CD74 抗原

CD74 是细胞因子 MIF（ 153620 ）的细胞表面受体。MIF 与 CD74 的结合诱导 CD74 的膜内切割和其胞质胞内结构域（ICD）的释放，从而调节细胞存活（Gil-Yarom 等人总结，2017 年）。

▼ 克隆与表达

在主要组织相容性复合体的 II 类抗原的合成中，新合成的 α 和 β 链在内质网中与 γ 链形成复合物。在将复合物转运至高尔基体后，伴随末端糖基化，γ 链与其他 2 条链分离。随后，至少一些γ链在跨膜位置整合到质膜中。克莱森等人（1983）从 Raji 淋巴母细胞 cDNA 文库中分离出编码人类 γ 链的 cDNA。推导出的 216 个氨基酸的蛋白质包含一个短的 N 端细胞质片段，然后是一个跨膜区和一个细胞外 C 端片段。它缺少 N 端信号序列。通过 SDS-PAGE，体外翻译的人 γ 链表观分子量为 33 kD。

肖里等人（2007）指出小鼠 Cd74 是一种非多态性 II 型整合膜蛋白，具有 N 端 28 个氨基酸的胞质尾、一个 24 个氨基酸的跨膜区和一个 150 个氨基酸的腔结构域。差异剪接产生 31-和 41-kD 异构体，分别命名为 p31 和 p41。

▼ 基因功能

Jayawardena-Wolf 等人（2001）描述了 2 种不同的 Cd1d（ 188410 ）转移到小鼠细胞内体区室的途径。基于酪氨酸的基序控制质膜和内体之间的再循环，而 Cd1d 与内质网中的不变链或 Ii 相关，如主要组织相容性复合物 II 类抗原。两种途径都增强了对 Cd1d 限制性自然杀伤 T 细胞的抗原呈递。

树突状细胞对身体的外周组织进行采样，以寻找呈递给 T 细胞的抗原。这需要 2 个过程，抗原加工和细胞运动，最初被认为是孤立发生的。福尔-安德烈等人（2008）发现主要组织相容性复合物 II 相关不变链（CD74），一种已知的抗原加工调节剂，负调节体内树突状细胞运动。Faure-Andre 等人通过使用微加工通道来模拟外周组织的受限环境（2008）发现野生型树突状细胞在高运动和低运动之间交替，而 CD74 缺陷细胞以更快和更均匀的方式移动。CD74 对细胞运动的调节依赖于基于肌节蛋白的运动蛋白肌球蛋白 II（见160740）。福尔-安德烈等人（2008）得出结论，结合抗原处理和细胞运动可以使树突状细胞更有效地检测和处理限定空间内的抗原。

Gil-Yarom 等人使用染色质免疫沉淀和测序（ChIP-seq）（2017）表明 CD74 对人类慢性淋巴细胞白血病（CLL; 151400 ） B 细胞的激活可诱导 CD74-ICD 与染色质结合，主要是在转录起始位点和调节区域附近。RNA 测序和通路分析表明，CD74-ICD 与转录因子 RELA（ 164014 ）、RUNX1（ 151385 ）和 RUNX3（ 600210 ）相互作用，并调节参与细胞凋亡、免疫反应和迁移的基因。吉尔-亚罗姆等人（2017）得出结论，CD74-ICD 作为参与细胞存活和免疫反应的转录调节因子具有至关重要的作用。

Bruchez 等人在人类细胞中使用转座子介导的基因激活筛选（2020）表明主要组织相容性复合物（MHC） II 类反式激活因子（MHC2TA; 600005 ）对埃博拉病毒具有抗病毒活性。MHC2TA 通过激活 CD74 的 p41 异构体的表达来诱导耐药性，CD74 通过阻断组织蛋白酶介导的埃博拉糖蛋白加工来抑制病毒进入。作者还发现 CD74 p41 可以阻止包括 SARS-CoV-2 在内的冠状病毒进入内体。

▼ 基因结构

HLADG 基因长约 12 kb，有 7 个内含子（O'Sullivan 等人，1986 年）。它没有 Ia α 和 β 基因（HLADR 等）所属基因的免疫球蛋白超家族的任何显着特征。因此，Ia 分子的不变 γ 亚基的演化和功能可能与 α 和 β 亚基不同。尽管存在这种明显的不相关性，但在所有 Ia α 和 β 基因以及 γ 基因的上游约 150 bp 处发现了相同的共有序列。该共有序列可能在这些基因表达的共调节中发挥作用。

▼ 测绘

通过双激光染色体分选和斑点印迹 DNA 分析进行快速基因定位的方法，Lebo 等人（1984）将 HLA-DR γ 基因座分配给 5 号染色体。Claesson-Welsh 等人（1984）还通过体细胞杂交将该基因分配给 5 号染色体。Genuardi 和 Saunders（1988）通过与中期染色体原位杂交将 DHLAG 基因分配给染色体带 5q32。

▼ 动物模型

Shachar 和 Flavell（1996）发现，除了作为 MHC II 类伴侣发挥作用外，Cd74 是小鼠 B 细胞发育所必需的。来自缺乏 Cd74 的小鼠的 B 细胞对 T 非依赖性 II 型抗原的反应较低，并且在给小鼠注射抗原后无法增殖。对细胞表面标志物的研究表明，发育停滞阻止了未成熟的原始 B 细胞在外周变成成熟的 B 细胞。该块不依赖于 MHC II 类表达，并且是与 Cd74 量相关的 B 细胞的内在特征。

组织蛋白酶 S（CTSS; 116845 ）和 L（ 116880 ）在不变链（Ii）的降解中起重要作用。在缺乏 Ctss 基因的 IA（b） II 类小鼠中，未能降解 Ii 导致在内体内积累 II 类相关的 10-kD Ii 片段，破坏 II 类转移、肽复合物形成和 II 类限制抗原呈递（Driessen 等人，1999）。里斯等人（2001）表明，缺乏 Ctss 基因的 IA（b） II 类单倍型小鼠的 NK1.1 阳性 T 细胞选择和功能受损。Cd4（ 186940 ）阳性和 Cd8（见186910）-阳性 T 细胞群。在 Ctss -/- 小鼠中，胸腺树突状细胞的 Cd1d 限制性抗原、海洋海绵鞘糖脂 α-半乳糖苷神经酰胺存在缺陷。Cd1d 与 Ii 片段共定位并在内吞树突细胞隔间内积累，从而损害 Cd1d 转移。然而，这种功能障碍并没有发生在 IA（k） II 类单倍型的 Ctss -/- 小鼠中。里斯等人（2001）得出结论，Cd1d 功能与 Ii 的加工密切相关，揭示 MHC II 类单倍型和 Ctss 活性是 NK T 细胞的调节剂。

缺乏 Ii 的小鼠的 CD4 阳性 T 细胞数量较少。托皮尔斯基等人（2002）表明，这些小鼠的 CD4 阳性而非总淋巴结细胞在免疫后对有丝分裂原和抗原的反应正常增殖。然而，突变小鼠主要分泌高水平的 γ-干扰素（IFNG; 147570 ），而不是 IFNG 和 IL4（ 147780 ）的混合物，尽管 Ii 缺陷小鼠 CD4 T 细胞有可能变成 Th1 或 Th2 细胞体外。在体内，Ii -/- 小鼠对免疫反应正常，引发延迟型超敏反应，但在实验性哮喘模型中没有招募肺中的炎症细胞或支气管肺泡灌洗液。托皮尔斯基等人（2002）表明 Ii -/- 小鼠中的缺陷抗原呈递选择性地导致 Th1 效应反应。

Schori 等人使用免疫组织化学和共聚焦显微镜分析（2007）表明，在 MHC I-Ab 遗传背景上弱表达 p41 Cd74 同种型的转基因小鼠比野生型小鼠从中枢神经系统（CNS）损伤中恢复得更好。相比之下，在 I-Ad 背景下的 p41 转基因小鼠表现出比野生型小鼠更差的 CNS 损伤恢复。结果证实了 B 细胞功能在受损中枢神经系统中的重要性，并证明特定基因操作的结果可能与菌株有关。