HOLT-ORAM 综合征

Holt-Oram 综合征（HOS）是由染色体 12q24 上的 TBX5 基因（ 601620 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Holt-Oram 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是上肢和肩带异常，与先天性心脏病有关。典型的组合被认为是三指拇指与继发孔房间隔缺损（ASD），但心脏和骨骼损伤的严重程度范围很大（Hurst 等人，1991 年总结）。

▼ 临床特征

尽管在某些情况下上肢的异常更为广泛，但 Holt-Oram 综合征的特征性表现是拇指异常和房间隔缺损。拇指可能不存在，或者可能是三指状、不可对位、类似手指的手指。拇指掌骨具有近端和远端骨骺骨化中心（Temtamy 和 McKusick，1978 年）。

这种综合征首先由Holt 和 Oram（1960）明确描述，他们观察到一个家庭 4 代成员的房间隔缺损，与“与手指位于同一平面的先天性拇指异常有关，他们的末端指骨向内弯曲。McKusick（1961）报道母女患有房间隔缺损，拇指缺失或三指状指状拇指。1966 年，女儿生下了一名患有上肢短肢畸形和室间隔缺损（VSD）的男婴。在Lewis 等人描述的家族中，手臂的受累更广泛，心血管受累更多样化（1965）和哈里斯和奥斯本（1966）比在家庭霍尔特和奥拉姆（1960）。然而，不确定这些是否代表一个单独的突变（McKusick，1966）。库恩等人报道的家庭（1963）可能是刘易斯型心手综合征的一个例子。

Lenz（1968）指出，在 Holt-Oram 综合征中手臂的参与可能非常严重，足以模拟沙利度胺胚胎病。

Boehme 和 Shotar（1989）描述了一个智力正常的约旦家庭，其中 3 代的成员患有复杂的手臂畸形，并伴有不同程度的先天性心脏病。由于家系模式，其中包括 1 例男性到男性的遗传，他们建议常染色体显性遗传，但得出结论认为该疾病与 HOS 不同。

波兹南斯基等人（1970）指出腕骨异常，例如，额外的腕骨，对于 Holt-Oram 综合征比拇指的变化更具特异性。在数名患者的后侧和外侧，可见肱骨内上髁突起。39 例中有 27 例左侧受累更为严重（Smith 等，1979）。肢体缺陷患者可能没有心脏受累；尽管有典型的肢体缺陷，但 39 人中有 5 人的临床和心电图检查结果正常（Smith 等人，1979 年）。虽然继发孔房间隔缺损是最常见的，但也会发生多种其他心脏缺陷，包括室间隔缺损和二尖瓣脱垂。只有肢体缺陷的患者可能会生出患有完全综合征的后代。

格劳泽等人（1989）描述了一个家庭，其中父亲患有房间隔缺损和拇指发育不全，儿子患有三指拇指和左侧第 1 和 2 指并指，右手拇指发育不全，左心发育不良综合征伴大心房间隔缺损、主动脉缩窄、动脉导管未闭（PDA）、严重主动脉瓣狭窄、小左心室和肺动脉高压。这个儿子的姐姐有房间隔缺损，但上肢没有临床或放射学上明显的异常。

摩恩斯等人（1993）报道了一个有居屋的 4 代家庭。除了拇指和房间隔缺损的典型变化外，一些家庭成员还存在轴后/中央多指畸形。

巴松等人（1994）报道了 2 个受广泛影响的家族，其 HOS 与 12 号染色体有联系。第一个家族先前由Gall 等人报道（1966）. 在 5 代的 49 名高危家庭成员中，有 26 名（11 名男性和 15 名女性）受到影响。每个受影响的成员都是受影响父母的后代，从而证实了疾病基因的高外显率。所有受影响的成员都有一些骨骼异常，尽管其中许多是细微的并且只能通过射线照相检测到。骨骼畸形通常表现为大鱼际和腕骨畸形，偶尔伴有锁骨轻度发育不全和桡骨短缩。鱼际异常包括在存在或不存在三指指的情况下鱼际隆起的远端移位。只有一名受试者的一侧拇指有再生障碍；对侧拇指呈三指状。没有一个受试者患有 phocomelia 或严重的 ectromelia。所有受影响的成员都患有心血管疾病。幸存的家庭成员中有 15 名存在隔膜缺陷；4 例房间隔缺损，9 例室间隔缺损，2 例两者兼有。房间隔缺损均为继发孔型，除一例涉及原发孔缺损外。四人需要对血流动力学显着的缺陷进行手术矫正。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人存在由未矫正的室间隔缺损导致的 Eisenmenger 综合征。11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久性起搏器. 第二个家庭由 4 例房间隔缺损，9 例室间隔缺损，2 例两者兼有。房间隔缺损均为继发孔型，除一例涉及原发孔缺损外。四人需要对血流动力学显着的缺陷进行手术矫正。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人存在由未矫正的室间隔缺损导致的 Eisenmenger 综合征。11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久性起搏器. 第二个家庭由 4 例房间隔缺损，9 例室间隔缺损，2 例两者兼有。房间隔缺损均为继发孔型，除一例涉及原发孔缺损外。四人需要对血流动力学显着的缺陷进行手术矫正。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人存在由未矫正的室间隔缺损导致的 Eisenmenger 综合征。11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久性起搏器. 第二个家庭由除了涉及原发口缺陷的一个。四人需要对血流动力学显着的缺陷进行手术矫正。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人存在由未矫正的室间隔缺损导致的 Eisenmenger 综合征。11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久性起搏器. 第二个家庭由除了涉及原发口缺陷的一个。四人需要对血流动力学显着的缺陷进行手术矫正。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人存在由未矫正的室间隔缺损导致的 Eisenmenger 综合征。11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久性起搏器. 第二个家庭由 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，其中 6 名需要永久性起搏器。第二个家庭由 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，其中 6 名需要永久性起搏器。第二个家庭由巴松等人（1994）有 18 名受影响的成员（10 名男性和 8 名女性）幸存于居屋。所有人都有骨骼异常，通常比第一个家庭中发现的更严重。7 例患者出现双侧明显的短肢畸形或以肱骨、桡骨和锁骨发育不全为特征的严重外突畸形，伴鱼际发育不全、腕骨和手指畸形。另一方面，先天性心血管疾病在第二个家族中较轻且较少见，其中 6 例患有心脏病，均由继发孔型房间隔缺损组成。其中 3 例需要对中隔缺损进行手术。该家族中只有一名成员患有传导疾病（不完全性右束支传导阻滞），并且没有人患有动脉导管未闭或上腔静脉异常，这些都存在于第一亲属中。

纽伯里-埃科布等人（1996）报道了一项对包括 44 例家族性病例和 11 例散发病例的大型患者队列的详细研究。心脏和径向异常的关联是纳入家族病例的标准。在所有受影响的人中都发现了肢体缺陷。拇指是最常受影响的结构，尽管 44 例中有 7 例拇指正常。在大多数情况下，拇指缺陷（19/44 缺失，17/44 发育不全，8/44 三指拇指）与前臂发育不全或旋后受限有关。桡骨发育不全（18/44）比桡骨缺如（10/44）更常见。尺骨发育不全仅发生在有桡骨缺损的患者中。大多数患者的肩部狭窄、倾斜。肢体缺损总是双侧的，通常是不对称的，左侧受影响更严重。95% 的家族病例发现心脏受累；继发孔房间隔缺损（15）和室间隔缺损（11）是最常见的缺陷。17例家族性病例仅发现心电图异常。散发性组的心脏和肢体异常都更严重。纽伯里-埃科布等人（1996）发现肢体严重程度与心脏缺陷之间存在显着的正相关（r = 0.49）。房间隔缺损患者的肢体畸形更为严重。同胞之间的相关性大于父母与后代之间的相关性。

Sletten 和 Pierpont（1996）描述了先证者左拇指发育不全、左心室发育不全和心内膜垫缺损的家庭。他的母亲、阿姨、叔叔、祖父和其他一些亲戚的居屋表现不那么明显。文献分析表明，189 例患者中有 125 例（66%）报告了 ASD、VSD 或 PDA 等单一心血管畸形（CVM），33 例患者（17.5%）有更复杂的心脏缺陷（左心发育不良，总肺静脉回流异常，动脉干）。Sletten 和 Pierpont（1996）强调，HOS 患者中严重 CVM 的比例被低估了，在向患有该疾病的家庭提供咨询时应予以考虑。

坎塔普特拉等人（2002 年）描述了一个泰国家庭，其中母亲和 3 个后代患有显性遗传畸形综合征，身材矮小、上肢异常和提示 HOS 的轻微颅面异常；然而，分子研究并未发现 TBX5 基因有任何突变。其中一名 23 岁男性的后代在心脏方面没有症状，但超声心动图显示他患有与轻度主动脉瓣关闭不全相关的四尖瓣主动脉瓣。

曾等人（2007）报道了一名台湾男婴，经基因证实 HOS 和右肺发育不全。他出生时出现严重呼吸窘迫、肩部倾斜、双侧拇指和桡骨缺失。心脏超声显示心房和室间隔缺损、动脉导管未闭和心脏右旋。胸部 CT 扫描显示右肺和支气管树缺失。他的右肺动脉和静脉也缺失。曾等人（2007）指出，肺部异常在居屋中并不常见，但可能会扩大与该疾病相关的表型异常。

▼ 诊断

布朗斯等人（1988 年）讨论了 2 次妊娠中 HOS 的产前诊断。在妊娠早期排除了更严重的疾病形式。第一个胎儿在 22 周时发现室间隔缺损、房间隔缺损和轻微骨骼缺损。在同一兄弟姐妹中的第二个胎儿中，直到第 30 周才发现结构异常，当时检测到一个小的房间隔缺损。

▼ 细胞遗传学

Rybak 等人（1971）描述了一个波兰家庭 4 代的许多病例，并得出结论认为 B 组染色体长臂的部分缺失与异常有关。他们建议Ockey 等人的单一案例（1967）患有 Holt-Oram 综合征；B组染色体的长臂也存在类似的缺失。Rybak（1981）报告说，该家庭拒绝重新研究带状技术。

Turleau 等人（1984）描述了一个男孩 14 号染色体 q23-q24.2 区域的从头缺失，该男孩患有可能与 Holt-Oram 综合征一致的手臂和心脏异常。此外，他还患有智力低下、斜视、斜视、上唇薄、双侧帘前皮赘和隐睾症。Ruiz 等人使用连锁研究（1994）排除了 14q23-q24 区域作为比利时家庭中 HOS 基因的位点，该家庭有 4 代受影响的人。

克里斯托弗森等人（1987）在 3 名患者中发现了正常的高分辨率核型：一位母亲、她的女儿和一位无关女性。杨等人（1990）描述了与 20 号染色体从头的中心倒位相关的散发 HOS 病例。20 号染色体的断点位于 p13 和 q13.2。他们认为 HOS 突变位于这些断点之一的位点。

巴松等人（1999）描述了一名患有 5;12 染色体易位的儿童，该易位导致严重的骨骼和复合心脏畸形。受影响的孩子有左臂发育不全、右侧桡骨发育不全和右手拇指发育不全。心脏血管造影显示常见的心房和完全的房室管缺损。

▼ 测绘

特雷特等人（1994）研究了 7 个家族的微卫星 DNA 标记和 HOS 之间的联系。在 5 中，发现了 HOS 和 12q 上的标记之间的联系，而剩下的 2 个家族在表型上与其他家族无法区分，没有显示出这种联系。使用计算机程序 HOMOG 对家庭数据的分析表明，HOS 是一种异质性疾病。在五个 12q 连锁家族中，Terrett 等人（1994）将分配范围缩小到远端区域的 21-cM 间隔。

在 2 个受到广泛影响的亲属中，Basson 等人（1994）证明了 HOS 与 12q2 区域中的标记的联系；综合多点 lod 得分 = 16.8。从所用标记的位置判断，HOS 可能位于 q21.3-q22 区域。

弗林斯等人（1996）报道了一个家族，其中排除了与 12q 的联系，从而证明了 Holt-Oram 综合征的遗传异质性。

▼ 遗传

Holt-Oram 综合征是常染色体显性遗传（Hurst et al., 1991）。

布劳尔克等人（1991）报道了一个可能的生发镶嵌现象：一个未受影响的男人与 3 个不同的女人生了 4 个 HOS 的后代。

▼ 分子遗传学

李等人（1997）和巴森等人（1997）证明了 TBX5 基因中的突变是 Holt-Oram 综合征的基础（参见，例如，601620.0001 - 601620.0005）。HOS 的主要表型似乎是由 TBX5 的单倍体不足引起的。Basson 等人鉴定的 glu69-to-ter 突变（ 601620.0002 ）（1997）在一个亲属的受影响成员中预测编码一种明显截短的 TBX5 蛋白，该蛋白缺乏大多数 T框残基。

巴松等人（1999）表明，预计会产生无效等位基因的 TBX5 突变会导致肢体和心脏出现实质性异常。相比之下，TBX5 基因的错义突变产生了不同的表型：gly80 到 arg（ 601620.0004 ）导致严重的心脏畸形，但只有轻微的骨骼异常，而 237 密码子 arg237 到 gln（ 601620.0003 ）和 arg237 到 trp（ 601620.0005 ）的 2 个突变，引起广泛的上肢畸形，但心脏异常不太明显。他们注意到残基 80 在与靶 DNA 大沟相互作用的 T框序列中高度保守，而残基 237 位于选择性结合 DNA 小沟的 T框结构域中。

杨等人（2000）使用 TBX5 的 SSCP 分析分析了 11 名中国 Holt-Oram 综合征患者。作者鉴定了 3 个新突变，包括由 1 个碱基对缺失引起的移码突变（ 601620.0006 ）和 2 个错义突变（ 601620.0007和601620.0008 ）。具有移码突变的患者上肢异常更严重，包括手臂和拇指的发育不全/发育不全，而具有错义突变的患者具有较轻的异常，例如拇指缺失或发育不全，而没有手臂异常。

Gruenauer-Kloevekorn 和 Froster（2003）在 2 个 HOS 不相关的家庭中发现所有受影响的成员（ 601620.0009 ）中存在相同的截断突变。两个家族的表型相似，包括 ASD、三角肌发育不全，以及 1 名患者的拇指发育不全或缺失延伸至径向缺损。

Borozdin 等人（2006）报道了一位捷克母亲和 2 个女儿，他们被诊断出患有 Holt-Oram 综合征，他们发现了一个 2.19 到 2.27-Mb 的连续缺失，包括 TBX5 和 TBX3（ 601621 ）基因。临床复查证实存在以前无法识别的尺乳综合征（UMS; 181450 ）特征。Borozdin 等人（2006）注意到连续缺失还包括 RBM19 基因（ 616444 ），但评论说它不太可能促成或改变表型，因为受影响个体中存在的所有异常都可以用 TBX5 或 TBX3 单倍体不足来解释。

Patel 等人在 5 代家庭的受影响成员中分离出一种非典型形式的 HOS，主要包括非间隔性心脏缺陷和轻度肢体异常（2012）确定了一个 48-kb 的重复，包括 TBX5 基因的外显子 2 到 9。通过阵列 CGH 和多重连接依赖性探针扩增鉴定的重复与家族中的疾病分离。

▼ 命名法

McKusick（1961）提出了房指发育不良和 Holt-Oram 综合征的替代名称；后者“抓住了”。

▼ 历史

Davies（1992）提供了 Samuel Oram（1913-1991）的讣告。