主要组织相容性复合物，I 类，C 类

索多耶等人（1984）通过筛选以 HLA I 类基因作为探针的基因组文库，孤立出 HLA-C 的基因组克隆。用其中一个克隆转染的小鼠 L 细胞表达了一种分子，该分子在血清学上被表征为 HLA-CW3。预测的 341 个氨基酸的蛋白质具有推定的信号序列和跨膜结构域。

Cianetti 等人（1989）克隆了 HLA-C cDNA，发现编码跨膜结构域的外显子存在可变剪接。可变剪接的mRNA可以合成抗原的分泌变体。Cianetti 等人（1989）指出 I 类 HLA 抗原是由与不变的 12-kD β-微球蛋白非共价结合的 45-kD 多态性细胞表面糖蛋白组成的异二聚体（ 109700 ）。I 类基因属于主要组织相容性复合体（MHC） 中的一个大型多基因家族，包括 HLA-A（ 142800 ）、HLA-B（ 142830 ） 和 HLA-C。

▼ 基因结构

索多耶等人（1984）确定 HLA-CW3 基因由至少 8 个外显子组成，长度约为 3.5 kb。

▼ 生化特征

晶体结构

KIR2D 受体根据其对不同 HLA-C 同种异型的特异性分为 2 个家族。KIR2DL1（ 604936 ） 对带有 asn77 和 lys80 的 HLA-C 等位基因具有特异性，而 KIR2DL2（ 604937 ） 对带有 ser77 和 asn80 的 HLA-C 等位基因具有特异性。范等人（2001）以 2.8 埃的分辨率描述了 KIR2DL1 和 HLA-Cw4 的晶体结构。他们确定KIR2DL1的met44位于一个口袋中，通过极性和疏水相互作用，HLA-Cw4的lys80宿主。

▼ 分子遗传学

Kostyu 等人（1997）检测了 272 个 HLA I 类等位基因的多态性，并据此报告了许多 HLA-C 等位基因的序列。

卡灵顿等人（1999）报道说，28% 到 40% 的 HIV-1 感染高加索患者避免 AIDS 10 年或更长时间（见609423）的延长生存期可归因于他们在 HLA I 类基因座上是完全杂合的，缺乏AIDS 相关等位基因 B35 和 Cw04，或两者兼有。

类风湿性关节炎（RA; 180300 ） 血管并发症患者的 CD4（ 186940 ） 阳性/CD28（ 186760 ） 无效 T 细胞可能与内皮细胞损伤有关。通过流式细胞仪和 RT-PCR 分析，Yen 等人（2001）表明，来自 RA 血管炎患者的 CD4 阳性/CD28 无效 T 细胞克隆在没有抑制性受体如 KIR2DL2 或 KIR2DL3（ 604938） 的情况下经常表达刺激性受体 KIR2DS2（604953 ）。日元等人（2001）注意到 KIR 基因在高加索人群中存在差异，其中大多数对抑制性 KIR 呈阳性。可以为 KIR2DS1（ 604952）键入相当数量的正常个体和 RA 患者） 或 KIR2DS2，而患有明确血管炎的患者与 KIR2DS2 具有高度显着相关性，这表明 KIR2DS2 不影响发生 RA 的风险，而是影响发生血管并发症的风险。HLA-C 多态性被 KIR2DS 家族蛋白识别。HLA-C 基因分型显示，所有 RA 患者的 HLA-C04 频率降低，HLA-C05 频率增加，但 RA 血管炎患者的 HLA-C03 频率几乎是正常个体的两倍，并且远高于其他 RA 患者。Logistic 回归分析确定 HLA-C03 和 KIR2DS2 都是 RA 血管炎的孤立显着危险因素。日元等人（2001）得出的结论是，MHC I 类识别受体与 RA 血管炎的发病机制有关，并且可能与以血管炎症为特征的其他急性和慢性疾病的发病机制有关。

卡库等人（2004）证明编码抑制性自然杀伤（NK） 细胞受体 KIR2DL3 及其 HLA-C 组 1（HLA-C1） 配体的基因直接影响丙型肝炎病毒感染的消退。这种效应在预期丙型肝炎病毒感染剂量较低的高加索人和非裔美国人中观察到，但在高剂量暴露的人群中未观察到，他们的先天免疫反应可能不堪重负。与持续感染者（29.9%）相比，在治愈感染组（37.5%）中，具有2个HLA-C1等位基因的个体的频率更高（OR = 1.40，p = 0.01）。还观察到 2 个 HLA-C2 等位基因与病毒持久性的相互关联。卡库等人（2004）得出的结论是，抑制性 NK 细胞相互作用在确定抗病毒免疫方面很重要，并且抑制反应的减弱赋予了对丙型肝炎病毒的保护作用。

先兆子痫（见189800）是一种妊娠并发症，由于滋养层入侵失败，胎儿血液供应不足。海比等人（2004）指出，滋养层表面上唯一的多态性组织相容性抗原是 HLA-C 分子，包括父系等位基因，它们被自然杀伤细胞受体的高度多态性 KIR 家族成员识别。有 2 种不同的 KIR 单倍型，分别称为 A 和 B。单倍型 A 具有 1 个激活 KIR 和 6 个抑制 KIR，而单倍型 B 具有 5 个激活 KIR 和 2 个抑制 KIR。海比等人（2004）发现具有 AA KIR 基因型的母亲和具有 HLA-C2 的胎儿的先兆子痫风险大大增加。KIR2DL5（ 605305），一种编码抑制性受体的单倍型 B 基因，在先兆子痫母亲中的频率显着降低。KIR-HLA-C2 相互作用似乎是生理性的而不是免疫性的，因为母体 HLA-C 类型无关紧要。海比等人（2004）发现不同人群在 KIR AA 频率和 HLA-C2 频率之间具有相互关系，这表明这种组合可能会被选择，并且繁殖成功可能影响了 KIR 和 HLA-C 多态性的进化和维持。

戈弗丹等人（2005）调查了 HLA 基因型是否与年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见603075）有关。HLA IA、-B、-Cw 类和 II 类 DRB1（ 142857 ） 和 DQB1（ 604305 ） 在 200 名 ARMD 患者以及对照组中进行了基因分型。等位基因 Cw0701 与 ARMD 呈正相关，而等位基因 B4001 和 DRB1*1301 呈负相关。这些 HLA 关联孤立于任何连锁不平衡。戈弗丹等人（2005）得出结论，HLA 多态性影响了 ARMD 的发展，并提出调节脉络膜免疫功能作为这种效应的可能机制。

银屑病的主要遗传决定因素，称为银屑病易感性 1（PSORS1；177900 ），存在于主要组织相容性复合体（MHC） 中。有许多关于与编码 HLA I 类抗原（HLA-Cw6; 142840.0001 ） 的基因有强等位基因关联的报道（ Elder et al., 1994）。这种相关性在发病年龄较小的患者和点滴状银屑病患者中尤为明显。这些发现使许多研究人员认为 HLA-Cw6 是 PSORS1 的疾病等位基因。这与 MHC I 类分子在 CD8+ T 细胞功能中发挥重要作用的知识相一致。确认或反驳 HLA-Cw6 在银屑病中作用的主要障碍是连锁不平衡（LD）。MHC 的特点是广泛且可能是选择驱动的变异，以及存在特别强的扩展单倍型。总体而言，MHC 的重组率低于由精子分型确定的全基因组率，此外，MHC 包括确定的低重组亚区域。这些区域之一，以 2 为特征。沃尔什等人，2003 年）。在该区域内至少发现了 10 个基因。随着这些基因的等位基因变异被表征和测试，很明显它们中的许多也与银屑病有关。然而，根据 HLA-C 状态对关联进行分层的尝试通常无法识别任何孤立于 HLA-Cw6 的关联。为了克服这一挑战，Nair 等人（2006）转向重组祖先单倍型分析。通过积累和分析足够数量的受试者，可以识别仅携带部分祖先 PSORS1 风险单倍型的个体并评估这些单倍型赋予的风险。通过对单倍型进行测序，他们发现 7 个基因没有风险单倍型特有的等位基因。只有 HLA-C 和 CDSN（602593 ） 产生了风险特有的蛋白质等位基因。在 678 个早发性银屑病家系中对这 2 个基因 HLA-Cw6 和 CDSNTTC 的风险等位基因进行了基因分型；这些家族中的 620 个也被分型为跨越 PSORS1 间隔的 34 个微卫星标记。保留 HLA-Cw6 但缺乏 CDSNTTC 的重组单倍型与银屑病显着相关，而保留 CDSN*TTC 但缺乏 HLA-Cw6 的重组体则不相关。这些结果表明 HLA-Cw6 是 PSORS1 风险等位基因，它赋予了对早发性银屑病的易感性。

国际多发性硬化症遗传学协会（2007）发现了 HLA-C 基因变异影响 MS（ 126200 ） 易感性的证据，而与 HLA-DRB1 基因无关。作者在以 1,201 名 MS 患者为样本的基于家庭和病例对照的队列中使用微卫星、SNP 和 HLA 分型的组合，分析了 264 名没有常见 DRB11501、DRB103 和 DRB10103 的患者等位基因。发现与 HLA-C 基因座有显着关联（p = 5.9 x 10（-5））。具体来说，与对照组相比，HLA-C05 等位基因在患者中的代表性不足（p = 3.3 x 10（-5）），这表明具有保护作用。

Thomas 等人对 HLA-C 启动子变体 -35C-T（ 142840.0002 ） 进行基因分型，并对 1,698 名欧洲血统的 HIV 感染患者进行流式细胞术分析（2009）发现 -35C 等位基因是 HLA-C 细胞表面高表达的代表，具有高表面表达的个体可以更好地控制病毒血症，并且更慢地进展为 AIDS。托马斯等人（2009）得出结论，高 HLA-C 表达导致对 HIV-1 的更有效控制，可能是通过更好地将抗原呈递给细胞毒性 T 淋巴细胞。

为了确定宿主遗传对慢性病毒感染结果的影响，国际 HIV 控制者研究（2010）在一个多种族的 HIV-1 控制者和进展者队列中进行了全基因组关联分析，并分析了经典人类体内单个氨基酸的影响白细胞抗原（HLA）蛋白。国际 HIV 控制者研究（2010）在 MHC 内确定了 300 多个全基因组重要的 SNP，而在其他地方则没有。HLA-B 肽结合沟中 62、63、67、70 和 97 位的特定氨基酸以及孤立的 HLA-C 效应解释了 SNP 关联并协调了保护性和风险 HLA 等位基因。国际艾滋病毒控制者研究（2010 年）得出的结论是，他们的结果暗示 HLA-病毒肽相互作用的性质是调节 HIV 感染持久控制的主要因素。

库尔卡尼等人（2011）证明 HLA-C 的 3 素非翻译区域内的变异调节 microRNA miR148（miR148A、613786和 miR148B、613787）与其靶位点的结合，导致结合该 microRNA 的等位基因的表面表达相对较低，并且逃避转录后调控的 HLA-C 等位基因的高表达。miR148A/miR148B 的结合位点在 HLA-C 终止密码子下游的位置 263 处包含单碱基对插入/缺失（rs67384697 G 代表插入，rs67384697 - 代表缺失）。

尽管几乎所有成年人都接触过单纯疱疹病毒（HSV）-1，但感染的临床过程差异很大。通过分析 1、6、12 和 19 号染色体上的基因家族对 302 名个体 HSV-1 感染易感性的贡献，Moraru 等人（2012）没有发现特定的易感位点。然而，他们发现遭受临床 HSV-1 感染的风险因 MHC I 类同种异型、HLA-C1 与 KIR2DL2 的相互作用以及 CD16A（FCGR3A; 146740 ） 密码子 158 处的 phe/val 多态性而改变。

应用程序等（2013 年）表征了所有常见 HLA-C 同种异体的差异细胞表面表达水平，并直接测试了 HLA-C 表达对 5,243 名个体 HIV 感染结果的影响。增加 HLA-C 表达与针对多种结果的保护相关，孤立于非洲和欧洲美国人的个体 HLA 等位基因效应，无论其不同的 HLA-C 频率和与 HLA-B 和 HLA-A 的连锁关系如何。较高的 HLA-C 表达与细胞毒性 T 淋巴细胞反应的可能性和病毒逃逸突变的频率增加相关。应用程序等（2013）发现，相比之下，高 HLA-C 表达对克罗恩病有有害影响（见266600），表明 HLA 表达水平在人类疾病中的影响更广泛。

洛摩纳哥等人（2013）指出，Apps 等人使用的单克隆抗体（2013）与 HLA-E 发生交叉反应，表明这两种抗原协同作用以阻止 HIV-1 病毒。Apps 和 Carrington（2013）回应说，基于通过用特异性抗体染色可检测到的最小、平坦的细胞表面 HLA-E 水平，HLA-C 负责 HIV 控制的证据仍然更强。

▼ 进化

O'hUigin 等人使用来自 30 个不同种群的系统发育重建和 HLA 基因分型数据（2011）确定在 3 到 500 万年前，HLA-C 等位基因和属于 B07 样谱系的 HLA-B 等位基因之间发生了遗传交换。这种交换需要 C02、C05、C06、C08、C12、C15 和 C16 谱系的等位基因，而不是 C01、C03、 C04、C07、C14 和 C17 谱系在 3 素 UTR 中的第 263 位共享一个缺失以及阻止 MIR148A 识别的相邻替换。前一组的成员被称为“逃逸等位基因”，而后一组保留完整的 MIR148A 结合位点的成员被称为“抑制等位基因”。O'hUigin 等人（2011）提出通过扩展数据库中的序列长度以包括诸如 3-prime UTR 之类的序列，可以促进对 HLA 变异性的更好理解。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 银屑病易感性 1
HLA-C、HLA-Cw6
Nair 等人使用基因组 DNA 测序和单倍型分析（2006）将 HLA-Cw6 作为风险等位基因，将早发性银屑病的易感性定位到 6p21.3 区域（PSORS1; 177900 ）。

.0002 HIV-1 病毒血症，易感性
HLA-C，-35C-T（rs9264942）
托马斯等人（2009）报道，具有 -35C 启动子等位基因的 HIV-1 感染个体（见609423）在 T 淋巴细胞上表达更高水平的 HLA-C，对 HIV-1 病毒血症的控制显着更好，并且进展为艾滋病的速度更慢。