主要组织相容性复合物，II 类，DR α

II 类主要组织相容性复合物（MHC）分子将抗原呈递给 CD4（ 186940 ）阳性细胞。人 II 类 MHC 分子有 3 种主要同种型，HLA-DR、HLA-DP（见142880）和 HLA-DQ（见146880），每一种都由 α 链和 β 链组成。HLA-DP 和 HLA-DQ 的 α 和 β 链都是多态的，而 HLA-DR α（HLA-DRA）是不变的，而 HLA-DR β（HLA-DRB；参见142857 ）是多态的。因此，HLA-DR β 链的差异解释了 HLA-DR 分子的不同肽结合基序（ Dai et al., 2008 ）。

沙克尔福德等人（1981）指出已经明确定义了 10 个 HLA-DR 等位基因。Shackelford 等人回顾了 HLA-DR 抗原（1982）；它们与小鼠的 IE 同种异体抗原同源。

▼ 克隆与表达

李等人（1982）描述了 2 个 cDNA 克隆，它们含有对应于 HLA-DR 抗原的序列，特别是 34,000 MW 糖蛋白链。作者指出，重链在很大程度上是不变的，而轻链（MW 约 28,000）带有主要的多态决定簇。已经在 B 细胞上鉴定了具有不同重链和轻链（也分别称为 α 和 β）的其他 HLA-D/DR 相关抗原（Accolla 等人，1981；Shackelford 等人，1981）。

科尔曼等人（1982）提供了有关 DR 重链和轻链一级结构的信息。HLA-DR 抗原异二聚体由 4 个细胞外结构域组成，其中 2 个是 Ig 样结构域（重链中的 1 个，α-2，轻链中的 1 个，β-2）。第三个是轻链的氨基末端多态结构域（β-1），第四个是重链中的不变结构域（α-1）。轻链和重链都有一个大的糖基化氨基末端胞外区、一个小的疏水膜区和一个小的亲水羧基末端区；在这一点上，它们类似于 I 类 MHC 抗原。考夫曼和斯特罗明格（1982）应用有限的蛋白水解进一步证明轻链的细胞外区域由 2 个结构域组成，每个结构域都有一个二硫键环。氨基末端结构域带有碳水化合物，具有多态性，而羧基末端结构域相对保守，与免疫球蛋白具有显着的氨基酸同源性。在 DR 中，多态的是轻链；在 I 类抗原中，β-2-微球蛋白是不变的或高度保守的。拉哈马尔等人（1982）同样评论了与免疫球蛋白和 I 类 MHC 抗原的相似性。他们将 II 类分子的两条链称为 α 和 β。他们提供了一个β链基因的完整核苷酸序列，并推导出了相应的氨基酸序列。克拉辛等人（1981）发表了另一个 β 链的序列，该序列与Larhammar 等人报道的具有 70% 的同源性（1982 年）。这与 HLA-D 区包含至少 2 个（ Accolla 等人，1981 ）并且可能更多（ Shackelford 等人，1981 ）的 II 类抗原基因的结论是一致的。

DR、DP（ 146880 ）和 DQ（ 142880 ）基因产物彼此非常相似，并且也类似于小鼠的 Ia。它们是 1 个 α 或重链（MW 33,000）和 1 个 β 或轻链（MW 28,000）的异二聚体。血清学特异性主要存在于β链中（Erlich et al., 1983）。

沃克等人（1983）确定了 HLA-DR1 和 HLA-DR2 抗原的 α 和 β 链的 N 端氨基酸序列。在 α 链中没有发现差异。然而，在 β 链的前 35 个 N 端残基中，有 2 个变异区域是明显的，每个区域包含约 6 个氨基酸。作者提出，这些可变区可能是造成 HLA-DR 抗原血清学定义的多态性的原因。

▼ 测绘

通过限制性核酸内切酶转移的Southern转移分析来自人-小鼠体细胞杂交体的DNA，证实了至少一个HLA-DR重链基因在6号染色体上的位置。编码 HLA-DR 重链的序列似乎仅存在于基因组中的一个或几个拷贝中，并且结构相对简单（Lee 等，1982）。

Erlich 等人通过研究具有 6p 小可见缺失的细胞系（1983）将 HLA-DR 的 α 链对应到 6p2105-6p23。所有 I 类抗原的基因都位于同一区域。在高度严格的条件下并考虑到最强烈的杂交条带，HLA-DR α 和 HLA-DR β 探针分别识别 1 个基因位点，HLA-DC β 探针识别 2 个基因位点（Levine 等人，1984）。通过研究具有各种断点的变异，他们从着丝粒远端按以下顺序定义了3个亚区：亚区I，HLA-DC β-1；亚区 II、HLA-DC β-2 和 HLA-DR α；亚区 III，HLA-DR β。α 和 β 链都对应到 HLA 区域（在 I 类抗原的情况下，只有 α 链对应到 HLA 区域；β 链，β-2-微球蛋白，对应到 15 号染色体。）HLA I 类基因大约有 25 个拷贝，15 个，在所有，α 和β II 类基因。III 类基因 C2、BF、C4A、C4B 以单拷贝形式存在。β 链负责 DR 多态性。II 类分子主要位于 B 细胞和巨噬细胞上，在免疫反应中发挥关键作用，在将抗原呈递给调节性 T 淋巴细胞时发挥作用。

Strominger（1986）指出，DNA 探针的研究结果表明，多条 HLA-DR 轻链和多条 HLA-DR 重链被编码在人类 6p' 的 5 厘摩区域中，特别是 6p21.1。

哈代等人（1986）报道了通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）对 II 类区域进行绘图研究。他们的发现，连同连锁研究和连锁不平衡的数据，表明 II 类基因的顺序是着丝粒--DP--DZ-α--DO-β--DX（HLA-DQA2; 613503）--DQ--DR-β--DR-α。映射顺序表明 DQ 分子类似于小鼠中的 IA 分子，而 DR 分子类似于小鼠 IE 基因座的产物。尚未报道 DQ 和 DR 基因之间的重组，并且这些基因的等位基因处于非常强的连锁不平衡中。相比之下，在 DP 基因和 DQ-DR 基因之间发现了大约 1% 至 3% 的高重组频率。此外，DP 和 DR 等位基因之间几乎没有连锁不平衡。这些观察表明 DP 亚区位于与 DQ-DR 亚区有一定距离的着丝粒处，或者 DP 和 DQ-DR 之间存在重组“热点”。Hardy 等人的结果（1986）排除了第一种可能性，因为 DP 和 DQ 之间的距离类似于分离 DQ 和 DR 的距离。另见 HLA-DQB1（ 604305 ）。

Strominger（1986）和Auffray 和 Strominger（1986）对 HLA 系统的分子结构，特别是 II 类区域进行了精彩的讨论，并提供了该区域的有用图谱和依赖于体细胞突变的自身免疫产生的假设在免疫系统中。

Trowsdale（1987）对 II 类抗原的分子遗传学进行了有用的综述，包括他最新版本的人类 HLA-D 区域工作图。

▼ 进化

迈耶等人（1993）显示与小鼠乳腺肿瘤病毒相关的逆转录病毒在超过 2300 万年前被插入到 DRB6 的内含子 1 中。插入伴随或伴随着 DRB6 的启动子区域中外显子 1 的缺失。然而，在逆转录病毒的 3 素长末端重复序列（LTR）中，出现了一个新外显子的开放解读码组，它编码的序列可以作为截短的 DRB6 基因的前导序列。新外显子在其 3 素末端有一个功能性供体剪接位点，使其能够与 DRB6 外显子 2 进行配准剪接。新外显子的上游是一个启动子，能够转录 DRB6 基因。除了提供从头产生外显子的例子外，该研究还提出了一种通过用新产生的外显子替换旧外显子来产生新基因的潜在机制。

▼ 基因功能

通过脉冲场凝胶电泳，Dunham 等人（1989）发现存在于 II 类区域的 DQ 和 DR 亚区域中的 DNA 量存在差异，这取决于 DR 类型。具体来说，携带 DR2 的细胞系在 DR 亚区域内的 DNA 比携带 DR3、DR5 或 DR6 的细胞系多约 30 kb。与 DR3、DR5 和 DR6 相比，DR4 单倍型在 DQ 或 DR 亚区域内具有额外的 110 kb DNA。这些单倍型特异性差异可能对维持 DR 和 DQ 亚区域内的连锁不平衡以及 DQ 和 DR 之间的低重组频率具有重要意义。

摩恩等人（1980）得出结论，尸体肾脏的 HLA-DR 匹配提高了移植器官的存活率。

蒂尔西等人（1988）证明了血清分型程序无法检测到的微多态性，这应该允许更准确的 HLA 匹配用于移植以及 HLA 和疾病易感性之间更精确的相关性。通过与等位基因特异性寡核苷酸杂交来检测微多态性，他们将这种方法称为 HLA 寡分型。

切拉杜赖等人（1991）证明 HLA-DR 具有促凝血活性，并表明它是癌症患者和不匹配器官移植受者血栓栓塞并发症的原因。

奥勒鲁普等人（1991）通过 TaqI 限制性片段长度多态性分析研究了西非人的 DRB-DQA-DQB 基因多态性，发现该人群中的多态性几乎是北欧高加索人的两倍。他们将这一发现解释为表明非洲人是最古老、基因最多样化的人口，并支持白人出现人口瓶颈的假设。他们几乎找不到寄生虫驱动的过度优势选择的证据，而是提出维持低频率 HLA 纯合子的力量之一可能是降低了潜在的自身反应性 T 细胞克隆在 HLA 杂合子中逃脱胸腺选择的可能性。这与 HLA 分子作为自我/非自我鉴别器的核心作用是一致的。

寺崎等人（1976）描述了在多发性硬化症（MS；见126200 ）中高频率的B淋巴细胞抗原（第4组）。与 HLA-A3、HLA-B7 和 HLA-Dw2 的关联也已得到证实。

在一项涉及总共 1,540 名多发性硬化家族三人组、2,322 名病例受试者和 5,418 名对照受试者的多阶段全基因组关联研究中，国际多发性硬化症遗传学联盟（2007）使用 HLA-DRA A/G SNP rs3135388作为 DRB1 的代理1501 等位基因（rs3135388 A 等位基因和 DRB11501 在 2757 名有数据的受试者中的 2730 名中发现完全一致）并明确证实 HLA-DRA 基因座与 MS 相关（p = 8.94 X 10（-81 ）；或，1.99）。

费伯等人（1999）评估了 HLA II 类等位基因 DR 和 DQ 与妊娠期糖尿病（GDM）和 IDDM 的产后发展的关联（ 222100）。DR3 等位基因频率在 43 名患有胰岛自身抗体的女性中显着增加，特别是在具有谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）的女性中，或在 24 名产后发生 IDDM 的女性中。在患有 GADA 的女性中，DR4 和 DQB1*0302 显着升高。25 名（59.5%）胰岛抗体阳性女性和 17 名（74%）产后发生 IDDM 的女性具有 DR3 或 DR4 的基因型。患有 DR3 或 DR4 的 GDM 女性在产后 2 年内发生 IDDM 的累积风险为 22%，相比之下，没有这些等位基因的女性为 7%，而在 DR3 或 DR4 阳性女性中需要胰岛素的女性则上升至 50%怀孕。

肯特等人（2005）检查了来自胰腺引流淋巴结的 T 细胞，这是胰岛细胞特异性自身抗原呈递的部位。他们以不偏不倚的方式从 I 型糖尿病患者的胰腺引流淋巴结和非糖尿病对照中克隆了单个 T 细胞。在长期糖尿病患者的胰腺淋巴结中观察到高度的 T 细胞克隆扩增，但在对照组中没有。来自糖尿病患者的寡克隆扩增 T 细胞 DR4 是 I 型糖尿病的易感等位基因，识别受 DR4 限制的胰岛素 A 1-15 表位。肯特等人（2005）得出的结论是，他们的结果从长期 I 型糖尿病患者的自身炎症引流部位鉴定出具有胰岛素反应性、克隆性扩增的 T 细胞，这表明胰岛素确实可能是导致自身免疫性糖尿病的靶抗原。

HLA-DR 抗原和 ICAM1 在人类结膜上皮中的表达在干燥综合征相关的干眼患者中上调（ 270150 ）。坪田等人（1999）报道，干燥综合征患者的这种上调可能受到干扰素-γ（ 147570 ）通过激活转录因子 NFKB（核因子 kappa-B；参见164011）的控制。

皮塞拉等人（2000 年）报道，与正常眼睛的表达相比，干燥性角膜结膜炎（干燥综合征）患者的上皮细胞 HLA-DR 和 ICAM1 表达显着增加。这 2 个标志物彼此之间具有良好的相关性，并且与通过 Schirmer 测试测量的泪液破裂时间和泪液产生成反比。干眼症患者结膜杯状细胞百分比显着降低，与 HLA-DR 和 ICAM1 标志物呈显着负相关。

到成年期，西非 90% 的人口已经感染了乙型肝炎病毒（HBV）。瑟兹等人（1997）指出，在大多数人中，这表现为儿童时期的无症状自限性感染，但大约 15% 的患者会出现持续感染，这通常会导致慢性肝病和肝细胞癌。由于 HBV 诱发的肝细胞癌通常是西非工作年龄男性的一种疾病，因此对 HBV 持续存在的抵抗力可能会带来一些生殖优势。Almarri 和 Batchelor（1994）发现特定的 HLA II 类区域单倍型会影响 HBV 感染持续存在的概率。瑟兹等人（1997）提供了支持过度选择模型的证据，其中 MHC 纯合子不太可能清除 HBV 感染，因此更有可能持续感染。在对 632 名冈比亚受试者进行的测试中，其中 223 人有持续感染证据，409 人成功清除了病毒，他们发现 I 类基因座没有差异；然而，对于 HLA II 类区域基因 HLA-DR 和 HLA-DQ 的单倍型而言，持续感染的受试者显着减少。

▼ 分子遗传学

有关 HLA-DRA 基因变异与帕金森病发展易感性之间可能关联的讨论，请参见168600。

▼ 命名法

博德默等人（1990）对 HLA 系统中的因子命名达成了共识。HLA-DR 分子具有由 HLA-DRA 基因编码的单一种类的 α 链。在β链的情况下，有DRB1、DRB3（612735）、DRB4和DRB5基因（DRB2 是具有 DR-β 样序列的假基因。） HLA-DRB6 是人类和黑猩猩中的一种截短基因，缺乏外显子 1，该外显子通常编码成熟蛋白的前导和前 4 个氨基酸残基。然而，人类 DRB6 外显子 2 序列已通过 PCR 扩增从 B 细胞系 RNA 逆转录的 cDNA 获得，这意味着 DRB6 基因实际上是转录的。

▼ 历史

杜邦等人（1974）提出，人类混合淋巴细胞培养（MLC）反应中刺激的遗传控制是由一个单独的基因决定的，他们称之为 MLR-S（HLA-D），与 HLA-的四个基因座密切相关。 A（ 142800 ）染色体区域。他们报告了 2 个家系中 3 名儿童的 FOUR 和 MLR-S 基因座之间的重组，并证实 MLR-S 基因座位于 HLA-A 染色体区域之外。

除了 HLA-D，控制次级混合淋巴细胞反应的基因被分配到 HLA-A 区域（ Eijsvoogel et al., 1972 ）和 SB（ 142880 ），该区域至少接近 HLA-D 2 cM。孟佩尔等人（1973）得出了同样的结论。

1977 年 8 月在牛津举行的第 7 届国际组织相容性测试研讨会的重点是定义仅存在于 B 淋巴细胞中的决定因素。通过类比小鼠中的 H-2 命名法，这些抗原被称为 Ia（免疫相关）。牛津研讨会确定了混合淋巴细胞培养（MLC）测试中纯合分型细胞（HTC）定义的 7 种特异性。这些被指定为 DRw，用于 D 相关和研讨会，即暂定。不确定 Dw 和 DRw 特异性是由同一基因决定的，还是由 2 个孤立但密切相关的基因座上的基因决定的。得出的结论是 7 种 DRw 特异性由共显性等位基因决定。在小鼠中，可能在人类中，存在淋巴细胞同种抗原，称为 Ia（免疫反应相关）抗原，主要存在于 B 淋巴细胞上。由于小鼠和人类的 H-2 和 HLA 区域具有密切的同源性，人类中存在免疫反应相关抗原的可能性很高。看McDevitt 和 Bodmer（1974）供讨论和参考。

曼等人（ 1975 , 1976 ）证明了 HLA 区域中 B 淋巴细胞同种异体抗原的 2 个孤立基因位点。这些使用来自经产阿米什妇女的血清和测试大阿米什家庭进行了证明。HLA-A（ 142800 ）、HLA-B（ 142830 ）和 HLA-C（ 142840 ）是在 T 和 B 淋巴细胞中发现的血清学定义抗原。通过混合淋巴细胞反应测试的抗原似乎仅在 B 淋巴细胞中表达。血清学证明的 B 淋巴细胞同种异体抗原与 MLC 证明的抗原之间的关系尚未确定。曼等人（1975）建议与小鼠的 Ia 抗原相同。HLA 区域中可能有超过 2 个 B 同种异体抗原位点。1977 年的组织相容性研讨会无法确定地区分 Ia 和 HLA-D，即没有确定代表的单独基因座。

Markert 和 Cresswell（1980）得出结论，HLA-DR 特异性由 α 亚基携带。第二种类型的特异性称为 MB，被认为是由与 HLA-DR 密切相关的基因座决定的，并且来自Markert 和 Cresswell（1980）的研究, 可能位于 β 亚基上。他们发现第三个紧密相连的基因位点 MT 决定了 Ia 抗原样分子，这些分子不同于那些携带 MB 和 HLA-DR 决定簇的分子。人类的 HLA-DR 和小鼠的 Ia 被称为 II 类组织相容性抗原。解释 MT 和 DR 之间关系的一个假设是 DR 基因座是一个复杂的基因座，具有 3 个（或更多）紧密连接的基因座，类似于 Rh 基因座。与在 Gm 系统中一样，这种复杂基因的产物可以位于基因产物的不同结构域上。因此，MT1、DR1 和 MT5 可能位于 Ia 分子的 3 个不同位点，同时由单个复杂基因座决定（Park 等人，1980 年）。