异型增生症

具有非典型增生的患者表现出脊柱侧弯，双侧龟头形，棘突畸形，软骨钙化，肋软骨过早钙化以及某些情况下的left裂。由于第一掌骨的畸形，其特别的特征是“搭便车”拇指。Lamy和Maroteaux（1960）从地质学中借用了“非灾难性”一词：“非灾难性”是地壳弯曲的过程，形成山体，大陆，海盆等。过去已经以许多不同的名称描述了案例。参见毛（1958）描述的案例在“多发性先天性畸形和挛缩”一节中。这些病例经常被放置在医院诊断档案中的多发性先天性关节炎的废纸bas中。许多所谓的脚踝软骨发育不全的例子是灾难性侏儒症的例子（例如Kite，1964）。足部畸形相对难于手术治疗。Langer（1967）将表型上典型的灾难性侏儒症的温和形式称为“灾难性变体”。骨骼变化在质量上相似，但不那么严重。缺少软组织改变或轻度组织改变，马蹄内翻足对治疗的抵抗力不如常规的灾难性侏儒症。血缘是在的报告中指出-泰比（1963年）和Jager and Refior（1969）。弗里德曼（Friedman）等人（1974）描述了由于气管，喉和支气管软骨异常导致的气道塌陷导致的死亡。Holmgren等（1984年）观察到一个兄弟姐妹患有非典型性异型增生和E三体性（可能是18三体性）镶嵌症。Gustavson等（1985）研究了14例DTD，包括3对同胞。呼吸和循环功能不全出生后不久，有六人死亡。作者认为这些病例包括2对同胞，具有致命的DTD。所有这些婴儿的出生体重均低于非致命性婴儿，并且在影像学上存在差异。全部6例均出现关节重叠和颈椎脱位。在6例致命病例中有4例发现先天性心脏缺陷，但在非致死病例中均未发现。

灾难性发育异常（DTD）是由5q32号染色体上DTDST基因（SLC26A2; 606718）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

Hall（1996）描述了同胞中的极端变异性，其中3个同胞被诊断为灾难性异型增生。他评论说，表型在某些情况下可能足够温和，以致于诊断不确定。

Makitie和Kaitila（1997）收集了121位芬兰DTD患者的生长数据。他们报告说，成年男性的中位数身高为135.7厘米，女性为129厘米。生长衰竭是进行性的，部分原因是青春期生长突增缺乏或较弱。即使在同胞之间，生长失败的严重程度差异也很大。最终身高与父母中间高度不相关，但与1岁和5岁时的身高高度相关。相对体重在儿童时期是正常的，但在青春期后会增加；头围正常。Makitie和Kaitila（1997）建立了标准生长曲线，用于以下DTD患者。他们指出，这些图表对于预测成人身高和评估促进生长的疗法将很有用。

Ayoubi等（2001年）描述了一位患有严重侏儒症且身高不足100厘米的女性成功怀孕。严重的限制性肺疾病的呼吸系统并发症需要密切关注。

▼ 诊断
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产前诊断

Gollop和Eigier（1987）在妊娠16周时从异常短肢和超声检查时拇指的侧向突出处诊断出这种疾病。受影响的孩子的前一胎促使进行研究。骨长的正常值取自Hobbins等人（1982）。巴特勒等（1987年）得出结论，掌指模式分布（MCPP）可能是有用的诊断工具。Gembruch等（1988年）做了超声检查，发现一名孕妇在妊娠31周时诊断为非典型性异型增生。

Hastbacka等（1993年）使用DNA标记来预测5位具有DTD既往史的胎儿的状况。结果预测，3例未受影响，2例受影响。这些结果与通过超声检查获得的结果一致，并且在所有情况下都可以正确预测胎儿的表型。因此，DNA分析是妊娠早期的可靠的产前诊断手段。超声检查可以在孕中期进行产前检查。

通过常规的产前超声检查，Jung等（1998）在妊娠21周时，对一名肥胖的母亲进行了产前诊断为非典型增生。管状骨的比例缩短了正常长度的大约50％，没有胸廓发育不良，并且正常的头围将诊断范围缩小到了严重但非致命的骨骼发育异常。尺骨和手掌的尺骨偏斜是诊断性增生性异型增生的最可能诊断。应父母的要求终止妊娠。验尸临床检查证实了该诊断，发现了高度特异性的“搭便车者的拇指”，类似的大脚趾脱臼，面部畸形和c裂。对产前超声录像的回顾性重新评估发现拇指放错了位置，再加上手腕尺骨偏斜和疑似滑石，使诊断成为可能。拇指向三维方向的偏移使二维超声难以显示。

▼ 人口遗传学
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Hastbacka等（1990）指出，芬兰已知有160名DTD患者。

▼ 测绘
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Hastbacka等人对13个有2或3个同胞同伴异型性发育不良的芬兰家庭进行了研究（1990）证明了与5号染色体上标记的连锁。在与基因座D5S72零重组时，最高的成对lod得分估计是7.37。没有证据表明存在异质性。该发现将DTD基因座置于腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC; 611731）基因的远端。从DTD基因座到5q远端16个多态性标记的关系，Hastbacka等人（1991年）得出的结论是，该基因座可能位于5q31-q34地区。Hastbacka等（1992） 使用连锁不平衡作图来估计疾病基因座和标记之间的重组分数，建立芬兰人群中的等位基因同质性，并估计标记位点的突变率。

Hastbacka等（1992）证明了严重的非典型增生的惊人连锁不平衡，表明DTD基因应位于CSF1R基因的0.06 cM（或约60 kb）之内（164770）。

在与Treacher Collins综合征有关的基因的位置克隆过程中（154500），Treacher Collins综合征协作组（1996）显示DTDST基因在5q32-q33上距TCOF1基因（606847）近900 kb之内。 1。

▼ 分子遗传学
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Hastbacka等（1992）证实了他们的DTD家族中CCTT重复序列的突变率很高。在3例中，儿童存在非父母等位基因。在每种情况下，新的等位基因的区别在于单个重复单元。由于DTD家族总共提供了234个meios，因此这些数据表明突变率约为1.3％（范围为0.3-2.7％）。他们估计，造成DTD的等位基因中约有5％至6％并非来自共同的祖先突变。

Hastbacka等（1994年）在非芬兰患有非典型性异型增生的患者中发现了DTDST基因的突变。

Hastbacka等（1999）报道了芬兰建立者突变的鉴定，该突变是先前未描述的DTDST基因的5个引物未翻译外显子的剪接供体位点中的GT到GC转变（606718.0010）。该突变通过严重降低mRNA水平起作用。在芬兰的84个DTD家庭中，患者在69个家庭中携带2个突变突变，​​在14个家庭中携带1个拷贝，在1个家庭中没有拷贝。因此，大约90％的芬兰DTD染色体带有剪接位点突变，Hastbacka等人对此进行了研究（1999年）指定为DTDST（Fin）。出乎意料的是，他们发现具有明显祖先单倍型的DTD染色体中有9个没有携带芬兰突变，而有2个其他突变。这些染色体中有8个具有R279W突变（606718.0002）和1删除了V340（606718.0008）。一种可能的解释是，在这种“稀有”单倍体实际上很普遍的种群中出现了3个DTD突变，并在该种群中赋予了杂合优势，导致该单倍体的DTD突变过多，然后与更大的单倍体混合单倍型很少的人群。但是，没有证据支持DTD染色体赋予这种祖先种群或杂合子优势。第二种可能性是单倍型罕见的染色体更容易发生突变，尽管没有证据支持这种假设。第三种可能性是，罕见的单倍型上存在多个突变仅仅是偶然的问题。

Megarbane等（1999年）报道了一个1岁的黎巴嫩女孩，是第二个堂兄弟姐妹的父母的第一个孩子，其临床特征表明具有灾难性的发育异常，但放射学特征不寻常，包括严重的肩突，广泛的干meta端和腓骨过度生长，这在一定程度上让人联想到亚向型不典型增生（参见156550）。对SLC26A基因的分析揭示了错义突变的纯合性（606718.0009）。Megarbane等（2002年）报道了一个流产的女性胎儿，这个家庭的第三个孩子，其临床特征与Megarbane等人描述的那个女孩几乎相同（1999）。Megarbane等（2002年）提示这代表了DTDST软骨发育不良的一种独特形式，是轻度形式的II型骨形成不良（256050）和严重形式的非典型性异型增生之间的临床变异。

Bonafe等人在7名患有灾难性异型增生的芬兰人中（2008年）确定了SLC26A2基因中2个突变的化合物杂合性：芬兰的常见突变（IVS1 + 2T-C; 606718.0010）和T512K突变（606718.0013）。

一个女孩的特征提示具有灾难性的异型增生，以及在Desbuquois异型增生中通常观察到的特征（见251450），例如新生儿脊柱侧弯，髋臼平屋顶和股骨近端猴子扳手构型（在早期但没有以后的X线照片中显示），Panzer等（2008年）确定了SLC26A2基因突变的复合杂合性：常见的R178X突变（606718.0005）和新的A133V（606718.0014）突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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Macias-Gomez等人在一名患有非典型增生的墨西哥女孩中表现出一些异常的临床和影像学特征，这些特征通常在II型骨形成中观察到（2004）确定SLC26A2基因中的R279W（606718.0002）和R178X（606718.0005）突变的化合物杂合性。该患者的外耳有囊性肿胀，颈椎后凸畸形，根状茎，“搭便车”拇指，双侧滑石等位畸形和脚趾短，具有强烈的灾难性的发育异常的特征。但是，她还表现出严重和进行性的颈椎后凸畸形，V型远端肱骨，弓形半径，horizo​​ntal骨水平以及第一和第二脚趾之间的间隙，这是II型骨质疏松症的典型特征。Macias-Gomez等（2004年） 结论认为，轻度和重度突变的结合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。

▼ 动物模型
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Forlino等（2005年）产生的Slc26a2-敲除小鼠具有异常剪接导致的硫酸盐转运蛋白功能的部分丧失。纯合突变小鼠的特征是生长发育迟缓，骨骼发育异常和关节挛缩，概括了人类DTD表型的重要方面。骨骼表型包括软骨的甲苯胺蓝染色减少，大小不规则的软骨细胞，继发骨化中心的形成延迟和长骨骨质疏松。在软骨细胞，成骨细胞和成纤维细胞中发现硫酸盐吸收受损。尽管普遍存在硫酸盐摄取缺陷，但仅在软骨中检测到明显的蛋白聚糖欠硫酸化。

▼ 历史
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在芬兰人群中，患有灾难性异型增生的患者，Elima等（1989年）通过两种方法将COL2A1基因（120140 ）排除在突变位点之外：对患者DNA进行Southern分析，结果显示在覆盖30kb COL2A1基因的任何限制性片段中均未发现与疾病相关的差异。使用RFLP标记的多点连锁分析，lod得分为-2.95。

Diab等（1994）报道，在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳上发现IX型胶原（120210）异常。事实表明，IX型胶原蛋白不是主要缺陷，而灾难性的发育异常对应到5号染色体，COL9A1对应到6号染色体。