主要组织相容性复合物，I 类，A 类

人类主要组织相容性复合体（MHC）在染色体 6p21.3 上分为 3 个区域：II 类（着丝粒）、III 类和 I 类（端粒），两侧都有扩展的 I 类和 II 类区域。MHC 编码高度多态的蛋白质，其中许多与免疫系统有关。经典多态 I 类基因、人类白细胞抗原 A（HLA-A）、HLA-B（ 142830 ）和 HLA-C（ 142840）的产物与 T 细胞受体（TCR；参见186880 ）分子相互作用，如以及在自然杀伤细胞和一些 T 细胞上表达的杀伤免疫球蛋白样受体（KIR；参见604936 ）（ Trowsdale 综述，2001）。

来自氨基酸序列的证据表明移植抗原、免疫球蛋白和β-2-微球蛋白的进化相关性（Tragardh 等，1979）。I 类 MHC 抗原（A、B 和 C）和 II 类抗原 DR 和 DC1 都是多态性 2 链细胞表面糖蛋白；它们被不同的 T 细胞亚群识别，具有不同的功能、组织分布和结构。I 类抗原的轻链是 β-2-微球蛋白（B2M; 109700），由 15 号染色体编码。由 6 号染色体编码的重链分子量为 44,000，由 3 个 N 端胞外域组成，每个域有 90 个氨基酸，一个小的疏水跨膜片段和一个小的亲水性细胞内 C 端结构域。2 个 N 端结构域是多态的，带有碳水化合物，与免疫球蛋白没有序列同源性。最靠近膜的第三个结构域和 11.6-kD B2M 轻链高度保守，与免疫球蛋白具有很强的序列同源性。

▼ 基因结构

人类 I 类基因的序列由Malissen 等人确定（1982 年）。与小鼠一样，HLA 蛋白的结构域组织精确地反映在基因的外显子-内含子结构中：单独的外显子编码信号肽，3 个外部结构域和跨膜区中的每一个，3 个外显子编码小的细胞质结构域.（参见Hood 等人，1982 年。）

▼ 测绘

Lamm 等人研究了一个有中心倒置的家庭（1974）证实 HLA 复合体分配给 6 号染色体。在家族性 6-21 易位中（ Borgaonkar et al., 1973 ），Borgaonkar 和 Bias（1974）可以表明 HLA 接近 6p22。Francke 和 Pellegrino（1977）得出结论，HLA 远离 6p21。因此，相当精确的定位是可能的。Kompf 等人（1978 年）和Schunter 等人（1978）提出的证据表明 PGM3（ 172100）位于 MHC 的 HLA-A 侧，而不是之前认为的 HLA-B 侧。Bakker 等人研究了一个 3 代家族，该家族因染色体 6p11（6ph）的着丝粒异染色质区域的变异而分离（1979）得出结论，HLA 簇和 6ph 相距约 6 cM（重组分数为 0.0588 时的峰值 lod 得分为 3.466；95% 置信限为 0-0.18），GLO 位于 HLA 的着丝粒侧，即 PGM -3 不在短臂上，HLA-B 比 HLA-A 更靠近着丝粒。

在 6 号染色体部分三体的儿童中，Berger 等人（1979）从母亲身上发现了 HLA-A、-B 和 -C 的 3 种单倍型。该患者只有 2 个 HLA-DR 特异性。该区域被分配到 6p2105。

通过原位杂交，Morton 等人（1984）表明 I 类 HLA 决定簇（HLA-A、-B、-C）位于 6p21.3 中，II 类决定簇位于 6p21.1 中。研究结果表明，人们可以通过这种技术解决相隔低至 1 cM 的基因座。Polacek 等人在连锁研究中使用 C 波段异态性（1983）估计着丝粒-HLA 距离为 14 cM，95% 置信限为 0.012 和 0.263。参考Morton 等人的交叉图（1977）建议 14 cM 的映射距离对应于 6p21-6p22，即 HLA 物理映射的区域。穆利等人（1983）估计 HLA 与脆弱位点 6p23 的遗传距离为 20 cM，95% 概率下限为 8.5 cM，将 HLA 置于 6p22 的中点附近。这与 HLA 在 6p21.3 的其他区域化非常一致。这项工作表明，脆弱位点不会扭曲重组，并且易于表达脆弱位点的遗传决定因素位于脆弱位点。

通过 FISH，Hirai 等人（1991）将 MHC 基因座放在黑猩猩的 5p21.3 上，这正好对应于它们在人类染色体 6p21.3 上的位置。黑猩猩有 48 条染色体，其中有 2 对 D 组染色体，在人类中，由 2 号染色体的 2 个臂代表。Hirai 等人显示了 MHC 基因座（1991）位于恒河猴 5 号染色体的长臂上；通过对体细胞杂交体的研究，人们认为 MHC 基因座位于恒河猴的 2 号染色体上。

小鼠中的 T 基因座与 H-2 基因座位于同一染色体上，并且其遗传学同样高度复杂（Gluecksohn-Waelsch 和 Erickson，1970 年）。T 和 H-2 基因座的连接可能具有重要意义，因为 T 基因座与发育有关，而由 H-2（和 HLA）编码的表面抗原在发育中也很重要。MHC抗原是分化抗原。由于密切的同源性，有关小鼠 MHC 的信息具有很大的相关性（Klein，1979）。

劳伦斯等人（1987）证明了通过脉冲场凝胶电泳对 HLA 基因复合物进行兆碱基规模作图的可行性。使用以前的方法，分子克隆实验和减数分裂连锁分析之间存在“分辨率差距”。研究中使用的酶最初被选择为识别 8 个碱基对切割位点和/或在其识别序列中含有 CpG 的酶。由于哺乳动物基因组中 CpG 的稀有性，预计这些酶会产生比在随机序列 DNA 中统计预测的要大得多的片段。使用的限制性内切酶是 NotI、SalI 和 NruI。数据表明 HLA 复合体跨越超过 300 万个碱基（Ragoussis 等人，1986 年；Lawrance 等人，1987 年））。

为了避免杂合性导致的解释问题，Ragoussis 等人（1989）使用单体 6 突变细胞系建立了 MHC 区域的分子图谱。使用场反转凝胶电泳和Southern印迹技术。HLA 复合体的长度为 4,200 kb。地图上定位了五个 HTF 岛：在 DX（HLA-DQA1; 613503 ）和 DOB 之间，靠近 DOB；在 DRA 和 C4 之间；在 C2 和 TNFA 之间，接近 C2；HLA-C 端粒在 50 kb 以内；和 HLA-A 端粒在 200 kb 以内。MHC 区域的总长度约占 6 号染色体总长度的 2.5%。I 类区域的大小约为 2,000 kb。II 类区域的大小为 1,000 kb，与 I 类区域相隔约 1,200 kb。

齐格勒等人（1989）提出了从脉冲场凝胶电泳数据得出的人类 MHC 基因座的物理图谱。

特罗斯代尔等人（1991）和Campbell 和 Trowsdale（1993）提供了编译与人类整个 MHC 区域相关的物理映射和克隆数据的地图。

阿卜杜拉希姆等人（1994）分离出 53 个平均大小为 490 kb 的 YAC，并将它们组织成一个覆盖整个 MHC 区域超过 4,000 kb 的大型 contig。

I类HLA假基因

HLA-H是I类HLA假基因（命名 HLAH，而不是 HFE（ 613609 ），已被一些人用于遗传性血色素沉着症（ 235200 ）中的基因突变体。HLAHP 可能是这种假定假基因的适当符号，从而避免混淆。）通过粘粒克隆的组合，染色体跳跃和脉冲场凝胶电泳（PFGE），Shukla 等人（1991）对主要组织相容性复合体的 HLA-A 亚区进行了精细定位。他们证明了 Qa 样 HLA-G I 类基因（ 142871）在 HLA-H 的 100 kb 以内。此外，这两个基因与 HLA-A 相关，HLA-H 与 HLA-A 的距离不超过 200 kb。这些数据被解释为支持存在由人类 MHC 内的非经典 HLA I 类基因组成的 Qa 样亚区，并且位于 HLA-A 基因座的端粒。HLA-H 可能是一个假基因，因为它的第四个外显子中有一个框内终止密码子；然而，在 RNA 水平上，该基因被表达。人类 Qa 样子区域的基因密度似乎低于其小鼠的基因密度。

HLA-J 是另一个 I 类 HLA 假基因。核苷酸序列比较表明，HLA-A、H、J 和 G 基因形成明确定义的“HLA-A 相关”基因座组（Messer 等，1992）。进化关系表明，这 4 个现代基因座是由一个共同祖先基因的连续复制形成的。人们认为，一个中间基因座产生 A 和 H，另一个产生 G 和 J。

▼ 进化

Bodmer（1986）建议将主要组织相容性复合体的基因产物称为组织球蛋白，这是一个与免疫球蛋白平行的术语，它们具有共同的进化起源。黑猩猩有 2 个主要的白细胞抗原等位基因系列（Balner 等人，1974 年），而恒河猴有组织相容性相关的免疫反应基因（Dorf 等人，1974 年）。小鼠和低等灵长类动物的 MHC 比较研究表明，人体内存在一个或多个 Ir（免疫反应）位点；此外，B 淋巴细胞同种异体抗原的 MHC 代码中有 2 个单独的位点（见146880）。

Klein 和 Figueroa（1986）回顾了主要组织相容性复合体的演变，将小鼠系统命名为 Mhc。在用胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶处理后，他们再现了吉姆萨染色所揭示的小鼠染色体带状图。他们得出结论，Mhc 区域代表一个“冻结的连锁群”；当 β-2-微球蛋白基因从 Mhc 簇中分离出来时，补体和 P-450 基因从另一条染色体转移到 Mhc 区域，因此它们是 Mhc 区域中的外来元素，而不是 Mhc 本身的功能部分; Ib 类基因座（Qa 和 Tla）构成了 Mhc 区域的垃圾场，它们要么是假基因，要么正在成为假基因。菲格罗亚等人（1988）描述了在 1000 万多年前小鼠和大鼠与共同祖先分离之前必然出现的 MHC 多态性。同样，Lawlor 等人（1988）发现人类和黑猩猩的 HLA-A 和 HLA-B（ 142830 ）等位基因非常相似。事实上，发现单个等位基因与单个黑猩猩等位基因的关系比与其他 HLA-A 或 -B 等位基因更密切相关。因此，同样，相当比例的当代 HLA-A 和 -B 多态性存在于黑猩猩和人类谱系的分歧之前。

MHC I 类分子在针对细胞内感染的免疫防御中发挥重要作用。MHC 的标志是其在种群水平上的广泛多态性。然而，德格鲁特等人（2002），比较 MHC I 类基因内含子变异，发现黑猩猩在 HLA-A、-B 和 -C 基因座的直系同源物上经历了严重的库减少。变异性的丧失早于黑猩猩的（亚）物种形成，并且不影响其他已知的基因系统。因此，MHC I 类基因的选择性扫描可能是由广泛的病毒感染引起的。根据他们的结果以及黑猩猩对艾滋病的发展具有天然抵抗力的事实，de Groot 等人（2002）假设选择性扫描是由黑猩猩衍生的猿猴免疫缺陷病毒引起的，该病毒是 HIV-1 的近亲，或密切相关的逆转录病毒。因此，当代黑猩猩种群代表了抗艾滋病动物的后代，它们是在遥远的过去发生的类似艾滋病毒的流行病的幸存者。

丹钦等人（2003）声称首次以强有力的证据证实人类基因组和果蝇基因组之间存在一个保守的同线性区域。进化上保守的同线性涉及人类 MHC 和旁系同源区域。作者在小于 2 Mb 的果蝇基因组区域中鉴定了这 2 个物种之间的 19 个保守基因。对这 19 个基因在 2 个基因组之间分布的统计分析表明，这不能被偶然解释。丹钦等人（2003 年）表明，他们的研究构成了重建 Urbilateria（所有双侧动物的祖先）基因组的第一步，并有助于更好地了解人类基因组以及其他后生动物基因组的进化历史。

▼ 基因功能

Patel 等人证明了 HLA 分型对选择肾脏供体的有用性（1968 年）。

索尔特等人（1989）证明 CD8（ 186910 ）糖蛋白与细胞毒性 T 淋巴细胞表面的结合是通过 I 类 MHC 分子的 α-3 结构域介导的。他们证明了 2 个不与 CD8 结合的 HLA-A 等位基因在 245 位具有丙氨酸取代的缬氨酸。使用定点诱变的进一步研究表明，α-3 结构域中的这种取代介导了 CD8 结合。

尽管主要组织相容性复合体（MHC）因其与移植排斥反应相关而得名，但显然预防个体之间的组织移植并不是 MHC 编码分子存在的理由。通过 50 多年关于 MHC 知识的进步和概念的演变（参见Colombani 的大纲，1992 年），现在人们认识到 MHC 基因的产物是抗原呈递分子（APM）将抗原片段（肽）呈递给 T 细胞受体，从而参与免疫反应（Hedrick，1992）。事实上，Colombani（1992）建议将复合体而不是 MHC 称为 MHC，用于主要表现和组织相容性复合体。

MHC I 类分子呈递源自内源性蛋白质的肽。这些抗原也可以在称为交叉呈递的过程中转移到专业的抗原呈递细胞，该过程先于启动适当的 T 细胞反应。Neijssen 等人（2005）测试了肽是否可以通过间隙连接直接从一个细胞的细胞质转移到其相邻细胞的细胞质中。他们证明，除非施加 3 维结构，否则分子量高达约 1,800 的肽会通过间隙连接在细胞间扩散。这种细胞间肽转移导致细胞毒性 T 细胞识别相邻的、无辜的旁观者细胞以及活化的单核细胞。由于高胞质肽酶活性，间隙连接介导的肽转移仅限于少数偶联细胞。Neijssen 等人（2005）提出了一种用于交叉呈递的抗原获取机制，该机制与 2 个相邻细胞的抗原呈递系统耦合，但在大多数肿瘤中丢失：间隙连接介导的细胞间肽偶联，由旁观者 MHC I 类分子呈递并转移到专业抗原呈递细胞进行交叉引发.

输血相关的移植物抗宿主病（GVHD；见614395）在大多数情况下是致命的。由于在输血前对细胞血液成分进行伽马射线照射可以防止输血相关 GVHD 的发展，因此识别易感宿主至关重要。Shivdasani 等人（1993）报道了在美国发生的一例输血相关的 GVHD 病例，该病例发生在来自非血缘父母的 HLA 纯合供体的血小板被输注到一名免疫功能正常的患者体内后，该患者对供体的单倍型是杂合子。因为对于给定 HLA 单倍型纯合的供体为共享该单倍型的无关受血者提供血液的可能性在美国被判断为偏远，因此不推荐普遍使用对细胞血液成分进行伽马射线照射。Shivdasani 等人（1993）提出免疫功能正常的患者存在与输血相关的 GVHD 的 HLA 相关倾向，并建议重新评估血液成分照射的指南。

免疫调节调节剂 1 和 2（MIR1 和 MIR2）是由卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码的 E3 泛素连接酶，可介导 MHC I 分子的泛素化和随后的内化。卡德威尔和科斯科伊（2005）发现 MIR1 而不是 MIR2 促进了 MHC I 分子在其胞质内结构域中缺乏赖氨酸残基的下调。在存在 MIR1 的情况下，这些 MHC I 分子被泛素化，并且它们与泛素的结合对 β-2-巯基乙醇敏感，这与赖氨酸-泛素键不同。这种泛素化形式需要 MHC I 分子胞质内尾部的半胱氨酸残基。在 MIR1 存在的情况下，在人工甘氨酸和丙氨酸胞质内结构域中含有单个半胱氨酸残基的 MHC I 分子被内吞和降解。因此，Cadwell 和 Coscoy（2005）得出结论，泛素化可能发生在缺乏可接近的赖氨酸或可接近的 N 末端的蛋白质上。

拉姆苏兰等人（2018）分析了来自 21 个队列的 9,763 名 HIV 感染者，发现 HLA-A 水平越高，对 HIV 的控制就越差。升高的 HLA-A 表达提供增强的 HLA-A 衍生信号肽水平，该信号肽特异性结合并决定 HLA-E（143010）的表达水平，HLA-E（ 143010 ）是抑制性 NKG2A（参见161555 ）自然杀伤细胞受体的配体。有利于 NKG2A 介导的 NK 细胞许可（即教育）的 HLA-B（ 142830 ）单倍型加剧了高 HLA-A 对 HIV 控制的有害影响，这与 NKG2A 介导的抑制损害 NK 细胞清除 HIV 感染的靶标一致。

▼ 分子遗传学

劳勒等人（1991）使用 PCR 扩增佛罗里达州中部温多弗池塘的大脑 DNA，该池塘包含约 7,500 年历史的人类遗骸。他们从 1 个个体中表征了 6 个核基因的片段：β-2-微球蛋白片段和 I 类 HLA 重链基因家族的 5 个成员。克隆的重链基因片段中核苷酸替换的独特模式允许对古代个体的 HLA-A、B 型进行初步分配。在现代美洲印第安人人群中以高频率观察到发现的 HLA-A 等位基因之一。

卡灵顿等人（1999）报道说，28% 到 40% 的 HIV-1 感染高加索患者避免 AIDS 10 年或更长时间（见609423）的延长生存期可归因于他们在 HLA I 类基因座上是完全杂合的，缺乏AIDS 相关等位基因 B35 和 Cw04，或两者兼有。

麦克唐纳等人（2000）在肯尼亚内罗毕的一项前瞻性研究中，研究了 HLA 类型对长期和高度暴露的商业性工作者人群中 HIV-1 感染易感性的影响。MHC I 类血清学定义的等位基因 HLA-A2、HLA-A28 和 HLA-B18 与该人群中 HIV-1 感染风险降低相关，而 HLA-A23 与风险增加相关。分子亚型鉴定了一种超型，由 HLA-A2 亚型 HLA-A0202、-A0205 和 -A0214 和 HLA-A28 亚型 HLA-A6802 组成，与显着降低的HIV-1 血清转化率。MHC II 类等位基因的分子分型显示与 HLA-DRB101 决定簇的 HLA-DRB10102 等位基因相关的 HIV-1 血清转化风险显着降低。麦克唐纳等人（2000）指出，在这个队列中，对 HIV-1 感染的抗性与对病毒的免疫反应有关，但与趋化因子受体多态性无关（见 CCR2；601267）。他们提出 A2/6802 超型和 DRB1*01 决定簇可能通过保守表位的呈现和限制来介导对 HIV-1 的保护；然而，这些等位基因对于抗性来说既不是完全必要的，也不是充分的。

斯帕克等人（2001）指出，人类 MHC I 类特异性 HLA-A29 已在几乎所有患有鸟击性脉络膜视网膜病变（BSCR; 605808）的患者（95.8%）中观察到，而在健康对照组中为 7%。BSCR 的特点是多个小的、奶油色的病变，对称地散布在视盘周围，并向赤道辐射。这些脱色斑点是该综合征最明显的征兆，出现在视网膜色素上皮水平，但有时提示更深的浸润。为了开发 HLA-A29 相关疾病的动物模型，Szpak 等人（2001）产生了表达HLA-A29分子的转基因小鼠。他们发现在这些转基因小鼠中自发出现的眼部疾病包括人类 HLA-A29 相关 BSCR 的许多特征。在人类中，与眼底检查结果相关的视网膜血管病变和炎症体征经常导致视力丧失。

卡多索等人（2002）发现所有含 HLA-A29 的单倍型与产生血色素沉着病的 H63D 突变（ 613609.0002 ）之间存在连锁不平衡，支持 H63D 和 HLA-A29 共选的假设。他们认为，在同时携带 H63D 突变和 HLA-A29 等位基因的受试者中发现显着更高的 CD8+ T 淋巴细胞计数提供了支持和洞察力。

Zareparsi 等人（2002）指出，一些研究发现早发性阿尔茨海默病（AD; 104300 ）患者中 HLA-A2 等位基因的频率增加，并且其他研究发现 A2 等位基因与早期 AD 发病年龄之间存在关联。在 458 名无关的 AD 患者中，Zareparsi 等人（2002）发现 HLA-A2 纯合子的发病年龄比 A2 杂合子或没有 A2 的人平均早 5 年。早发性 AD 患者（小于 60 岁）与 A2 纯合基因型相关的风险是晚发性 AD 患者的 2.6 倍，这反映了剂量效应。无论性别、疾病的家族性或散发性，或 APOE 的存在与否，这些影响都存在（ 107741） E4 等位基因。作者提出，A2 等位基因可能在调节 AD 发病机制中的免疫反应中发挥作用，或者可能存在与 A2 密切相关的负责任基因。

Ueta 等人对 40 名患有眼部并发症的 SJS/中毒性表皮坏死松解症（10 名；608579）日本患者和 113 名健康日本人进行了一项研究（2007）发现与 HLA-A*0206 显着相关（Pc 小于 0.0005，OR = 5.1），但与 HLA-B、HLA-C 或其他测试的 HLA-A 等位基因无关。

传染性单核细胞增多症（IM）是一种由爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）引起的免疫病理学疾病，发生在年轻人身上，是霍奇金淋巴瘤的危险因素（ 236000 ）。麦考利等人（2007）分析了急性 IM 患者和无症状 EBV 血清阳性和血清阴性个体的 HLA I 类区域的2 个微卫星标记 D6S510 和 D6S265，以及 2 个 SNP，rs253088和rs6457110 。两种微卫星标记的等位基因与 IM 的发展显着相关，rs253088 的等位基因 A 和rs6457110的等位基因 TIM 患者的发病率明显高于 EBV 血清阴性个体。与缺乏等位基因的 IM 患者相比，具有相关微卫星等位基因的 IM 患者的淋巴细胞更少，中性粒细胞更多，EBV 滴度更高。麦考利等人（2007）提出 HLA I 类多态性使患者在原发性 EBV 感染后易发生 IM，这可能是由于 T 细胞反应的遗传变异和病毒持续存在的水平。

内杰采夫等人（2007）使用几个大型 I 型糖尿病（ 222100 ）数据集来分析总共 1,729 个多态性，并应用统计方法 - 递归分区和回归 - 来确定对 MHC I 类基因 HLA-B（ 142830 ）的疾病易感性）和 HLA-A（风险比大于 1.5；P（combined） = 2.01 x 10（-19）和 2.35 x 10（-13），分别）除了已建立的 MHC II 类基因 HLA-DQB1 的关联（ 604305 ）和 HLA-DRB1（ 142857 ）。内杰采夫等人（2007）建议还可能涉及具有更小和/或更罕见影响的其他基因座，但要找到这些未来的搜索必须考虑 HLA II 类和 I 类基因，并使用更大的样本。结合之前的研究，Nejentsev 等人（2007）得出结论，MHC I 类介导的事件，主要涉及 HLA-B*39，有助于 I 型糖尿病的病因。

在由 15 个不同国家的 23 个研究小组收集的 9,772 个欧洲血统病例的协作 GWAS 中，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2011 年）复制了几乎所有先前建议的关联，并确定了至少一个还有 29 个新的多发性硬化易感基因座（ 126200 ）。在 MHC 内，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2011）将 HLA-DRB1 风险等位基因的身份细化为 DRB11501（ 142857.0002）和 DRB11303，并证实 HLA-A 基因的变异是 I 类区域孤立保护作用的基础。免疫相关基因在靠近已识别基因座的那些定位中显着过多，特别是在多发性硬化症的发病机制中涉及 T 辅助细胞分化。国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2011 年）证实，HLA-A 基因的变异是 I 类区域孤立保护作用的基础。HLA 等位基因 HLA*0201 在欧洲血统的孤立人群中的综合优势比（OR）为 0.73。

Lutz（2014）回顾了 HLA Bw4 和 Bw6。由于移植、输血或怀孕，人们被免疫并产生针对“私有”表位的抗体，这些表位由少数其他 HLA 等位基因产品或由许多 HLA 等位基因编码的“公共”表位共享。最突出的公共表位是 Bw4 和 Bw6。Bw4 或 Bw6 表位几乎由所有 HLA-B 分子表达，并且 Bw4 也存在于一些 HLA-A 蛋白上。帕勒姆等人（2012）报道 Bw4 与 HLA-A3、HLA-A11、HLA-C1 和 HLA-C2 一起是 KIR（例如，KIR3DL1；604946）配体。Habegger de Sorrentino 等人（2013）列出了 14 个 HLA-B 等位基因和 4 个 HLA-A 等位基因表达 Bw4 表位。

格鲁恩等人（1996）将 cDNA 杂交选择应用于 9 个 YAC，其跨越 3 Mb 的基因组 DNA，从着丝粒区域到 HLA-A 到位于主要组织相容性复合体端粒的组蛋白簇。除了 I 类基因和假基因外，他们还描述了分布在整个区域的 63 多个基因和 23 个额外的表达序列标签。许多全长基因属于基因家族。其中突出的是一组编码蛋白质的基因，这些基因与嗜丁酸的 C 末端序列具有同源性，以及另外一组锌指基因。格鲁恩等人（1996）还检测到了几个以前未定义的在免疫系统细胞中特异性表达的基因，这表明 MHC 在免疫反应中的作用比人们所认识的要复杂得多。

椎名等人（2009）对他们所谓的“HLA 超基因座”进行了广泛的回顾，这是 6p21 上的一个基因组区域，包含 6 个经典移植 HLA 基因和至少 132 个在免疫系统调节中起重要作用的蛋白质编码基因以及其他一些基本的分子和细胞过程。该审查包括一份 MHC 单基因和多基因疾病关联的表格。

主要组织相容性复合物数据库

纽厄尔等人（1994）描述了人类主要组织相容性复合体 MHCDB 的数据库，该数据库允许访问、检索和显示与人类 MHC 相关的物理和遗传数据。数据库的内容包括：（1）100多个基因和其他标记的位置；（2）超过 250 个 YAC 和粘粒克隆的定位；（3） 150 kb 的基因组 DNA 序列，包括完整注释（外显子/内含子边界、重复序列、启动子等）；（4）目前已知的I类和II类等位基因的cDNA序列；（5）随附的描述性数据——参考文献、评论、实验室地址等。

▼ 动物模型

手岛等人（2002）将骨髓转移到辐照过的野生型和 MHC II 类缺陷的受体小鼠中。捐赠者和接受者仅在一个 II 类等位基因上有所不同。因此，II 类敲除受体嵌合体仅在造血细胞或抗原呈递细胞（APC）上表达 II 类。表达 CD25（ 147730 ）和 CD49 的CD4+ T 淋巴细胞在野生型而非 II 类缺失小鼠中扩增。野生型小鼠的血清 Ifng 也增加（147570）。所有野生型但没有基因敲除的小鼠在移植后第 7 天死于急性移植物抗宿主病（GvHD）。其他实验表明宿主 APC 而不是上皮细胞 II 类同种异体抗原足以诱导 CD4+ T 细胞扩增、细胞因子分泌和致命的 GvHD。此外，阻断炎性细胞因子 TNF（ 191160 ）和 IL1B（ 147720 ）可以阻断急性 GvHD 的效应期而不阻断 CD4 T 细胞扩增。同样，在缺乏 I 类表达的小鼠中，宿主 APC 同种异体抗原的表达是 CD8+ T 淋巴细胞介导的 GvHD 发展所必需的。在缺乏 I 类上皮细胞表达的小鼠中，存活小鼠的致命疾病发作减少，但不是针对器官损伤。手岛等人（2002）得出结论，宿主 APC 在急性 GvHD 的激活和效应阶段都足够了，并且并不总是需要在靶细胞上表达同种异体抗原，特别是对于 CD4 介导的疾病。他们提出，通过阻止 GvHD 的毒性，同时允许有益的移植物抗白血病作用，阻断炎性细胞因子可能有益于临床骨髓移植。

Leinders-Zufall 等人（2004）表明，作为 MHC I 类分子配体的小肽也可作为位于基底 G-α-o-（ 139311 ）和 V2R 受体（见605234 ）中的犁鼻感觉神经元子集的感觉刺激物。犁鼻上皮区。在行为小鼠中，相同的肽作为个体信号在妊娠阻滞的背景下识别配偶。MHC 肽构成了一个以前未知的化学感应刺激家族，MHC 基因型多样性可以通过它影响社会行为。

▼ 历史

Strachan（1987）回顾了 I 类 HLA 抗原的分子遗传学。经典 HLA-A、-B 和 -C 重链的基因是高度相关序列的大型多基因家族的成员。

Bach 和 Amos（1967）得出结论，具有 15 个或更多等位基因的单个基因座控制混合白细胞培养试验中的反应性，并且该基因座上的基因也控制大多数由细胞毒性抗血清对白细胞测量的特异性。这可能是人类主要的组织相容性基因座。Bernard（1967）将发现 Hu-1（现在称为 HLA）系统称为生物学中的重要事件，与发现 ABO 和 Rh 系统一样重要，也许更重要。

通过凝胶过滤，Mann 等人（1969）将 HLA 同种异体抗原的可溶性制剂分离成具有“LA”特异性或“四”特异性的成分。这可能表明 HLA“基因座”是一个具有几个不同顺反子的区域。此外，家庭数据表明存在 2 个“分离系列”。抗原 1、2、3、9、10 和 11 是一个等位基因系列的互斥成员，而不同的抗原阵列构成第二个系列（Bach 和 Bach，1970）。在人成纤维细胞培养物中鉴定的同种抗原变异体与 HLA 系统的关系尚不清楚。人类的 HLA 系统和小鼠的 H-2 系统似乎在精子中都有单倍体表达。

在 HLA 系统中观察到了重组（Bodmer 等人，1970 年）。LA 和“四”位点密切相关（Kissmeyer-Nielsen 和 Thorsby，1970 年）。雌性与雄性重组分数的比率为 1.6（ Lamm et al., 1971 ）。HLA 基因座与 PGM3 基因座相连，雌性的距离约为 0.15 morgans（ Lamm et al., 1971 ）。拉姆等人（1972 年）回顾了“FOUR”和 LA 基因座相距约 1 厘米的证据，并提出了 PGM-3 基因座位于 HLA 区域的“FOUR”侧的证据。Kissmeyer-尼尔森等人（1972）回顾了HLA的遗传学，包括'LA'和'FOUR'的紧密连锁以及HLA与其他基因座的连锁。免疫应答基因座（ 146880 ）被认为与 HLA 基因座或 HLA 区域的一部分密切相关。对从细胞膜中溶解的HLA抗原的研究表明，这2个位点的产物存在于不同的分子上，在细胞膜中这2个分子产物之间不存在牢固的结合或结合。索尔海姆等人（1973）提供了第三个分离 HLA 系列的证据，即“AJ”系列。AJ 似乎介于 LA 和“FOUR”之间，但更接近“FOUR”。韦特坎普等人（1973）表明 LA 和“四”之间的重组

从交叉反应性人类组织相容性抗原的一级结构的研究中，Lopez de Castro 等人（1982）得出结论，基因转换可能在 HLA 多态性的产生中发挥了作用。

MHC 中的扩展单倍型由等位基因关联证明，即更为人所知的连锁不平衡，这通常归因于密切相关基因的最近突变、创始人效应、近亲繁殖等。由于交叉事件，这种影响在染色体图谱距离为 2 到 7 cM 时迅速消散。扩展单倍型的发现提示了交叉抑制的操作，这些单倍型在一端吸收 A1，在另一端吸收 GLO1 基因座的 GLO2 等位基因，并且发生频率显着高于预期（Awdeh 等人， 1983年）。发现其中一种单倍型从雄性遗传给 83% 的后代。维持扩展单倍型的一种可能机制是鼠类 T 突变体的可能人类类似物，其特征是交叉抑制和雄性遗传偏向（根据Van Rood 和 Amos（1988），Ruggero Ceppellini 引入了单倍型这一术语。）Dausset（1983）表示他有与特定 HLA 单倍型相关的探针，例如以下 Weissmann 探针：EcoRV 8.6 kb with HLA-B8；EcoRV 4.6 kb 与 HLA-B35。他提出了一个 DNA 片段的术语 genotope 和衍生术语 allogenotope 一个具有多态性的 DNA 片段和一个没有多态性的 isogenotope。当然，通常可能存在多态性，尽管使用的限制性内切酶没有证明这一点。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 超敏反应综合征，卡马西平诱导，易感性
HLA-A、HLA-A*3101
麦考马克等人（2011）对来自 22 名卡马西平（CBZ）诱导的超敏综合征（HSS）受试者的样本进行了全基因组关联研究；参见608579）、43 名 CBZ 诱导的斑丘疹（MPE）受试者和 3,987 名对照受试者，均为欧洲血统。他们在 145 名 CBZ 诱导的超敏反应受试者的样本中复制了这些关联。HLA-A3101 等位基因在北欧人群中的流行率为 2% 至 5%，与 HSS 显着相关（p = 3.5 x 10（-8））。一项针对 MPE 受试者样本的孤立全基因组关联研究也显示与 HLA-A3101 等位基因相关（p = 1.1 x 10（-6））。后续基因分型证实该变异是 HSS（OR，12.41；95 CI，1.27-121.03）、MPE（OR，8.33；95% CI，3.59-19.36）和 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症的危险因素（SJS-10）（OR, 25.93; 95% CI, 4.93-116.18）。HLA-A*3101 等位基因的存在与北欧血统受试者中 CBZ 诱导的超敏反应有关。等位基因的存在将风险从 5.0% 增加到 26.0%，而它的缺失将风险从 5.0% 降低到 3.8%。

在 18 名中国患者中，Hung 等人（2006）发现药物卡马西平和 HLA-A*3101 等位基因诱导的非大疱性皮肤不良反应之间存在显着关联（p = 2.2 x 10（-3），OR 为 17.5）。该关联是特定于斑丘疹而不是 SJS（见608579）。

Amstutz 等人在 42 名经历过卡马西平（CBZ）诱导的超敏反应的加拿大儿童和 91 名 CBZ 耐受对照儿童中（2013）发现 HLA-A*3101 与 CBZ-HSS（OR, 26.4; p = 0.0025）和 MPE（OR, 8.6; p = 0.0037）显着相关，但与 CBZ-SJS 无关。