新生儿溶血性贫血

温克尔曼等（1988）克隆了SPTB基因；他们估计mRNA的大小为7.5 kb。Prchal等（1987）显示网织细胞β-spectrinmRNA长7.8 kb。

Winkelmann等（1990）对β-血影蛋白的整个编码序列测序了重叠的cDNA克隆。该序列编码一个2137个氨基酸的246 kD蛋白，由3个结构域组成：结构域I在N端是一个272个氨基酸的区域，与血影蛋白重复基序没有相似之处，但在核苷酸和氨基“肌节蛋白结合”的α-辅肌节蛋白（结构域酸水平，以N-末端102575）和抗肌萎缩蛋白（300377）; 域II由17个血影蛋白重复组成；结构域III，在C末端有52个氨基酸残基，不粘附于血影蛋白重复基序。

细胞遗传学位置：14q23.3
基因座标（GRCh38）：14：64,744,105-64,879,906

▼ 测绘
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金伯林等（1978）发现遗传性球形细胞增多症与Gm类型有关（由IGHG基因座或基因座，位于染色体14q34上；见147100）。在15个家庭中，在22％的重组比例下，最高lod得分为3.42。有证据表明一种形式的球菌增多症在β-血影蛋白上有缺陷，可以将这种连锁信息添加到β-血影蛋白在第14号染色体上的位置的证据（1987）使用体细胞杂种中的cDNA探针将β-血影蛋白基因定位到14号染色体。

Prchal等（1987）报道了人类红系特异性β-血红蛋白cDNA克隆的分离和鉴定，该克隆编码β-9至β-12重复片段的部分。他们使用该cDNA作为杂交探针，通过与一组含有来自人类染色体的DNA的硝酸纤维素滤膜杂交，将β-血影蛋白基因分配给14号染色体。描述了可用于分析先天性溶血性贫血的紧密联系的RFLP。

Winkelmann等（1988年）通过与小鼠和人的体细胞杂种的特征丰富的DNA杂交，将SPTB基因分配给了第14号染色体（Winkelmann等，1987）。

通过与红系β-血红蛋白cDNA原位杂交，Forget等人（1988）的结论是β-血影蛋白基因位于IGH基因座（147100）的相当近端，位于14q22-q23.2。

忘记等（1988年）观察到一个亲戚，其中至少3个成员显示出遗传性球形细胞增多和由β-血影蛋白克隆定义的RFLP之间的重组。在同一物种中，α-血影蛋白和蛋白质4.1也被排除为突变位点。

通过原位杂交，福岛等人（1990年）得出结论，SPTB基因位于14q23-q24.2。

Laurila等（1987）将β-血影蛋白基因定位于小鼠12号染色体（1988年）表明，类红血球β-血影蛋白基因与小鼠12号染色体上的“黄疸”位点紧密相关。这种分配被认为与假说相符，即该疾病的缺陷是由突变引起的。 β-血影蛋白基因。

▼ 分子遗传学
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2型细胞增多症

在沃尔夫等人报道的一个家庭中。Becker等人（1982）使用2型球菌病（SPH2；616649）（1993）鉴定了SPTB基因的突变（182870.0007）。

Gallagher and Forget（1998）列出了导致遗传性球菌增多的SPTB基因的19个突变。

Maciag等（2009年）发现与遗传性球囊病无关的患者的SPTB mRNA水平比对照组低20％至80％。直接测序在SPTB基因中鉴定出5种不同的致病突变（参见，例如182870.0015）。1个家庭的受影响成员显示2个突变，与SPTB mRNA的最大下降（80％）一致。Maciag等（2009）指出SPTB突变往往是每个研究的家庭所独有的。

溶细胞3

Eber等（1988）在一个德国大家庭的受影响成员中发现了一条截短的β链，其中几个成员在不同程度上遭受了微细胞溶血性贫血的折磨。红细胞的形态从光滑的椭圆细胞到主要的卵母细胞。异常血影蛋白约占总数的30％，几乎全部以二聚体形式存在。

Ohanian等（1985年）描述了一例溶血性贫血伴卵磷脂增多的病例，其中很大一部分血影蛋白的β亚基被截短。Coetzer and Zail（1981）和Dhermy等（1982）发现遗传性椭圆细胞增多症患者的β亚基变异。

Gallagher and Forget（1996）分类了15种报道的β-血影蛋白突变，这些突变是在遗传性椭圆细胞增多症和遗传性焦磷酸细胞增多症的病例中发现的。3个是剪接突变，3个是缺失，1个是插入，其余是错义突变。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001 SPECTRIN圣香
SPTB，测试版IV域
Pothier等（1989年）在法国家庭中发现了这种变体。杂合子在临床上是正常的，没有显示出红细胞的形态异常。异常存在于β-IV域中。

.0002 SPECTRIN TLEMCEN
SPTB，测试版IV域
Pothier等（1989）描述了一个阿尔及利亚个体中的该变异体，该个体对该变异体是杂合的，并且在临床上无症状，形态上正常的红细胞。该突变位于β-IV结构域。该41kD片段在β-血影蛋白链的N末端附近。该先证者对于α突变体血影蛋白Oran也是杂合的。

.0003卵磷脂3
SPTB，ALA2053PRO
谢等（1989）研究了婴儿的家庭与poikilocytosis（EL3;严重的新生儿溶血性贫血617948）。生化研究与亲本对α-I/ 74遗传性椭圆菌病杂合，而先证者是纯合的一致。然而，血影蛋白链重构和RFLP连锁研究表明，主要缺陷在于β-血影蛋白。核苷酸测序显示取代，该取代将丙氨酸残基2053变为脯氨酸（A2053P）。谢等（1989）提出了α-和β-血影蛋白链相互作用的模型，使得脯氨酸残基会破坏复合物的正常螺旋结构，从而损害血影蛋白二聚体的自缔合并使α链暴露于增强的蛋白水解作用。因此，这是由另一多肽的主要缺陷导致的一种多肽的明显异常的例子。

.0004卵磷脂3
SPTB，EXON Y DEL
Gallagher等人在一个具有慢性溶血形式的遗传性椭圆细胞增多症（EL3; 617948）的家庭中，并且通过生化分析，发现其截短的β-血影蛋白链在C端附近缺失了肽片段（1990年）表明，β-血影蛋白的倒数第二个外显子（外显子Y）不存在。核苷酸测序显示，在1个等位基因中，在Y外显子TGG / GTGAGT到TGG / GTTAGT之后，内含子的5个主要供体共有剪接位点发生了突变。认为供体血影蛋白链被截短是由于突变导致外显子Y剪接，导致外显子跳过。该变体被称为血影蛋白鲁昂。Garbarz等（1991）他说，据他们所知，这是遗传性卵白细胞增多症患者中第一个有记录的外显子跳跃例子，是β-血影蛋白链缩短的原因。外显子跳跃导致17个氨基酸的丢失，并在33个新氨基酸的合成之前发生了移码，这是在β-鞘蛋白链的正常羧基末端上游14个残基提前终止链之前产生的，从而产生了突变的β-鞘蛋白链比正常链短31个氨基酸。

.0005卵磷脂3
SPTB，2-BP INS，6231GA
Pothier等（1987）描述了血影蛋白β链中的新缺陷，称为血影蛋白尼斯，引起溶血性贫血引起的白细胞增多（EL3；617948）。β链被截断，导致血影蛋白β链和锚蛋白之间有一条额外的谱带迁移。它占整个β链的30％。Pothier等（1987）认为这是一个新的突变。通过核苷酸测序，Tse等（1991）结果显示从位置6153到位置6231的正常β-血影蛋白cDNA序列，此时测序模式变成2个不同测序阶梯的叠加，大概对应于义齿的2个β-血影蛋白等位基因。在外显子X的核苷酸6232和6233处插入了2个额外的碱基GA。在密码子2046的第一个碱基之后插入了2个额外的碱基。该插入在β-血影蛋白的C端区域产生了移码链。在新阅读框的下游有31个残基产生了一个新的终止密码子。异常链的氨基酸序列显示出61个残基的净损失，这对应于正常残基的大小差约6kD。

.0006卵磷脂3
SPTB，1-BP DEL，FS2075TER
Kanzaki等人在一名日本患者中出现了细胞增多症（EL3; 617948）和无偿溶血的严重程度（1992）证明了SPTB基因的外显子X的密码子2059中的1-bp缺失。从GCCAGC到GCAGCT的代码更改将ala-ser更改为ala-ala。错义序列延伸到新的密码子2075。丝氨酸2060，潜在的磷酸化位点，被丙氨酸代替。缩短的β链无法在体外进行磷酸化。该突变称为血影蛋白东京，与血影蛋白尼斯（182870.0005）共享相同的TGA终止密码子，与正常密码子2076和2077（CTGAAA）重叠，这是由于在2046密码子中插入了2个碱基引起的，并包含2,076个氨基酸。

.0007 2型常染色体显性遗传
SPTB，TRP202ARG
Becker等人在常染色体显性遗传性球形细胞增多症（SPH2; 616649）的受影响家庭中（1993年）确定了SPTB基因第202位密码子的TGG（trp）到CGG（arg）的变化。该家族先前由Wolfe等报道（1982），他已经证明大约40％的血影蛋白不能结合蛋白4.1（EPB41; 130500）。该突变发生在先证者中，该突变者将其遗传给她的四个孩子中的两个。在其他20个亲戚中未发现该突变。该突变位于血影蛋白样蛋白质之间的保守序列内，并且可以定义对于蛋白质4.1结合至关重要的氨基酸。该变体被称为血影蛋白基西米。

.0008焦磷酸化，遗传
包括3
SPTB，ALA2018GLY
Sahr等（1993）中定义的分子缺陷，指定血影卡利亚里，负责临床症状遗传elliptocytosis（EL3; 617948）和遗传性pyropoikilocytosis（266140在来自Cagliari，撒丁岛2个无关家庭）。一个家庭，较早由Coetzer等报道（1990）是通过2名患有严重溶血性贫血的女儿确定的，其血涂片检查结果与焦红细胞增多症的诊​​断相符。双方亲戚均无临床症状，但有轻度溶血现象，并且与另一个女儿一样，大约有20％的椭圆细胞。在第二个家庭中，父母也是近亲的，但临床上正常。一个儿子有严重的新生儿溶血和焦磷酸细胞增多症的发现。3种HPP患者的贫血均与输血有关。脾切除术在1中消除了输血依赖性。在与β-血影蛋白突变最一致的连锁研究后，在SPTB基因的密码子2018中鉴定出核苷酸变化，导致在第一个螺旋结构域中由ala-gly取代。 β-血影蛋白重复17。由于甘氨酸是强力的螺旋破坏剂，预计该变化会破坏此螺旋结构域的构象，该构象必须在α-β interdimer相互作用中发挥直接作用。3名HPP纯合子缺陷者。

.0009贫血，血液溶血性，致命
SPTB，SER2019PRO
Gallagher等（1995）研究了一个老挝血统，其中发生了4个妊娠晚期胎儿，与严重的库姆斯阴性溶血性贫血和广泛的髓外红细胞生成有关（617948））。对2名婴儿进行的验尸检查显示胎儿明显积液。父母对红细胞和红细胞膜的研究显示异常的膜机械稳定性以及血影蛋白的结构和功能异常。遗传研究确定了SPTB基因的点突变，导致红细胞β-血影蛋白C端区域的氨基酸置换S2019P对正常的血影蛋白自缔合至关重要。父母和两个活着的孩子都是这种突变的杂合子。通过对从尸检材料中获得的DNA的分析确定，这3名死者的婴儿是纯合突变。该变体被称为Spectrin Providence。

.0010 2型常染色体显性遗传
SPTB，EX22-23DEL
在一个明显的遗传性球囊增多症的新病例中（SPH2；616649），Hassoun 等人（1995）证明了SPTB基因外显子22和23缺失的杂合性。该变体被称为血影蛋白达勒姆。尽管突变的基因可以有效转录，并且在网织红细胞中具有丰富的mRNA，但突变蛋白通常在类红细胞祖细胞中合成，突变蛋白在成红细胞细胞质中的稳定性与正常β-血影蛋白相似，但异常蛋白为不能有效地掺入成红细胞膜中。Hassoun等（1995）提出的证据表明，β-血影蛋白亚基的构象变化会导致错误掺入细胞膜，从而影响异常异二聚体与锚蛋白的结合。α-血影蛋白的合成速度是β-血影蛋白的3倍，因此，β-血影蛋白的可用性决定了血影蛋白异二聚体在膜上的组装速度（Hanspal和Palek，1987；Hanspal等，1992）。）。没有报道α-血影蛋白的突变是遗传性球菌病的原因。带3（109270）的突变，特别是锚蛋白（612641）的突变）先前已在显性遗传的球囊病中进行了描述。已经描述了杂合的β-血影蛋白突变的一个先前的例子，血影蛋白基西米（182870.0007）。

.0011贫血，周血，致命或近致命
SPTB，LEU2025ARG
Gallagher等（1997）发现婴儿重度非免疫性溶血性贫血和胎儿积水婴儿的SPTB基因突变是纯合的（617948）。他的新生儿病程以持续溶血为特征，需要反复输注红细胞。他一直依赖输血超过2年。出生前患有溶血性贫血和胎儿积水的同胞在生命的第二天死亡。父母双方的外周血涂片均显示罕见的椭圆细胞。检查患者的红细胞膜显示异常的机械稳定性以及血影蛋白的结构和功能异常。发现该先证者及其已故姐姐在血影蛋白区域内的L2025R突变是纯合子，而L2025R突变对正常功能至关重要。亮氨酸在提出的血影蛋白重复序列​​的三螺旋模型的这一位置上的重要性通过其在从果蝇到人类的所有β-血影蛋白中的进化保守性得以突出。Gallagher等（1997）指出，这种突变也必须在肌肉中发现的β-血影蛋白中表达，但是对已故同胞的骨骼肌的病理和免疫组织化学检查并不明显。父母是老挝人，显然没有血缘关系。这种突变被称为血影蛋白布法罗。

.0012卵磷脂3
SPTB，ARG2064PRO
Qualtieri等人在意大利南部的一个卡拉布里亚家庭中（1997年）发现，杂合状态的遗传性椭圆细胞增多症（EL3；617948）是无症状的，并且与部分胰蛋白酶消化后的血影蛋白二聚体自缔合缺陷和α链中α（I / 74）kD片段的增加有关。血影蛋白 通过SSCP然后进行DNA测序，他们在SPTB基因的6284位上鉴定出C到G的取代。在蛋白质水平上被称为血影蛋白Cosenza的相应取代是β-血影蛋白链亲原的arg2064。

.0013 2型常染色体显性遗传
SPTB，MET1VAL
Basseres等（1998）描述了SPTB基因中翻译起始突变的第一个例子。一个巴西家族中有2个世代，有8个人为遗传性球菌病，携带了这种突变。提案人是一名28岁的黑人，患有代偿性溶血性疾病，脾脏肿大，高胆红素血症，渗透性脆性增加，血液涂片中的球细胞和棘皮细胞数量正常。受影响的家族成员是杂合的，由A到G取代，将翻译起始密码子从ATG转换为GTG。预期该突变会将起始蛋氨酸转化为缬氨酸。受影响的成员将只有1个功能性等位基因，并且由于β-血影蛋白的数量可能限制了膜的组装，因此可以解释为球囊细胞增多症。这种突变称为β-血影蛋白Promissao。

.0014 2型常染色体显性遗传
SPTB，1-BP DEL
Basseres等（2001）在一名25岁意大利裔妇女中发现了β-血影蛋白S-ta Barbara，她患有溶血性贫血伴脾肿大，高胆红素血症，红细胞渗透性脆性增加以及血液涂片中许多球细胞和棘细胞（ SPH2; 616649）。突变是外显子14中第638位密码子缺失1个胞嘧啶，导致移码并在另外31个氨基酸后过早终止。在红细胞膜或其他细胞隔室中未检测到突变蛋白，但在患者体内发现了可检测水平的突变mRNA。该突变在患者的父母中不存在，但在她受影响的兄弟中存在，表明存在镶嵌症。父母不同组织的DNA分析未能揭示该突变。使用高度多态性标记物进行的指纹测试未能排除相对于患者及其患病兄弟而言具有高置信度指标的亲子鉴定。

.0015 2型常染色体显性遗传
SPTB，ARG1756TER
Maciag等人在具有遗传性球菌病（SPH2; 616649）的同胞中（2009年）发现与对照组相比，SPTB mRNA下降了约25％。SPTB基因的直接测序鉴定了外显子26中的杂合5268C-T过渡，导致arg1756-to-ter（R1756X）取代。研究结果表明，该突变并未导致完全由废话介导的mRNA衰变，这可能是由于其位置所致。Maciag等（2009年）假设缩短的蛋白质被纳入红细胞膜，导致机械不稳定。