STAT途径抑制神经胶质发生。Gauthier等（2007年） 提示在某些Noonan综合征患者中观察到的认知障碍可能是由于神经元细胞命运异常以及发育过程中这些脑细胞类型相对比例的扰动引起的。

为了研究PTPN11基因中Y279C和T468M突变的发育影响，Oishi等（美国）（2009年）产生了在直系同源果蝇开瓶器（CSW）基因的等效突变。突变的csw等位基因的普遍表达导致异位的翼静脉，而对于Y279C等位基因，粗糙的眼睛具有增加的R7感光体数目。这些是通过增加的RAS / MAPK信号传导介导的功能获得表型，并且需要突变Y279C和T468M等位基因的残留磷酸酶活性。

Princen等（2009）创建了小鼠，删除了针对横纹肌的Shp2缺失。纯合突变小鼠以预期的频率出生，但发展为严重的扩张型心肌病，导致心力衰竭并在出生后2周内死亡。心肌病的发展与胰岛素抵抗，葡萄糖不耐症和横纹肌中胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损有关。在包括骨骼肌在内的其他组织和器官中未观察到明显异常。

徐等（2010）发现具有种系杂合D61G突变的小鼠（176876.0010）发展为JMML样骨髓增生性疾病，骨髓和脾脏中髓样细胞过度扩张。由于心脏发育缺陷，纯合突变小鼠是胚胎致死的。与野生型小鼠相比，杂合突变小鼠在骨髓和脾脏中具有较高水平的短期和长期造血干细胞。与野生型细胞相比，来自杂合突变小鼠的干细胞显示出更多的静态干细胞（G0期）进入细胞周期，并降低了细胞凋亡，并且在移植小鼠中显示出更高的长期繁殖能力。移植了D61G突变型骨髓细胞或纯化的谱系阴性Sca1 + / Kit +（LSK）细胞的原发和继发受体小鼠发生了骨髓增生性疾病，提示Ptpn11突变的致病作用是细胞自主的，并发生在造血干细胞的水平。D61G突变细胞还显示出对IL3刺激的增强反应（147740）。用杂合D61G / Gab2（606203）无效的小鼠和细胞进行的研究显示，干细胞数量增加的减弱，这表明Gab2是D61G突变诱导的骨髓增生性疾病的重要介体。Gab2是一种重要的PTPN11相互作用蛋白，在细胞信号传导中起作用。

Sharma等（2012）生成肥大细胞特异性Shp2基因敲除小鼠，发现Shp2是腹膜肥大细胞稳态所必需的。对其他组织的检查显示，突变小鼠皮肤中成熟的肥大细胞减少，但粘膜却没有。结果表明，结缔组织中肥大细胞的缺乏可能是由于成熟结缔组织肥大细胞（CTMC）的生长或生存缺陷，而不是由于保留Shp2功能并允许正常黏膜肥大细胞（MMC）的肥大祖细胞缺陷）开发。与野生型小鼠不同，Shp2突变型小鼠未能引发肥大细胞IgE介导的晚期皮肤反应。敲除骨髓肥大细胞（BMMC）中的Shp2，表明Shp2促进Scf / Kit信号转导ERK激酶并抑制促凋亡Bim（603827）在肥大细胞中，从而促进BMMC存活。进一步的分析显示，与野生型BMMC相比，Shp2基因敲除BMMCs重建腹膜肥大细胞和皮肤肥大细胞的能力存在重大缺陷，这表明Shp2在体内促进CTMC存活和体内平衡方面起着至关重要的作用。Shp2敲除BMMC中的Bim沉默挽救了他们的生存缺陷。

为了研究软骨下病的发病机理（156250），Yang等（2013）使用条件敲除（固定）的Ptpn11等位基因（Ptpn11（fl））和Cre重组酶转基因小鼠删除了Ptpn11，特别是在单核细胞，巨噬细胞和破骨细胞（溶菌酶（153450）M-Cre; LysMCre）或组织蛋白酶K（ Ctsk; 601105）-表达细胞，以前被认为是破骨细胞。LysMCre; Ptpn11（fl / fl）小鼠患有轻度骨质疏松症。但是，CtskCre; Ptpn11（fl / fl）小鼠的发展特征与软骨软骨病非常相似。谱系追踪揭示了在Ranvier的软骨膜沟中有新的CtskCre表达细胞群体，其显示出与间充质祖细胞（Ctsk +软骨样祖细胞或CCP）一致的标志物和功能特性。软骨瘤从这些细胞中产生，并显示出减少的细胞外信号调节激酶（ERK）途径激活，增加的印度刺猬（Ihh; 600726）和甲状旁腺激素相关蛋白（Pthrp; 168470））表达和过度增殖。缺乏Shp2的软骨生成剂降低了成纤维细胞生长因子（FGF）引起的ERK活化并增强了Ihh和Pthrp表达，而成纤维细胞生长因子受体（FGFR;参见136350）或丝裂原活化的蛋白激酶激酶（MEK;参见176872）抑制剂治疗软骨细胞增加Ihh和Pthrp表达。重要的是，平滑化（601500）抑制剂治疗可改善CtskCre; Ptpn11（fl / fl）小鼠的软骨病的特征。杨等（2013年） 得出结论，因此，与它在造血和上皮细胞中的促癌作用相反，Ptpn11是软骨中的肿瘤抑制因子，在新的祖细胞群体中通过FGFR / MEK / ERK依赖性途径发挥作用，以防止过量的Ihh产生。

Coulombe等（2013年）发现在肠道上皮细胞（IEC）中纯合Shp2敲除的小鼠出生时的体重与野生型小鼠相似，但随后表现出生长迟缓。突变小鼠的腹泻和直肠出血的死亡率高于野生型小鼠，肉眼检查发现严重的结肠炎会影响结肠的所有部位。突变结肠的组织学分析显示免疫细胞浸润，隐窝更长，杯状细胞明显减少。在突变小鼠中细胞因子和趋化因子明显上调。IEC特异的Shp2丢失使肠道通透性降低，并且屏障成分蛋白的表达降低。人Caco-2 / 15细胞中的SHP2沉默也损害了屏障功能，支持SHP2消融对通透性的细胞内在作用。164011）信号通路。抗生素治疗显着抑制了突变小鼠结肠炎的发展。

Tajan等（2018）发现与野生型小鼠相比，SHP2中NS突变D61G杂合的小鼠显示出均一的出生后发育迟缓而没有骨畸形。组织学分析显示NS小鼠骨epi生长板长度减少，主要是由于肥大区的缩短。定量RT-PCR显示，Shp2突变体在软骨内骨化过程中损害了软骨细胞的分化。进一步的分析表明，Shp2突变体可在体内和体外增强软骨细胞中的Ras / ERK激活。Shp2突变体损害胰岛素样生长因子1（IGF1; 147440）通过Ras / ERK信号通路的过度激活，抑制Ras / ERK激活与NS小鼠的明显生长改善有关。但是，补充Igf1只能部分纠正NS小鼠的生长迟缓，生长板的组织学分析显示，Igf1处理可增加增殖区的长度，而不能纠正减少的肥大区。他汀类药物治疗显着改善了NS小鼠的软骨内骨生长并恢复了肥厚区生长板的长度。此外，他汀类药物治疗还能在体外恢复NS小鼠原代软骨细胞中的碱性磷酸酶（ALPL; 171760）表达和分化活性。

▼ 等位基因变异体（36个示例）：
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.0001 NOONAN综合征1
PTPN11，ALA72SER
在带有Noonan综合征（NS1; 163950）的家庭中，Tartaglia等人（2001年）发现受影响的成员在PTPN11基因第3外显子的214位发生了G-to-T转换，这预示着N-SH2结构域中的ala72-to-ser（A72S）取代。Kosaki等人也鉴定了这种突变（2002）。

.0002 NOONAN综合征1
PTPN11，ALA72GLY
在带有Noonan综合征（NS1; 163950）的家庭中，Tartaglia等人（2001）发现受影响的成员在PTPN11基因的外显子3的215位核苷酸有一个C到G的转换，预示着一个ala72到gly（A72G）的氨基酸取代。

.0003诺南综合症1
PTPN11，ASN308ASP
Tartaglia等人在3个家庭的受影响成员中以及在偶发性Noonan综合征（NS1; 163950）中进行了研究（2001）在PTPN11基因的外显子8发现了922A-G转换，预言asn308到asp（N308D）氨基酸变化。该错义突变影响磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）域。

在Tartaglia等人的综合研究中（2002年），大约PTPN11基因突变的患者中有此突变，这是迄今为止最常见的。这是大型3代家族中存在的突变，该家族最初用于建立与12q基因座的连锁。密码子308是Noonan综合征的热点，这在两个家族中发现了一个从asn308到ser（176876.0004）的错义突变（Tartaglia等，2002）进一步表明。Tartaglia等人研究了Noonan综合征患者（2002年）指出，在他们的队列中，没有携带N308D突变的患者接受特殊教育。

Kosaki等（2002年）在一名日本患者中发现了这种突变。

Jongmans等在56名Noonan综合征患者中有13名（23％）（2005）鉴定了N308D突变，证实了核苷酸922作为突变热点的声誉。在这13名患者中，只有3名就读特殊学校。除了这种怀疑与正常教育的相关性外，在核苷酸922突变患者中观察到的表型与在其他突变患者中观察到的表型没有差异。

Yoon等（2013年）计算出922A-G（N308D）突变的从头突变频率超过基因组平均AG突变频率超过2,400倍。Yoon等（2013年）研究人员在15位未受影响的男性的睾丸中检查了突变的空间分布，发现突变在每个睾丸中的分布不均匀，这是突变热点所期望的，但高度聚集并且显示出年龄依赖性种系镶嵌。使用不同干细胞分裂方案的计算模型证实了数据与超突变不一致，但与种系选择一致：精原干细胞突变获得了优势，可以使它们的频率增加。SPT-2是PTPN11编码的蛋白，它与转录激活因子STAT3相互作用（102582）。鉴于STAT3在小鼠精原干细胞中的功能，Yoon等（2013年）提示这种相互作用可能通过抑制干细胞分化信号来解释突变体的选择优势。细胞周期蛋白D1（168461）对STAT3活性的抑制也可能在为精原细胞提供种系选择性优势方面发挥作用，以应对引起酪氨酸综合征（101200）和MEN2B（162300）的受体酪氨酸激酶的反复突变。

.0004诺南综合症1
PTPN11，ASN308SER
在2个Noonan综合征（NS1; 163950）的受影响家庭中，Tartaglia等人（2002年）确定了PTPN11基因中的923A-G过渡，导致了从asn308到ser（N308S）的取代。此突变与常见的N308D突变发生在相同的密码子中（176876.0003）；因此，密码子308是Noonan综合征的热点。观察到N308S突变的2个家族之一具有Noonan综合征的典型特征，与骨骼中的多个巨细胞病变有关。

对于胎儿在妊娠12周时死亡的情况，Becker等人（2007）确定了PTPN11基因的N308S和Y63C（176876.0008）突变的化合物杂合性。表现出Noonan综合征面部特征并且都经过外科手术纠正了肺动脉瓣狭窄的母亲和父亲分别对N308S和Y63C是杂合的。第二次怀孕导致一个带有父亲Y63C突变的Noonan综合征男孩的出生。

.0005豹纹综合症1
PTPN11，TYR279CYS
在3例LEOPARD syndrome-1（LPRD1; 151100）患者中，Digilio等人（2002年）在PTPN11基因第7外显子的核苷酸836位发现A到G的转变，导致tyr279到cys（Y279C）突变。

吉田等（2004年）确定了两名日本LEOPARD综合征患者Y279C突变的杂合性。

爱德华等人（2010）发现Y279C突变导致LEOPARD综合征患者成纤维细胞和转染的HEK293细胞中EGF（131530）诱导的PI3激酶（见601232）/ AKT（164730）磷酸化和激活升高。该上调是由于GAB1的去磷酸化受损（604439），这导致GAB1与PI3激酶调节亚基p85之间的结合增强（请参阅PIK3R1; 171833）。Y279C突变细胞中的PI3激酶过度活化也增强了心肌素（MYOCD; 606127）/ SRF（600589）的活性。

.0006豹纹综合症1
PTPN11，THR468MET
Digilio等人在5名无关的患者和一对LEOPARD syndrome-1（LPRD1; 151100）的母女中（2002年）发现thr468-to-met（T468M）突变是由PTPN11基因第12外显子的1403位核苷酸的C-T转变引起的。

Carvajal-Vergara等（2010年）产生了诱导多能干细胞（iPSCs），该干细胞来自2名无关的LEOPARD患者，这些患者的PTPN11基因中的T468M突变是杂合的。iPSC被广泛表征并产生多种分化的细胞谱系。LEOPARD综合征患者的主要疾病表型是肥厚型心肌病。Carvajal-Vergara等（2010年）显示，来自LEOPARD综合征的iPSC体外来源的心肌细胞更大，肌节组织的程度更高，并且具有NFATC4的优先定位（602699与源自人胚胎干细胞的心肌细胞或源自LEOPARD综合征患者之一的健康兄弟的野生型iPSC相比）。这些特征与潜在的肥大状态相关。Carvajal-Vergara等（2010）还提供了分子信号，可以促进疾病表型的信号通路。Carvajal-Vergara等（2010年）表明，碱性成纤维细胞生长因子治疗可随着时间的推移增加几种细胞系中ERK1 / 2的磷酸化水平，但与LEOPARD综合征iPSC相比，尽管LEOPARD综合征iPSC的基础磷酸化ERK水平较高，但对LEOPARD综合征iPSC却没有类似的作用。其他细胞系。

爱德华等人（2010）发现T468M突变导致LEOPARD综合征患者成纤维细胞和转染的HEK293细胞中EGF（131530）诱导的PI3激酶（见601232）/ AKT（164730）磷酸化和激活升高。该上调是由于GAB1的去磷酸化受损（604439），这导致GAB1与PI3激酶调节亚基p85之间的结合增强（请参阅PIK3R1; 171833）。T468M突变细胞中的PI3激酶过度活化也增强了心肌素（MYOCD; 606127）/ SRF（600589）活性并促进培养的鸡胚心肌垫和原代人心肌细胞中的肥大性生长。

张等人在一个中国男孩（病人3）的脸上和躯干上有咖啡色斑点和雀斑，他的面部特征也有畸形，包括过度肌肉痉挛和眼底凹（2016）确定了PTPN11 T468M突变的杂合性，在未受影响的家庭成员或100个对照中未发现。

.0007诺南综合症1
PTPN11，SER502THR
Maheshwari等（2002年）在2名与Noonan综合征无关的受试者（NS1；163950）中的第13外显子中发现了从头Ser502-thr替代（S502T）。

Kondoh等（2003年）描述了日本Noonan综合征和S502T突变婴儿的短暂类白血病反应和明显自发性退行性神经母细胞瘤。

.0008诺南综合症1
PTPN11，TYR63CYS
在2个无关的家庭中，Maheshwari等人（2002年）发现具有Noonan综合征的先证者（NS1; 163950）在外显子3中具有tyr63-cys（Y63C）突变。Tartaglia 等人也发现了同样的突变（2001）。Kosaki等人也鉴定了这种突变（2002） 2例。

参见176876.0004和Becker等（2007）。

.0009诺南综合症1
PTPN11，TYR62ASP
Maheshwari等人在Noonan综合征（NS1; 163950）的受试者中（2002）发现在PTPN11基因的外显子3的tyr62对asp（Y62D）替换。Tartaglia等人鉴定出了相同的突变（2002）。

.0010 NOONAN综合征1
PTPN11，ASP61GLY
Kosaki等在日本的偶发性Noonan综合征（NS1; 163950）患者中（2002）发现在PTPN11基因的外显子3的182个核苷酸的A到G转换，导致asp61到gly（D61G）氨基酸替换。

.0011 NOONAN综合征1
PTPN11，THR73ILE
Kosaki等在日本的偶发性Noonan综合征（NS1; 163950）患者中（2002年）确定了PTPN11基因第3外显子的218C-T过渡，导致thr73-to-ile（T73I）取代。

Tartaglia等在4名患上青少年单核细胞白血病的Noonan综合征患儿中进行了研究（2003年）观察到杂合的种系T73I突变，它改变了N端Src同源2（SH2）域。还可以在具有发育迟缓，肺动脉狭窄和JMML的个体中鉴定出T73I突变。对种系和亲本DNA的分析表明，突变是从头开始的种系事件。

Jongmans等（2005年）描述了患有Noonan综合征和轻度JMML的患者，该患者携带T73I突变。

.0012 NOONAN综合征1
PTPN11，PHE285SER
Kosaki等在日本的偶发性Noonan综合征（NS1; 163950）患者中（2002）发现在PTPN11基因的外显子8的854个核苷酸的T到C转换，导致phe285到ser（F285S）氨基酸替换。

.0013 移至176876.0011

.0014白血病，少年肌细胞，躯体
PTPN11，GLU76LYS
Tartaglia等（2003）在62名患有JMML（607785）但没有Noonan综合征的个体中的21名中发现了PTPN11的体细胞错义突变。预测在N-SH2域内由glu76到lys（E76K）取代的226G-A过渡占突变总数的25％。密码子76是JMML的突变热点，在8个个体中预测有4种不同的氨基酸取代：除5例中存在的E76K外，还分别存在E76V（176876.0015），E76G（176876.0016）和E76A（176876.0017）在一种情况下。

.0015白血病，少年肌细胞，体细胞
PTPN11，GLU76VAL
参见176876.0014和Tartaglia等（2003）。

.0016白血病，少年肌细胞，体细胞
PTPN11，GLU76GLY
参见176876.0014和Tartaglia等（2003）。

.0017白血病，少年肌细胞，躯体
PTPN11，GLU76ALA
参见176876.0014和Tartaglia等（2003）。

.0018诺南综合症
PTPN11，GLN79ARG
Schollen等人在一个来自大型4代比利时家庭的10名患 Noonan综合征（NS1; 163950）的患者中发现了一些特征，这些特征表明存在心脏面部皮肤综合征（115150）（2003年）在PTPN11基因的第3外显子中鉴定到236A-G过渡，导致gln79-arg（Q79R）突变。在7个未受影响的亲戚或3个配偶中未发现该突变。

.0019诺南综合症
PTPN11，THR411MET
在具有Noonan综合征（NS1; 163950）的临床特征但还具有心脏面部皮肤综合征（CFC; 115150）的某些特征的24岁女性中，包括明显的外皮受累（稀疏和非常粗糙的头发以及稀疏的眉毛和睫毛） ），发育迟缓和智力低下，Bertola等（2004年）在PTPN11基因的第11外显子中发现了T到C的过渡，导致thr411到met（T411M）取代。分子动力学研究表明，这种突变有利于更具活性的蛋白质构象。在患者的母亲和姐姐中也发现了这种突变，他们的临床发现与Noonan综合征的诊断相符。母亲流产了5次，其中2对双胞胎怀孕。

.0020豹纹综合症1
PTPN11，ALA461THR
Yoshida等人在日本LEOPARD综合征（LPRD1; 151100）患者中（2004年）确定了PTPN11基因外显子12中1381G-A过渡的杂合性，导致ala461-thr（A461T）取代。

.0021豹纹综合症1
PTPN11，GLY464ALA
Yoshida等人在日本LEOPARD综合征（LPRD1; 151100）患者中（2004）确定PTPN11基因的外显子12的1391G-C转换的杂合性，导致gly464-to-ala（G464A）取代。

.0022豹纹综合症1
PTPN11，GLN510PRO
Kalidas等人在一个有3个人患有LEOPARD综合征的家庭（LPRD1; 151100）的先证者中（2005年）发现PTPN11基因第13外显子发生1529A-C转化，导致gln510-to-pro（Q510P）取代。

爱德华等人（2010）发现具有Q510P突变的PTPN11与野生型PTPN11相比，在转染的HEK293细胞中提高了EGF（131530）诱导的PI3激酶（参见601232）/ AKT（164730）的磷酸化和激活。这种上调是由于GAB1的去磷酸化受损（604439），这增强了GAB1与PI3激酶调节亚基p85（PIK3R1; 171833）之间的结合。

.0023诺南综合症
PTPN11，GLN510ARG
Bertola等（2005年）描述了一个同时患有神经纤维瘤病I（162200）和Noonan综合征（NS1; 163950）的女孩，该女孩的NF1基因有从头突变（613113.0043），而从她父亲那里继承的PTPN11基因突变则受到轻度感染。努南综合症。PTPN11突变是1909A-G过渡，导致gln510-arg取代。

.0024诺南综合症
PTPN11，3-BP DEL，181GTG
Yoshida等人在日本的Noonan综合征（NS1; 163950）患者中（2004年）发现PTPN11基因181delGTG外显子3中有3 bp缺失，导致该蛋白N-SH2结构域中的gly60密码子缺失。由于gly60直接参与N-SH2 / PTP相互作用，因此预计该残基的丢失会破坏N-SH2 / PTP的结合，从而激活磷酸酶功能。吉田等（2004年）指出，181delGTG是当时在PTPN11基因中鉴定出的唯一缺失突变。

.0025角膜脱皮
PTPN11，11-BP DEL，NT514
Sobreira等人在一个5代家庭中，常染色体显性遗传性软骨病（METCDS; 156250）处于隔离状态（2010）确定了PTPN11基因第4外显子中11bp缺失（514del11）的杂合性，预计会引起移码，导致新的12个密码子序列，然后是一个提前终止密码子。经检查发现有两名显然未受影响的携带该缺失的个体具有该疾病的表现。在469个对照中未发现该突变，其中60％具有种族匹配性。

.0026 METACHONDROMATOSIS
PTPN11，ARG138TER
Sobreira等人在3代家庭中，常染色体显性遗传性软骨病（METCDS; 156250）处于隔离状态（2010年）确定了PTPN11基因外显子4中C到T过渡的杂合性，导致arg138到ter（R138X）取代。患病父母的兄弟姐妹均为突变的未受影响携带者，表明其外表不完全。在469个对照中未发现该突变，其中60％具有种族匹配性。

.0027诺南综合症
PTPN11，THR2ILE
Thiel等人在一名同时患有Noonan综合征（NS1; 163950）和I型神经纤维瘤病（162200）的女孩中（2009）发现2种突变的化合物杂合性：PTPN11基因从头5C-T从头过渡，导致thr2-to（T2I）取代，NF1基因的剪接位点突变（613113.0044）。预测PTPN11突变会使PTPN11的失活形式不稳定，从而导致基础活性增加和功能获得。先证者患有过度体力亢进，耳朵低落，身材矮小，发育迟缓，胸骨异常和瓣膜性肺狭窄。NF1突变是从母亲那里遗传的，该母亲具有轻度的神经纤维瘤病特征。先证者的兄弟携带杂合性NF1突变，也具有轻度的神经纤维瘤病特征。母亲和兄弟都没有视神经胶质瘤。然而，该女孩在2岁之前患上了双侧视神经胶质瘤，提示这2种突变对Ras通路具有累加作用。Bertola等人也报道了NF1和PTPN11突变的化合物杂合性（2005年） 患有神经纤维瘤病I和Noonan综合征的患者。

.0028 METACHONDROMATOSIS
PTPN11，5-BP DEL，NT409
Bowen等在家庭中有2个受影响的成员（家庭A）中分离出软骨病（METCDS；156250）（2011年）确定了PTPN11基因（409_413del5）外显子4中的杂合5 bp缺失，导致移码（Val137ArgfsTer17）。在一个未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0029角膜脱皮
PTPN11，11-BP DEL / 24-BP INS，NT458
Bowen等人在2名受影响的家庭（家庭B）中分离了软骨病（METCDS；156250）（2011）在PTPN11基因的外显子4（458_468del11ins24 ）发现了杂合复合物删除/插入突变，导致移码（Thr153LysfsTer8）。在一个未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0030股骨脱皮
PTPN11，2-BP DEL，NT353
Bowen等人在受影响的家族成员（C族）中分离了软骨病（METCDS；156250）（2011年）确定了PTPN11基因（353_354del2）外显子4中的杂合2 bp缺失，导致移码（Ser118TrpfsTer10）。

.0031角膜脱皮
PTPN11，GLN506TER
Bowen等人在受影响的家族成员（E族）中分离了软骨病（METCDS；156250）（2011年）确定了PTPN11基因第13外显子的杂合1516C-T过渡，导致gln506-to-ter（Q506X）无意义突变。

.0032角膜脱皮
PTPN11，1-BP DEL，NT1315
Bowen等人在受影响的家族成员（家族D）中分离了软骨病（METCDS；156250）（2011年）确定了PTPN11基因（1315del1）外显子11中的杂合1 bp缺失，导致移码（Leu439TrpfsTer33）。

.0033股骨脱皮
PTPN11，IVS5AS，AC，-2
Bowen等人在分离出软骨病（METCDS；156250）的一个家庭（F族）的2个患病同胞中（2011）确定了PTPN11基因的内含子5（643-2A-C）的杂合受体剪接位点突变。父母双方（包括受影响的母亲）均未发现该突变。Bowen等（2011年）暗示母亲是PTPN11突变的镶嵌体。

.0034角膜脱皮
PTPN11，LYS99TER
Bowen等人在受影响的家庭成员（家庭I）中分离了软骨病（METCDS；156250）（2011年）确定了PTPN11基因第3外显子的杂合295A-T转化，导致lys99-to-ter（K99X）无意义突变。

.0035股骨脱皮
PTPN11，IVS9AS，GT，-1
Bowen等人在分离的软骨病（METCDS; 156250）的一个受累家庭（G族）中（2011）在PTPN11基因的内含子9（1093-1G-T）发现了一个杂合的受体剪接位点突变。

.0036 METACHONDROMATOSIS
PTPN11，15 KB DEL
Bowen等人使用序列号的拷贝数分析从包含完整PTPN11基因的第二个靶向捕获中读取序列（2011年）确定了患有跨软骨症（METCDS；156250）的患者（患者S）中PTPN11基因（Thr253LeufsTer54）外显子7的15kb缺失的杂合性。