主要组织相容性复合物，II 类，DR β-1

通过对西非儿童疟疾的大型病例对照研究，Hill 等人（1991）表明 HLA-Bw53 和 HLA II 类单倍型 DRB11302/DQB10501（参见 HLA-DQB1, 604305）与预防严重疟疾孤立相关。列出的抗原在西非人中很常见，但在其他种族群体中很少见。在这个人群中，它们与镰状细胞血红蛋白变体一样可以极大地降低疾病发病率。研究结果支持这样的假设，即主要组织相容性复合体基因的非凡多态性主要通过传染性病原体的自然选择而进化。

德尔加多等人（1996）比较了 21 名大疱性类天疱疮患者（见113810）、17 名眼瘢痕性类天疱疮患者（164185）和 22 名口腔类天疱疮患者的 MHC II 类基因座 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 的高分辨率分型一组 218 个单倍型的正常个体。他们发现这3种疾病与DQB1*0301有显着关联。

供体和受体之间的 HLA-DRB1 等位基因错配与无关骨髓移植后急性移植物抗宿主病（GVHD；见614395 ） 的风险增加有关（ Petersdorf 等人，1995 ）。彼得斯多夫等人（1996）还检查了 HLA-DQ 基因座在无关移植中的临床重要性。DQA1（ 146880 ）、DQB1 和 DRB1 等位基因在特定群体中的连锁不平衡产生了可预测的扩展单倍型。对于高加索人群，大多数 HLA-A（ 142800 ）、-B（ 142830），并且 -DRB1 匹配的供体-受体移植对也是 HLA-DQB1 和 HLA-DQA1 等位基因匹配的，因此在积累大量临床经验之前，不可能对孤立的 HLA-DQB1 等位基因差异的移植病例进行分析。随着全球志愿捐赠者登记册的种族多样性扩大，不寻常的 HLA-DR/DQ 关联可能在 HLA-A、-B 和 -DRB1 匹配对中变得频繁。通过对 449 例血清学匹配的移植物的回顾性分析，Petersdorf 等人（1996）证明与单基因座 HLA-DQB1 错配相关的急性 GVHD 的相对风险为 1.8，与任何 HLA-DQB1 和/或 HLA-DRB1 错配相关的风险为 1.6。这些结果提供了 HLA-DQ 是移植抗原的证据，并表明评估 HLA-DQB1 和 HLA-DRB1 在选择潜在供体时是必要的。

西等人（1995）发现日本非家族性特发性心肌病患者的 HLA-DRB11401 等位基因频率显着增加。广井等人（1999）证实了这种关联并提出了 2 位点分析，表明 DRB11401 和 SOD2 基因的 V 等位基因的纯合性（ 147460.0001 ） 可能在控制对非家族性特发性心肌病的易感性方面协同作用。

瑟兹等人（1999）研究了 MHC II 类等位基因在 85 名自限性丙型肝炎感染患者和 170 名持续感染患者中的分布。他们发现自限性和丙型肝炎病毒感染与 HLA-DRB11101 相关，优势比为 2.14，HLA-DQB10301 与优势比为 2.22。持续性丙型肝炎病毒感染与 HLA-DRB10701（优势比 2.04）和 HLA-DRB40101（优势比 2.38）相关。他们通过对 52 名自限性感染患者和 152 名持续感染患者的第二阶段研究证实了他们的结果。

麦克唐纳等人（2000）检查了 HLA 类型对人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 感染易感性的影响（ 609423） 在肯尼亚内罗毕参加一项前瞻性研究的长期和高度暴露的商业性工作者群体中。MHC I 类血清学定义的等位基因 HLA-A2、HLA-A28 和 HLA-B18 与该人群中 HIV-1 感染风险降低相关，而 HLA-A23 与风险增加相关。分子亚型鉴定了一种超型，由 HLA-A2 亚型 HLA-A0202、-A0205 和 -A0214 和 HLA-A28 亚型 HLA-A6802 组成，与显着降低的HIV-1 血清转化率。MHC II 类等位基因的分子分型显示与 HLA-DRB101 决定簇的 HLA-DRB10102 等位基因相关的 HIV-1 血清转化风险显着降低。麦克唐纳等人（2000）注意到在这个队列中，对 HIV-1 感染的抵抗与对病毒的免疫反应有关，但与趋化因子受体多态性无关（见 CCR2；601267）。他们提出 A2/6802 超型和 DRB1*01 决定簇可能通过保守表位的呈现和限制来介导对 HIV-1 的保护；然而，这些等位基因对于抗性来说既不是完全必要的，也不是充分的。

维亚卡南等人（2004）研究了 HLA II 类多态性对 HIV-1 疾病进展的影响。Kaplan-Meier 生存分析显示，与没有单倍型的患者相比，具有 DRB115-DQB106 单倍型的患者的 CD4（ 186940 ） T 细胞下降速度较慢。此外，DQB1*06 等位基因在存活超过 14 年的患者中过多。CD4 下降率与 DQB1 asp57 多态性的表达无关。

Cooke 和 Hill（2001）总结了 HLA 等位基因与传染病之间关联的证据，主要涉及 I 类中的 HLA-B 和 II 类中的 DRB1 和 DR2。对乙型肝炎、疟疾性贫血、丙型肝炎和伤寒的耐药性分别与 DRB11302、DRB11352、DRB11101 和 DRB104 相关。DR2 与肺结核和麻风病的易感性有关；DR7 易感染乙型肝炎（参见Cooke 和 Hill，2001的表 3 ）。

莫法特等人（2001 年）在人口样本中检查了 HLA-DRB1 基因座与哮喘的数量性状（600807）之间的关联，该样本由来自澳大利亚农村城镇巴瑟尔顿的 230 个家庭的 1,004 名个体组成。他们发现与哮喘的分类表型或血液嗜酸性粒细胞计数和支气管高反应性的数量性状无关。作者检测到 HLA-DRB1 等位基因与总血清免疫球蛋白 E（IgE; 147050 ） 浓度和针对单个抗原的 IgE 滴度之间存在强关联。与总血清 IgE 升高相关的等位基因与与特定过敏原相关的等位基因不同，这表明存在单独的遗传控制。

朗等人（2002 年）通过确定患有复发-缓解疾病过程的 MS 患者的抗原识别谱，检查了多发性硬化症（MS；126200）与 HLA-DRB11501 和 -DRB50101（604776 ）多态性的关联。来自患者的 T 细胞受体（TCR） 识别 DRB11501 限制性髓鞘碱性蛋白（MBP；159430 ）（残基 85 至 99）和 DRB50101 限制性 Epstein-Barr 病毒 DNA 聚合酶肽。两种 DRB-抗原复合物的晶体结构在用于 TCR 识别的表面显示出显着程度的结构等效性，具有 4 个相同的 TCR-肽接触。朗等人（2002）得出结论，这些相似性支持涉及 HLA 分子的分子模拟（在结构方面，电荷分布的相似性）的概念，并表明这些结构细节可以解释 MHC II 类关联在 HLA 相关疾病中的优势。他们注意到了Madsen 等人的发现（1999）对转基因小鼠的研究也表明与 HLA-DRB1*1501 相关的 MBP（85 至 99） 参与了 MS 样疾病的发展。

奥克森伯格等人（2004）指出，与 HLA-DRB11501-DQB10602 单倍型的关联已在高风险（北欧）人群中反复证明。与北欧人相比，非洲人口的特征在于更大的单倍型多样性和独特的连锁不平衡模式。为了更好地定位负责 MS 易感性的 HLA 基因，Oksenberg 等人（2004）在一个大型且特征明确的非裔美国人数据集中，对这两个基因座进行了病例对照和基于家庭的关联研究。揭示了与 HLA-DRB115 的选择性关联，表明 DRB1 基因座在 MS 中的主要作用孤立于 DQB10602。来自非裔美国 MS 患者的大部分易感性染色体显示出与非洲血统一致的单倍型。

在一项涉及总共 1,540 名 MS 家族三重奏、2,322 名病例受试者和 5,418 名对照受试者的多阶段全基因组关联研究中，国际多发性硬化症遗传学联盟（2007）使用 HLA-DRA A/G SNP rs3135388作为 DRB1 的代理1501 等位基因（rs3135388 A 等位基因和 DRB11501 完全一致，在 2757 名有数据的受试者中的 2730 名中发现）并证实了与 MS 的关联（p = 8.94 X 10（-81）；或，1.99）。

类风湿性关节炎（RA；180300）是一种具有复杂遗传成分的炎症性疾病。已在许多不同人群中观察到 RA 和 HLA 复合物之间的关联，并且大多数研究都集中在 HLA-DRB1 在疾病易感性中的作用。Jawaheer 等人使用分布在整个 HLA 复合体中的 54 个标记（2002）在一组 469 个患有 RA 的多重家族中进行了广泛的单倍型分析。结果表明，除了与 DRB1 等位基因的关联外，主要组织相容性复合物中还存在至少 2 个额外的遗传效应。其中一个位于 HLA 复合体中心部分的 497 kb 区域内，该区间不包括 DRB1。因此，数据表明 HLA 与 RA 的关联是复杂的，不能完全由 DRB1 基因座解释。

在类风湿性关节炎中可重复鉴定的三个主要风险因素是 HLA-DRB1 基因座和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN22; 600716 ） 基因的遗传变异和 1 个环境风险因素，吸烟（ Padyukov et al., 2004 ）。关于所有 3 个风险因素，主要影响出现在 RA 的 1 个子集中，其特征是存在抗瓜氨酸蛋白（抗 CCB）的抗体，但在未检测到这些抗体的 RA 子集中则没有。卡尔伯格等人（2007）进行了比较 RA 的 2 个主要遗传风险因素、HLA-DRB1 共享表位（SE） 等位基因和 PTPN22 R620W 等位基因的相互作用的研究（ 600716.0001），在 3 项大型病例对照研究中，1 项瑞典人、1 项北美人和 1 项荷兰人（总共 1,977 例病例和 2,405 例对照）。瑞典的研究还用于分析吸烟在 2 个基因中的相互作用。吸烟与 PTPN22 R620W 之间未观察到相互作用。描述了 2 个主要已知遗传风险因素和主要环境风险因素吸烟之间的新相互作用模式，涉及发生抗 CCB 阳性 RA 的风险。这些数据扩展了涉及遗传和环境因素的 RA 致病假说的基础。卡尔伯格等人（2007）引用希尔等人（2003）提出了一个病因学假设，可以解释吸烟与 HLA-DRB1 SE 等位基因之间的强烈相互作用；该命题是吸烟可能导致肺中蛋白质的瓜氨酸化，并且针对这种翻译后修饰的蛋白质的免疫激活可能优先发生在携带 HLA-DRB1 SE 等位基因的个体中，因为瓜氨酸化可能特异性地增加蛋白质和含 SE 之间的亲和力HLA-DR-β 链。Lundberg 等人的论证使这一假设更具吸引力（2005）自身抗原的瓜氨酸化可能使它们更具免疫原性和关节炎原性。此外，将抗体转移到瓜氨酸化纤维蛋白原（见134820） 增强了小鼠中抗体转移性关节炎的发展（Hill 等人，2003 年）。

瓜氨酸化是精氨酸通过肽基精氨酸脱亚胺酶转化为瓜氨酸的生理过程（见605347）。斯卡利等人（2013）展示了瓜氨酸聚集蛋白聚糖（ACAN; 155760 ） 和波形蛋白（VIM; 193060 ） 的表位如何） 绑定到 HLA-DRB101/04。瓜氨酸被容纳在 HLA-DRB101/04 的正电 P4 口袋内，而抗 RA 的 HLA-DRB102 同种异体的负电 P4 口袋与含有精氨酸或瓜氨酸的表位相互作用。肽洗脱研究表明，含精氨酸的肽存在于 HLA-DRB102 的 P4 中，但不存在于 HLA-DRB101/04 中。作为瓜氨酸化的结果，VIM 蛋白酶敏感性被改变，自身表位产生并呈递给健康个体的 T 细胞，以及受 RA 影响的 HLA-DRB101 阳性个体，其中瓜氨酸化的 VIM-和 ACAN-发现了特定的循环 CD4+ T 细胞。RA 患者的自身反应性 T 细胞数量与疾病活动相关，与健康个体相比，调节性 T 细胞缺乏。斯卡利等人（2013）得出结论，RA 中的瓜氨酸化、HLA-DRB1 基因座和 T 细胞自身反应性是相关的。

科特布等人（2002）报道宿主的免疫遗传学影响侵袭性链球菌感染的结果（见607395）。他们发现特定的 HLA II 类单倍型对严重的全身性疾病具有很强的保护作用，而其他的则增加了患严重疾病的风险。具有 DRB11501/DQB10602 单倍型的患者反应显着降低，并且不太可能发生严重的全身性疾病（p 小于 0.0001）。科特布等人（2002）提出 II 类 HLA 等位基因变异通过不同的 HLA 等位基因/单倍型调节由链球菌超抗原引发的细胞因子反应的能力，导致侵袭性链球菌感染严重程度的差异。

莫法特等人（2003）研究了 HLA-DRB1 基因座对澳大利亚金伯利地区土著人哮喘及其中间表型的影响，这些人在研究时患有地方性钩虫感染。受试者中存在可识别的过敏性哮喘相关因素，包括对屋尘螨（HDM） 的皮肤试验阳性、对 HDM 的特异性 IgE 反应以及总血清 IgE 升高。HLA-DRB1 等位基因不能预测哮喘的存在，但多等位基因关联测试表明，该基因座占总血清 IgE 浓度变化的 33%，占 HDM 特异性 IgE 滴度变化的 17%。MHC 对 IgE 水平的这些影响比在高加索人中看到的要大一个数量级，这与过敏性疾病的遗传易感性可能是由对蠕虫感染的适应驱动的假设一致。作者进一步提出，寄生本身并不能预防哮喘。

Gottenberg 等人对 149 名符合美国-欧洲共识组干燥综合征（ 270150 ） 标准的患者和 222 名对照者进行了研究（2003）证实了干燥综合征与 HLA 等位基因 DRB103 和 DQB102 的关联（参见 HLA-DQB1；604305）。然而，他们发现这种关联仅限于抗 SSA（见109092和600063）和/或抗 SSB（见109090） 抗体。抗 SSA 患者与抗 SSA 和抗 SSB 抗体患者之间的疾病严重程度没有差异，以及后一组 HLA-DRB1*03 的高频率，这表明 HLA 等位基因易感与自身抗体分泌有关，但与临床结果无关。

戈弗丹等人（2005）调查了 HLA 基因型是否与年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见603075）有关。他们对 200 名 ARMD 患者以及对照组的I 类 HLA-A（ 142800 ）、-B（ 142830 ）、-Cw（参见 142840 ）和 II 类 DRB1 和 DQB1 进行基因分型。等位基因 Cw0701 与 ARMD 呈正相关，而等位基因 B4001 和 DRB1*1301 呈负相关。这些 HLA 关联孤立于任何连锁不平衡。戈弗丹等人（2005）得出结论，HLA 多态性影响了 ARMD 的发展，并提出调节脉络膜免疫功能作为这种效应的可能机制。

基亚罗尼等人（2006 年）分析了 54 名法国 Kell 血型患者（见110900）免疫后 HLA-DRB1 复合物口袋 P4 的等位基因变异。所有患者都有抗K抗体和K阴性表型。与对照组（28%） 相比，患者（57%） 中 HLA-DRB111 的频率显着更高，而与对照组（27%） 相比，患者（4%） 中 HLA-DRB107 的频率较低。进一步分析表明，DRB111 和 DRB113 共有的残基 S13、D70 和 A74 形成的表位频率在患者中（83%）显着高于对照组（52%），产生几率比率为 4.5。基亚罗尼等人（2006）得出的结论是，暴露于 K 阳性血液后发生 K 免疫接种，发生率约为 9%，部分原因是 HLA-DRB1 基因座的遗传变异，该基因座与 K 肽呈递有关。

布斯等人（2006 年）检查了吡喹酮治疗曼氏血吸虫（血吸虫）感染后 HLA-DQB1、-DQA1 和 -DRB1 基因座的等位基因与 IgE、IgG1 和 IgG4 同种型水平之间的 HLA II 类关联。只有 DRB113 与显着更高的血吸虫特异性 IgE 和 IgG4 反应相关。HLA-DRB113 携带者在治疗后 1 至 6 年的再感染率也较低。布斯等人（2006）得出结论，遗传背景对治疗后对曼氏沙门氏菌抗原的 Th2 免疫反应以及再感染水平具有显着影响。

内杰采夫等人（2007）使用几个大型 I 型糖尿病数据集分析了总共 1,729 个多态性，并应用统计方法——递归分区和回归——来确定对 MHC I 类基因 HLA-B（ 142830 ） 和 HLA-的疾病易感性。 A（ 142800 ）（风险比大于 1.5；P（combined） = 2.01 x 10（-19） 和 2.35 x 10（-13），分别是 MHC II 类基因 HLA-DQB1（ 604305 ） 和 HLA-DRB1。内杰采夫等人（2007）建议还可能涉及具有更小和/或更罕见影响的其他基因座，但要找到这些未来的搜索必须考虑 HLA II 类和 I 类基因，并使用更大的样本。结合之前的研究，Nejentsev 等人（2007）得出结论，MHC I 类介导的事件，主要涉及 HLA-B*39，有助于 I 型糖尿病的病因。

霍夫曼等人（2008）使用高分辨率 HLA I 类和 II 类分型鉴定了 2 个 HLA II 类等位基因，这些等位基因与在多发性硬化症（MS; 126200 ） 治疗中产生干扰素 B（ 147640 ） 抗体有关）。在 2 项孤立的连续和二元性状关联研究中，HLA-DRB10401 和 HLA-DRB10408（优势比：5.15），但与其他 HLA 等位基因无关，与干扰素 B 的结合和中和抗体的发展密切相关. 相关 HLA-DRB104 等位基因与非相关 HLA-DRB104 等位基因的不同之处在于 HLA II 类分子的表位结合α-螺旋的第 86 位（G86V） 中的甘氨酸到缬氨酸取代。HLA-DRB10401 和 0408 的肽结合基序可能促进免疫原性肽的结合和呈递，这可能最终破坏 T 细胞耐受性并促进对干扰素-β 的抗体发育。总之，霍夫曼等人（2008）确定了决定干扰素-β免疫原性的遗传因素，干扰素-β是一种用于治疗MS的基于蛋白质的疾病修饰剂。

继发性复发性流产（SRM） 定义为在孩子出生后至少连续 3 次流产。在 SRM 患者中，一系列流产前的男孩明显比女孩更常见，并且也降低了随后活产的机会。怀有男孩的健康女性会产生针对男性特异性次要组织相容性（HY） 抗原的免疫反应。尼尔森等人（2009）在 358 名 SRM 患者及其流产前出生的 203 名子女中对 HLA-A、-B、-DRB1、DRB3、-DRB4、-DRB5 和 DQB1 进行了基因分型。HLA-DRB115 或 HLA-DQB10501/0502 等位基因（OR = 0.17, p = 0.0001）的女性流产前有男孩的女性随后活产的机会低于有女孩的女性. 在头胎男孩的女性中，一个 HY 限制性 HLA II 类等位基因显着降低了活产的机会（OR = 0.46，p = 0.02）。两个 HY 限制性 HLA II 类等位基因进一步降低了这种机会（OR = 0.21，p = 0.02）。限制 HY 的 HLA II 类并未降低具有头胎女孩的 SRM 女性的活产机会。尼尔森等人（2009）提出了针对 SRM 中胎儿 HY 抗原的异常母体免疫反应。

拉马戈帕兰等人（2009）在 HLA-DRB1 的启动子区域中鉴定了维生素 D 反应元件（VDRE）。在 HLA-DRB1 纯合子中对该启动子进行测序显示，在 322 名受 MS 影响和未受影响的个体中，这种假定的 VDRE 对 HLA-DRB1 15 单倍型具有绝对保守性。相比之下，168 名具有非 MS 相关单倍型的个体之间存在显着差异。电泳迁移率变动分析显示维生素 D 受体特异性募集到 HLA-DRB115 启动子中的 VDRE，这通过使用 HLA-DRB1*15 纯合的淋巴母细胞样细胞进行的染色质免疫沉淀实验证实。B 细胞中启动子的瞬时转染显示在用 1,25-二羟基维生素 D3 刺激时表达增加，而在删除 VDRE 时这两种维生素 D3 都丢失了。该研究通过证明与决定遗传易感性的主要基因座的直接功能相互作用，进一步表明维生素 D 是 MS 中强有力的环境候选者。这些发现支持这种疾病的主要流行病学和遗传特征之间的联系。

李等人（2009）分析了 255 名 HIV-1 血清阳性和 80 名 HIV-1 血清阴性青年对乙型肝炎疫苗接种和 HLA-DRB1、-DQA1 和 -DQB1 等位基因和单倍型的抗体反应。总体而言，54% 的无反应者、41% 的中等反应者和 28% 的高反应者中发现了 DRB103 和 DRB10701。DRB108 与响应者表型呈正相关，主要是由于 DRB10804。李等人（2009）指出，免疫遗传关系孤立于 HIV-1 感染状态和免疫缺陷，并且与 3 个 HLA II 类基因的非编码区域中的 SNP 没有关联。

卡普等人（2010）描述了一种通过考虑生物学相关的较小序列特征及其变体类型（SFVT） 对蛋白质进行遗传关联分析的方法。在一个由 1,300 名系统性硬化症（ 181750 ） 患者和 1,000 名对照者组成的队列中，SFVT 分析表明，与 HLA-DRB1 的肽结合袋 4（26F_28E） 和 7（67F_71R） 中的特定氨基酸残基有关的序列特征的组合解释了大部分HLA-DRB1*1104 等位基因和系统性硬化症风险的分子决定因素。

在由 15 个不同国家的 23 个研究小组收集的 9,772 个欧洲血统病例的协作 GWAS 中，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2011 年）复制了几乎所有先前建议的关联，并确定了至少一个另外还有 29 个新的多发性硬化易感基因座。在 MHC 内，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2011）将 HLA-DRB1 风险等位基因的身份细化为 DRB115:01（ 142857.0002 ） 和 DRB113:03，并证实了HLA-A基因（142800） 是属于 I 类区域的孤立保护作用的基础。免疫相关基因在靠近已识别基因座的那些定位中显着过多，特别是在多发性硬化症的发病机制中涉及 T 辅助细胞分化。

富等人（2013）对 3 个孤立人群进行了插补、HLA 分型和测序，共 689 例滤泡性淋巴瘤（ 613024 ） 和 2,446 例对照。富等人（2013）在 HLA-DR β 链外显子 2 的位置 13 处鉴定出六等位基因氨基酸多态性，这与主要组织相容性复合体（MHC） 区域内的滤泡性淋巴瘤相关性最强（多等位基因 p = 2.3 x 10（- 15））。在种群中该位置出现的 6 种可能的氨基酸中，Foo 等人（2013）分类 2 为高风险（tyr 和 phe），2 为低风险（ser 和 arg），2 为中等风险（his 和 gly）。携带 2 个编码高风险氨基酸的等位基因的受试者和携带 2 个编码低风险氨基酸的等位基因的受试者之间的风险差异为 4.2 倍（95% CI, 2.9-6.1）（p = 1.01 x 10（-14） ）。这种编码变体可能解释了 GWAS 研究确定的复杂 SNP 关联，并提出了滤泡性淋巴瘤和类风湿性关节炎发病机制中常见的 HLA-DR 抗原驱动机制（ 180300 ）。

Hammer 等人使用 ELISA 来评估 2,363 名具有欧洲血统的免疫活性成人对 14 种致病病毒的 IgG 反应，然后进行全基因组 SNP 基因分型（2015）发现 II 类 HLA 变异，特别是 HLA-DRB1 单倍型与对甲型流感病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、JC 多瘤病毒和默克尔细胞多瘤病毒的反应之间存在显着关联。锤子等人（2015）提出，HLA-DRB1 蛋白结合特定病毒肽并将其有效呈递给 CD4 T 细胞的能力的微小差异会对抗体产生产生可测量的影响。

有关 HLA-DRB1*0701 等位基因与尘螨病易感性之间可能关联的讨论，请参见614590。

邓斯坦等人（2014 年）对 432 名经血培养确诊的肠热患者和来自越南的 2,011 名对照进行了全基因组关联研究，并在rs7765379处观察到强关联（次要等位基因的 OR = 0.18，p = 4.5 x 10（-10））。他们在来自尼泊尔的 595 例肠热病例和 386 例对照以及来自越南的 151 例和 668 例对照的第二次孤立收集中复制了这种关联。跨扩展 MHC 区域的基于插补的精细定位显示经典 HLA-DRB1*04:05 等位基因（OR = 0.14, p = 2.60 x 10（-11）） 可以完全解释rs7765379处的关联，从而暗示 HLA-DRB1作为抵抗肠热的主要因素，可能是通过抗原呈递。

▼ 进化

主要组织相容性复合物（MHC） 的 II 类分子是细胞表面的 α/β 异二聚体蛋白，其功能是将加工过的外来抗原呈递给 T 细胞。几个 II 类 β 链基因座非常多态。这些序列之间的替换与沉默核苷酸替换的比率相对较高，表明这些基因座处于强阳性选择之下。尽管多态性可能在不同物种中重新出现，但来自不同物种小鼠以及黑猩猩和人类的 II 类等位基因的多态性区域似乎是相关的，黑猩猩和人类之间的 MHC I 类基因座的等位基因也是如此。等位基因多态性早于这些物种的分化至少在 3 到 1000 万年前的观察结果引发了 MHC 进化的“跨物种”假设。II 类基因座的高度多态性是 MHC 独有的特征。大多数 β 链多态性位于“高变”区（HVR）。观察到远亲物种之间的 HVR 氨基酸序列相似性。Lundberg 和 McDevitt（1992）使用蒙特卡洛统计表明人类和小鼠的 β 链基因之间共享的 HVR 多态性代表祖先序列的直接下降而不是趋同进化。此外，在小鼠的 II 类 β 链基因中观察到的序列多态性的一半在进化过程中持续存在，并且由人类的相同 DNA 序列编码。没有发现 HVR 内突变率增加的证据。Lundberg 和 McDevitt（1992）假设 HVR 是重组的遗传单位，HVR 序列和 HVR 组合的选择受功能考虑的限制。

DRB1 基因座的多态性，由人类已知的 58 个等位基因代表，已存在至少 3000 万年，并为人类、猿类和其他灵长类动物所共有。阿亚拉等人（1994）指出，群体遗传学的合并理论得出的结论是，DRB1 多态性要求现代人类祖先的种群在这种多态性持续存在的 30 Myr 上保持平均有效大小为 100,000 个个体。阿亚拉等人（1994）探索了偶尔出现人口瓶颈的可能性，并得出结论，祖先人口在任何时候都不可能少于几千人。MHC 多态性排除了基于线粒体 DNA 多态性的理论，即大约 200,000 年前在从古代人类向解剖学上现代人类的过渡期间，非洲发生了一个或几个女性的限制。这些数据被认为与当时世界各地的人口被从非洲迁移的人口所取代的说法一致，但没有提供具体支持。MHC 和其他分子多态性与“多区域”一致

HLA I 类和 II 类基因座是人类基因组中多态性最高的编码区。基于物种间等位基因编码序列的相似性，HLA 多态性被认为是古老的，早于人类（Homo） 和黑猩猩（Pan） 的分离，4 至 7.4 Myr 之前。然而，对内含子序列的分析为最近的起源和 HLA II 类 DRB1 基因座的等位基因的快速生成提供了支持。伯格斯特伦等人（1998）将人类 DRB1 等位基因分组（等位基因谱系）；在人类和潘分离之前，大多数血统已经相互分离。然而，这样一个谱系中的等位基因似乎平均有 250,000 年的历史，这意味着超过 135 个当代人类 DRB1 等位基因中的 90% 以上是在人类和潘分离后产生的。等位基因谱系中等位基因的合并时间表明，早期原始人（过去 1 Myr）的有效种群规模约为 10,000 人，类似于基于其他核基因座和线粒体 DNA 的估计。除了一个例外，使外显子 2 序列多样化的遗传机制（基因转换和点突变）似乎没有延伸到相邻的内含子序列中。

通过分析 15 个全长 HLA-DRB1 等位基因的序列，以及 49 个完整的编码序列和 322 个外显子 2 序列，von Salome 等人（2007）发现同义位点的多样性与内含子多样性相似。除外显子 2 外，编码和非编码多样性都表明 400 多个 HLA-DRB1 等位基因中的大多数是最近起源的，因为它们与人类和猿常见的 DRB1*03 谱系不同。抗原结合位点似乎有更古老的起源。冯莎乐美等人（2007）得出结论，HLA-DRB1 通过基因转换样事件经历了相对快速的新等位基因生成。

▼ 动物模型

手岛等人（2002）将骨髓转移到辐照过的野生型和 MHC II 类缺陷的受体小鼠中。捐赠者和接受者仅在一个 II 类等位基因上有所不同。因此，II 类敲除受体嵌合体仅在造血细胞或抗原呈递细胞（APC） 上表达 II 类。表达 CD25（ 147730 ） 和 CD49 的CD4+ T 淋巴细胞在野生型而非 II 类缺失小鼠中扩增。野生型小鼠的血清 Ifng 也增加（147570）。所有野生型但没有敲除的小鼠在移植后第 7 天死于急性移植物抗宿主病（GVHD）。其他实验表明，宿主 APC（而非上皮细胞）的 II 类同种异体抗原足以诱导 CD4+ T 细胞扩增、细胞因子分泌和致死性 GVHD。此外，阻断炎性细胞因子 TNF（ 191160 ） 和 IL1B（ 147720 ） 可以阻断急性 GVHD 的效应期而不阻断 CD4 T 细胞扩增。同样，在缺乏 I 类表达的小鼠中，宿主 APC 同种抗原表达是 CD8+ T 淋巴细胞介导的 GVHD 发展所必需的。在缺乏 I 类上皮细胞表达的小鼠中，存活小鼠的致命疾病发作减少，但不是针对器官损伤。手岛等人（2002）得出的结论是，宿主 APC 在急性 GVHD 的激活和效应阶段都足够了，并且并不总是需要在靶细胞上表达同种异体抗原，特别是对于 CD4 介导的疾病。他们提出，通过阻止 GVHD 的毒性，同时允许有益的移植物抗白血病作用，阻断炎性细胞因子可能有益于临床骨髓移植。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 结节病，易感性，1
HLA-DRB1、HLA-DRB1*1101
罗斯曼等人（2003）得出结论，HLA-DRB1 等位基因在结节病病例（ 181000 ） 和病例匹配对照之间存在差异分布。HLA-DRB11101 等位基因与黑人和白人的结节病相关（P 小于 0.01），黑人和白人的人群归因风险分别为 16% 和 9%。HLA-DRB1 等位基因的苯丙氨酸 47（F47） 是与结节病最相关的氨基酸残基，并且与白人结节病孤立相关；它存在于与结节病最相关的 3 个等位基因上（HLA-DRB11101、HLA-DRB11201 和 HLA-DRB11501）。F47 可能是结节病中与肽结合相关的最重要的氨基酸残基。罗斯曼等人（2003）引用的证据表明，第 47 位氨基酸残基会影响口袋 7，口袋 7 肽的氨基酸残基突变会影响 T 细胞识别。

.0002 多发性硬化症，易感性，1
HLA-DRB1, DRB1*1501
国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust Case Control Consortium 2（2011）开展了一项协作性 GWAS，涉及由 15 个不同国家的 23 个研究小组收集的 9,772 个欧洲血统的多发性硬化症（ 126200 ） 病例，并将 DRB1*1501 等位基因确定为风险等位基因在人群中具有一致的影响（p = 1 x 10（-320）），欧洲血统个体的综合优势比为 3.1。