3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶

HMG-CoA 还原酶（ EC 1.1.1.88 ）是内质网的一种跨膜糖蛋白，是胆固醇生物合成中的限速酶，可将 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸。甲羟戊酸可通过一系列酶促反应转化为胆固醇；它还可以作为几种非甾醇类异戊二烯化合物的前体，如辅酶q10、多利酚和 tRNA 的异戊烯基。HMGCR 的活性受到负反馈机制的精细调节，其中胆固醇和代谢途径的其他终产物以多价方式抑制酶。胆固醇主要通过抑制还原酶基因的转录速率来抑制还原酶活性（Reynolds 等人总结，1984）。查看评论人戈德斯坦和布朗（1990）。

▼ 基因结构

奥斯本等人（1985）确定仓鼠 Hmgcr 基因的启动子区域除了胆固醇依赖性转录抑制所必需的序列外，还包含 5 个六核苷酸序列 CCGCCC 或其反向互补序列 GGGCGG 的拷贝。

Luskey（1987）确定人类 HMGCR 基因有几个转录起始位点，它们产生相对较短的 73 到 105 个核苷酸的 5 素 UTR。与仓鼠 Hmgcr 基因一样，该上游区域为他汀类药物依赖性诱导和甾醇依赖性抑制提供位点。然而，与仓鼠 Hmgcr 相比，人 HMGCR 只有一个 GGGCGG 序列。

▼ 测绘

在体细胞杂交体中使用 DNA 探针，Henry 等人（1985），林格伦等人（1985）和Mohandas 等人（1986）将 HMGCR 分配给 5 号染色体。在Lindgren 等人的手中进行原位杂交（1985）允许区域化到 5q13.3-q14。通过同样的方法，Humphries 等人（1985）将 HMGCR 基因置于带 5q12 中。

▼ 基因功能

尽管催化胆固醇生物合成中的限速步骤（见143890）是 HMG-CoA 还原酶最广为人知的作用，但该酶也参与多种其他化合物的生产。归因于 HMG-CoA 还原酶抑制剂的一些临床益处似乎与任何降低血清胆固醇的作用无关。范多伦等人（1998 年）描述了该酶在调节发育过程、原始生殖细胞迁移中的一种新的与胆固醇无关的作用。他们表明，在果蝇中，这种酶在体细胞性腺中高度表达，原始生殖细胞必须迁移到这种组织中。HMG-CoA 还原酶的错误表达足以将原始生殖细胞吸引到性腺中胚层以外的组织。范多伦等人（1998）得出结论，HMG-CoA 还原酶的调节表达在提供空间信息以指导迁移的原始生殖细胞方面具有关键的发育功能。

塞弗等人（2003）表明，HMG-CoA 还原酶的降解通过甾醇诱导的甾醇感应结构域与内质网（ER）蛋白 INSIG1（ 602055 ）的结合而加速。SCAP（ 601510 ）的甾醇感应结构域过表达抑制了加速降解，这表明两种蛋白质都与 INSIG1 上的同一位点结合。INSIG1 与 SCAP 的结合导致 ER 滞留，而 INSIG1 与 HMG-CoA 还原酶的结合导致加速降解，这可能被蛋白酶体抑制剂阻断。作者得出结论，INSIG1 在甾醇介导的 HMG-CoA 还原酶和 SCAP 转运中起重要作用。

▼ 生化特征

Istvan 和 Deisenhofer（2001）确定了与 6 种不同他汀类药物复合的人 HMG-CoA 还原酶催化部分的结构。他汀类药物占据了 HMG-CoA 结合位点的一部分，从而阻止了该底物进入活性位点。在 HMG-CoA 还原酶的羧基末端附近，一些与催化相关的残基在酶-他汀类复合物中是无序的。如果这些残基不灵活，它们会在空间上阻碍他汀类药物的结合。

HMG-CoA 还原酶抑制剂促进许多癌细胞的细胞凋亡和分化；这些影响与血脂降低无关。王等人（2003）表明洛伐他汀是一种 HMG-CoA 还原酶抑制剂，可诱导间变性甲状腺癌细胞凋亡和分化。他们的结果表明，在较高剂量（50 mM）下，洛伐他汀诱导间变性甲状腺癌细胞凋亡，而在较低剂量（25 mM）下，它促进了三维细胞形态学分化。它还诱导甲状腺球蛋白分泌增加（ 188450）由甲状腺未分化癌细胞引起。他们得出结论，洛伐他汀不仅诱导细胞凋亡，而且促进间变性甲状腺癌细胞的再分化，并建议它和其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂作为分化疗法治疗间变性甲状腺癌值得进一步研究。

▼ 分子遗传学

在一项与他汀类药物治疗反应相关的 10 个候选基因的研究中，Chasman 等人（2004）发现编码 HMG-CoA 还原酶（ 142910.0001 ）的基因中的 2 个常见且紧密相连的 SNP（普伐他汀抑制的靶酶）与普伐他汀治疗降低胆固醇水平的功效降低显着相关。与 1 个 SNP 的主要等位基因纯合的个体相比，具有单个次要等位基因拷贝的个体总胆固醇降低了 22%。2 个 SNP 的连锁不平衡为 0.90；两者的杂合子发生率为6.7%。

评论Chasman 等人的工作（2004），Zineh（2004）指出，从公共政策的角度来看，他们的结果可能是有限的。例如，尽管 HMGCR 基因中 SNP12 的 AT 杂合子对普伐他汀降低 LDL 胆固醇的反应减弱，但变异携带者仅占人群的 6.7%。对开始接受他汀类药物治疗的 15 名患者进行基因分型以确定 1 名具有这种减弱反应的患者是否具有成本效益值得怀疑，特别是因为即使那些反应减弱的患者 LDL 胆固醇仍然降低。

Kathiresan 等人（2008 年）研究了马尔默饮食和癌症研究心血管队列中 5,414 名受试者的 9 个基因中的 SNP。所有 9 个 SNP，包括HMGCR 的rs12654264，以前都与 LDL 升高或 HDL 降低有关。Kathiresan 等人（2008）复制了与每个 SNP 的关联，并根据不利等位基因的数量创建了基因型评分。随着基因型评分的增加，低密度脂蛋白胆固醇水平增加，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。在 10 年的随访中，发现基因型评分是心血管疾病（心肌梗塞、缺血性中风或死于冠心病）的孤立危险因素；该评分并没有提高风险辨别能力，但在标准临床因素之外略微提高了个体受试者的临床风险重新分类。

奥尔琴科等人（2009 年）报告了第一个影响总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和甘油三酯的基因座的全基因组关联（GWA）研究，该研究从 16 个基于人群的队列中随机抽样并主要使用基因分型Illumina HumanHap300-Duo 平台。这项研究包括来自北欧国家和南欧等地理区域的 17,797 至 22,562 名年龄在 18 至 104 岁之间的个体。奥尔琴科等人（2009 年）在全基因组显着性水平（p 小于 5 x 10（-8））建立了 22 个与血清脂质水平相关的基因座，包括先前 GWA 研究确定的 16 个基因座。这包括以rs3846662为特征的 HMGCR 基因附近的区域（总胆固醇 p = 2.5 x 10（-19），低密度脂蛋白胆固醇 p = 1.5 x 10（-11））。

特斯洛维奇等人（2010）对超过 100,000 名欧洲血统的个体的血浆脂质进行了全基因组关联研究，并报告了 95 个显着相关的基因座（p 小于 5 x 10（-8）），其中 59 个首次显示全基因组与脂质性状显着关联时间。新报道的关联包括已知脂质调节剂附近的 SNP（例如，CYP7A1, 118455；NPC1L1, 608010；SCARB1, 601040）以及以前不涉及脂蛋白代谢的许多位点。这 95 个位点不仅导致脂质性状的正常变异，还导致极端脂质表型，并对 3 个非欧洲人群（东亚人、南亚人和非洲裔美国人）的脂质性状产生影响。特斯洛维奇等人（2010）确定了几个与血浆脂质相关的新基因座，这些基因座也与冠状动脉疾病有关。特斯洛维奇等人（2010）确定HMGCR 基因中的rs12916对总胆固醇和 LDL 胆固醇有影响，影响大小为每分升 +2.84 毫克，ap 值为 9 x 10（-47）。

缺乏外显子 13 的可变剪接 HMGCR 转录物的表达与 LDL 胆固醇的变化有关。于等人（2014）试图确定调节 HMGCR 可变剪接的分子。他们选择关注 HNRNPA1（ 164017 ），因为rs3846662是一种调节外显子 13 跳跃的 HMGCR SNP，预计会改变 HNRNPA1 结合基序。于等人（2014）不仅证明了rs3846662调节 HNRNPA1 结合，而且人肝癌细胞系的甾醇消耗降低了 HNRNPA1 mRNA 水平，这种效应被甾醇添加逆转。HNRNPA1 的过度表达增加了 HMGCR13（-）与总 HMGCR 成绩单的比率，这通过直接增加外显子 13 以等位基因相关的方式跳跃和特别稳定 HMGCR13（-）成绩单。重要的是，HNRNPA1 过表达还降低了 HMGCR 酶活性，增强了 LDL-胆固醇摄取，并增加了细胞载脂蛋白 B（APOB; 107730 ）。在 2 项孤立临床试验中，与 HNRNPA1 外显子 8 可变剪接rs1920045相关的 SNP也与他汀类药物诱导的总胆固醇降低幅度较小有关。于等人（2014）得出结论，HNRNPA1 在心血管疾病风险和他汀类药物反应的变化中起作用。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 他汀类药物，减弱的胆固醇降低
HMGCR，单倍型，HAP7（rs17244841，rs17238540）
在一项对 1,536 名个体中他汀类药物治疗降低胆固醇效果的研究中，Chasman 等人（2004）发现编码 HMG-CoA 还原酶（普伐他汀抑制的靶酶）基因中的 2 个常见且紧密相连的 SNP 与普伐他汀治疗降低胆固醇水平的功效降低显着相关。SNPs，命名为 SNP12 和 SNP29，分别位于内含子 5 和 15，并定义了一个单体型，命名为单体型 7。与其中一个 SNP 的主要等位基因纯合的个体相比，具有单拷贝次要等位基因的个体具有总胆固醇减少 22%。2 个 SNP 的连锁不平衡为 0.90；两者的杂合子发生率为6.7%。SNP12 和 SNP29 对应rs17244841和rs17238540，分别。

.0002 低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 3
HMGCR，300A-T
Kathiresan 等人（2008 年）在马尔默饮食和癌症研究心血管队列的 5,414 名受试者中复制了 HMGCR 基因的rs12654264（300A-T）与 LDL 胆固醇水平的关联（p = 4 x 10（-4））。