HLA-G 组织相容性抗原，I 类

TCA 是 6p 上 HLA-A（ 142800 ）端粒约 10 cM 的基因座，编码 T 淋巴细胞表面的 I 类抗原（ Van Leeuwen, 1982 ）。它是一种 β-2-微球蛋白相关的 I 类抗原。

杰拉蒂等人（1987）克隆并测序了 HLA I 类基因 HLA-6.0。该基因与 HLA-A、-B（ 142830 ）和 -C（ 142840 ）基因非常相似，但 HLA-6.0 编码的蛋白质与其他 3 个基因的产物不同，因为它缺乏细胞内的大部分分割。这表明它是鼠 Qa 区域 I 类基因的结构同源物（Rodriguez de Cordoba 等，1985）。

来自正常人胎盘的绒毛外滋养层和 BeWo 贴壁人绒毛膜癌细胞系表达一种不寻常的 I 类 HLA 分子。该分子具有约 40 kD 的 H 链，显然是非多晶型的。埃利斯等人（1990）分离并测序了该 I 类 HLA 抗原的 cDNA 克隆。该核苷酸序列与已发表的基因组克隆HLA 6.0序列显示出高度同源性。新基因座临时命名为 HLAG。使用 PCR，Ellis 等人（1990）在来自正常绒毛外滋养细胞的 cDNA 中证明了相似的 HLA I 类序列。虽然存在一些核苷酸序列多态性，但分子的氨基酸序列是保守的；因此，即使在胎儿-母体界面发现它也不太可能引起免疫反应。

HLA-G基因是单态性的，是胎盘细胞滋养层细胞上唯一表达的MHC抗原。通过使用外显子 3 特异的 HLA-G 引物进行 PCR 扩增，Kirszenbaum 等人（1994）证明了胎儿早孕期滋养细胞中存在一种可变剪接形式的 HLA-G mRNA，并且缺乏外显子 4。他们评论说，这种低丰度转录物可能编码排除 α-3 结构域的蛋白质，并且通过构象变化可能呈现与肽结合的能力不同。此外，在成人外周淋巴细胞中发现了 HLA-G 转录物的表达，在 B 和 T 细胞群中也同样存在。通过使用 HLA-G 基因座特异性探针和引物的 Northern 印迹和 RT-PCR 测定，Onno 等人（1994）发现该基因在多种细胞和成人组织以及胎儿组织中转录。在大多数组织中，mRNA 水平比相同组织中经典 I 类基因的水平低几个数量级。HLA-G 初级转录物的可变剪接因组织而异，并且可能以组织特异性方式进行调节。

▼ 测绘

通过脉冲场凝胶电泳，Schmidt 和 Orr（1991）确定在染色体 6p21 上，HLA-G比 HLA-F（ 143110 ）更接近 HLA-A（ 142800 ）。HLA-A 和 HLA-F 之间的最大距离为 490 kb。在研究来自 MHC I 类区域的 YAC 克隆时，Geraghty 等人（1992）检测到 HLA-A 和 HLA-G 基因之间的高度多态性区域。该区域在某些 HLA 单倍型中被删除，使两个基因之间的距离缩短了 50 kb 以上。莫拉莱斯等人（1993）描述了 3 个新的 HLA-G 等位基因并证明了与 HLA-A 的连锁不平衡。

▼ 基因功能

奥诺等人（1994）提出了一个关于 HLA-G 功能的新假设：HLA 蛋白合成可能在感染或转化等应激条件下被诱导，这可能提供一种机制来靶向体细胞中的损伤以进行免疫消除。

通常，两种不同的 MHC 不匹配的近交系之间的移植被拒绝，而 MHC 匹配的移植被接受。由 2 个自交系交配产生的 F1 杂种后代共显性地表达来自父母双方的 MHC 等位基因。F1 杂种能够接受来自任一亲本的移植物，但每个亲本都排斥 F1 杂种组织（因为它具有来自另一亲本的“外来”MHC 分子）。这些明确的法律指导人类患者实体器官的临床移植。一个明显违反经典移植范式的案例是母亲成功地在子宫中培育胎儿的案例。Yokoyama（1997）回顾了母胎耐受性是由于胎儿和母体细胞之间特定和直接的相互作用（或缺乏相互作用）的证据。Rouas-Freiss 等人（1997）提供了在母胎耐受中涉及 HLA-G 和自然杀伤（NK）细胞的证据。

考虑到非经典 HLA-G I 类分子在抑制自然杀伤细胞功能中的公认作用，恶性细胞中异常 HLA-G 表达的后果应该是肿瘤从免疫监视中逃脱。为了检验这个假设，Paul 等人（1998）分析了人类恶性黑色素瘤细胞中的 HLA-G 表达和 NK 敏感性。两种黑色素瘤细胞系表现出高水平的 HLA-G 转录，具有不同的 HLA-G 同种型转录和蛋白质表达模式。与来自同一个体的健康皮肤片段相比，在皮肤黑色素瘤转移活检中检测到更高水平的离体 HLA-G 转录。除膜结合的 HLA-G1 以外的 HLA-G 蛋白同种型保护 1 个黑色素瘤细胞系免受 NK 裂解。因此，在设计癌症免疫疗法时考虑 HLA-G 表达在肿瘤中的特定作用似乎至关重要。

莱拉等人（2000）在 31 名心脏移植受者中的 5 名的心肌活检中发现 HLA-G 表达。HLA-G 表达与急性和慢性排斥反应的减少有关。

赫克斯等人（2001）检测了 11 种人葡萄膜黑色素瘤（ 155720 ）细胞系和 17 种原发性葡萄膜黑色素瘤的 HLA-G 表达。由于没有任何细胞系和原发性黑色素瘤表达 HLA-G，作者得出结论认为，HLA-G 在调节针对葡萄膜黑色素瘤的细胞免疫方面不太可能直接或间接发挥作用。

Wiendl 等人使用 Northern 印迹分析和流式细胞术（2002）仅在少数神经胶质瘤细胞系中检测到 HLA-G mRNA 和蛋白质表达。然而，在用 IFNG（ 147570 ）处理后，HLA-G mRNA 和蛋白质在大多数这些细胞系中表达。脑肿瘤的免疫组织化学分析在几乎所有检查的组织样本中检测到 HLA-G 表达。功能测定表明，HLA-G（以膜结合或可溶形式）的存在抑制了 CD4（186940）阳性和 CD8（见186910）阳性 T 细胞的效应免疫反应和细胞溶解。温德尔等人（2002）得出结论，HLA-G 的异常表达可能有助于人胶质母细胞瘤的免疫逃逸。

尼古拉等人（2005）指出哮喘（见600807）和相关表型与 6p21 的联系已在 7 个基因组筛选中报告，使其成为基因组中复制最多的区域；然而，由于许多单独影响较小的基因可能会导致风险，因此很难识别哮喘易感基因座。尼古拉等人（2005）提供了来自 4 个孤立样本（芝加哥家庭、芝加哥三人组、哈特派和荷兰家庭）的证据，支持 HLA-G 作为 HLA 区域 6p21 上的新型哮喘和支气管高反应性易感基因。他们推测该基因可能会导致与该区域相关的其他炎症性疾病的风险。

Flajollet 等人使用启动子下拉分析，然后进行质谱分析（2009）将 RREB1（ 602209 ）鉴定为与 HLA-G 启动子结合的蛋白质。RREB1 对 HLA-G 阴性细胞中的启动子发挥抑制活性，这是由 HDAC1（ 601241 ）和 CTBP1（ 602618 ）和/或 CTBP2（ 602619 ）的募集介导的。CTBP1 和 CTBP2 是 C 末端结合蛋白（CTBP）复合物的亚基，CTBP 是参与染色质重塑的辅助抑制因子。HLA-G 启动子包含 3 个 RREB1 靶位点。Flajollet 等人（2009）提出 RREB1 对 HLA-G 启动子的抑制活性可能受到控制其与 CTBP 关联的翻译后修饰的调节。

▼ 分子遗传学

HLA-G 可以通过多种方式调节母婴之间的免疫关系。Hviid 等人（2003）报道了某些 HLA-G 多态性与妊娠早期滋养层细胞群中不同可变剪接 HLA-G 同种型的 mRNA 水平之间的关联。几种可变剪接的 HLA-G mRNA 同种型，包括 HLA-G 基因的 3 素 UTR 末端（外显子 8）中的 14 bp 多态性，其表达水平显着低于相应的 HLA-G mRNA 同种型。 14 bp 序列被删除。Hviid 等人（2003）表明这一发现可能与异常 HLA-G 表达和繁殖成功的报告有关。

HLA-G 基因主要在妊娠期间侵入母体蜕膜的胎盘细胞中表达。该基因编码多种亚型，在整个妊娠期间在母胎界面发挥多种功能。在 2 项孤立研究（ Pfeiffer 等人，2001 年；Aldrich 等人，2001 年）中，最丰富的 HLA-G 同种型的无效等位基因与复发性流产有关，这表明 HLA-G1 蛋白水平降低可能会影响成功怀孕. 奥伯等人（2003）研究了 HLA-G 是否可能与参与一项为期 15 年的妊娠结局前瞻性研究的女性胎儿丢失有关。总体而言，这项研究确定了 HLA-G 的 5 个素数上游调节区域的异常水平的变异，并为启动子区域 SNP（-725C/G）与胎儿丢失率之间的关联提供了证据，进一步证明了新的该基因在妊娠中的特征和关键作用。

尼古拉等人（2005）发现儿童患哮喘的风险取决于儿童的 HLA-G 基因型和母亲的感情状况。在芝加哥家庭和荷兰人群中，HLA-G 启动子区域的 GG 基因型 SNP -964G/A 与受影响母亲的儿童哮喘相关，而 AA 基因型与未受影响母亲的儿童哮喘相关。谭等人（2007）发现母体情感状态与儿童 HLA-G 基因型之间的相互作用特别有趣，原因有两个：首先，母体哮喘仍然是儿童哮喘最重要和最佳复制的危险因素（Wright，2004和Hoffjan 等，2005），其次，HLA-G 在怀孕期间表达最高，当时人们认为它通过增强免疫系统的 Th2 臂在调节对遗传外来胎儿的免疫耐受中发挥关键作用（ Hunt et al., 2005 ） . 哮喘和过敏性疾病的特征还在于倾向于 Th2 免疫。谭等人（2007）报道了 HLA-G 的 3 素非翻译区中的一个 SNP，它影响 3 个 microRNA（miRNA）对该基因的靶向。他们认为，这些 miRNA 的等位基因特异性靶向至少部分地解释了早期对 HLA-G 的观察和哮喘的风险。他们得出结论，母体哮喘以等位基因特异性方式影响儿童的风险，并且 HLA-G 的免疫抑制（Th2 偏斜）特性促进哮喘发病机制。

里佐等人（2006）证明，用于治疗类风湿性关节炎（RA; 180300 ）的叶酸拮抗剂甲氨蝶呤通过增加来自健康个体的培养的外周血单核细胞中的IL10（ 124092 ）来诱导可溶性 HLA-G 分子的产生。在 156 名 RA 患者中，包括 68 名无反应者和 88 名甲氨蝶呤治疗反应者，作者发现良好反应与缺乏 HLA-G 的 14 bp 多态性之间存在显着关联。-14/-14 基因型导致可溶性 HLA-G 增加，并赋予甲氨蝶呤反应性的优势比为 2.46。里佐等人（2006）假设 -14/-14 基因型允许产生足够水平的 HLA-G 抗炎分子，从而在使用甲氨蝶呤治疗的 RA 患者中产生积极的治疗结果。

▼ 命名法

博德默等人（1990）提供了关于 HLA 系统中基因命名的共识信息。