痤疮反转，家族性，1

家族性痤疮 inversa-1（ACNINV1）是由染色体 1q23 上编码 nicastrin（NCSTN; 605254 ）的基因中的杂合突变引起的。

▼ 说明

逆转痤疮，也称为化脓性汗腺炎，是一种慢性复发性炎症性皮肤病，其特征是复发性引流鼻窦和脓肿，主要发生在带有终毛和大汗腺的皮肤皱襞中。愈合时会出现大量疤痕（Jansen 等人总结，2001）。鳞状细胞癌是一种罕见但可能致命的并发症，可能会在受影响的皮肤中发展（Nishimori 等人，2020 年）。

詹森等人（2001）提供了该疾病的详细病史和回顾。

家族性痤疮的遗传异质性

伴有或不伴有 Dowling-Degos 病的家族性痤疮 2（ACNINV2; 613736 ）是由染色体 19q13 上的 PSENEN 基因（ 607632 ）突变引起的，而家族性痤疮 inversa-3（ACNINV3; 613737 ）是由 PSEN1 的突变引起的染色体 14q24 上的基因（ 104311 ）。

▼ 临床特征

菲茨西蒙斯等人（1984）在来自 3 个英国家庭的 21 名成员（16 名女性，5 名男性）中观察到慢性化脓性汗腺炎。在 1 个亲属中，该病症与痤疮（囊性痤疮）有关，并记录了通过 3 代的垂直遗传。在其他家庭中，受影响的人有寻常痤疮和粉刺形成的病史，受影响的有2代人。没有记录到男性对男性的遗传；然而，提交人表示，他们 B 家的祖父可能受到了影响，如果属实，这将意味着发生父子遗传的一个例子。几名女性肥胖，但没有人患有糖尿病。

菲茨西蒙斯等人（1985）将他们的研究扩展到 23 个家庭，他们发现总共有 62 名受影响的人。

Fitzsimmons 和 Guilbert（1985）报告了一个基于 26 位先证者的系列。其中 11 项的研究结果支持“单基因遗传”。在另外3个家庭中，获得了其他受影响人员的病史；9个家庭未发现其他病例史。几个家庭包括单独患有痤疮或化脓性汗腺炎的人。

粉红色等（2011）报道了一名患有化脓性汗腺炎的男子，他在 16 岁时在他的腋窝、耻骨上区域、腹股沟、臀部、大腿和颈部出现了疖子和脓肿。所有病变都与瘢痕形成和窦道形成有关。家族史显示，先证者的兄弟、父亲和祖父也受到影响。

武一等人（2020）研究了一个 3 代日本家庭，其中 6 人患有化脓性汗腺炎。先证者为 42 岁男性，面部、颈部、躯干、腋窝、臀部和四肢有许多糜烂、疤痕、粉刺和囊肿。臀部活检样本显示毛囊上皮过度角化的明显证据，由于角蛋白栓的形成，毛囊闭塞和扩张。他还患有不明原因的严重肾功能衰竭，并从二十多岁开始进行血液透析；受影响的表弟和姑姑也因慢性肾病接受血液透析。

西森等人（2020）报道了一个 4 代日本家族患有化脓性汗腺炎（HS）。先证者现年 36 ，面部、身体和四肢复发结节和臀部脓肿 21 年。他的弟弟和他们的母亲、外祖母和一位舅舅也受到了类似的影响，尽管据说母亲和外祖母的病情较轻。先证者在他的右臀部患上了鳞状细胞癌（SCC），尽管经过治疗，它还是复发并最终转移到骶骨和腹股沟淋巴结，他在 44 岁时死于 SCC。

▼ 其他特点

有人提出化脓性汗腺炎与非黑色素瘤皮肤癌的发展之间存在关系。为了证实这种关系并探索化脓性汗腺炎患者患其他癌症的风险，Lapins 等人（2001）从瑞典所有医院出院诊断的计算机化数据库中确定了 2,119 名化脓性汗腺炎患者，该数据库涵盖了 22 年。他们在瑞典国家癌症登记处搜索了这些患者的信息，并计算了标准化发病率以估计相对风险。在化脓性汗腺炎队列中发生任何癌症的风险增加了 50%。对于非黑色素瘤皮肤癌，观察到统计学上显着的风险升高。没有令人信服的证据表明化脓性汗腺炎患者患颊癌和肝癌的风险也升高。

▼ 发病机制

基于对倒痤疮患者和对照标本组织的组织病理学研究，Jansen 等人（2001）提出了逆转痤疮发病机制中的一系列事件。最早的炎症事件是毛囊上皮的节段性破裂，随后异物溢出，例如角质细胞、细菌、皮脂产物和毛发，进入真皮。异物倾倒引发炎症反应，引发异物肉芽肿，上皮链试图包裹坏死组织。大汗腺不参与毛囊角化过度的早期阶段。一旦发生滤泡上皮破裂，疾病就会迅速遗传。引流窦是一种晚期并发症，会导致广泛的、周期性发炎的病变，这些病变被瘘管系统破坏。詹森等人（2001）强调大汗腺受累是疾病过程中的次要事件。

秋山等人（2017）提出自身炎症性角化病（AIKDs）的概念，其中炎症的主要部位是表皮和真皮上层，炎症导致角化过度，主要遗传致病因素与先天免疫过度激活有关。De Vita 和 McGonagle（2018）提出，化脓性汗腺炎（HS），其中 IL1B（ 147720 ）和 IL17（ 603149 ）上调已在皮肤病变中得到证实，应被视为 AIKD。秋山（2018）回应家族性HS可能是AIKD的一种亚型，其中毛囊上皮角化过度是主要致病事件；然而，他们指出，HS病变晚期的临床特征与其他常见角化疾病的临床特征有很大不同。

Nomura（2020）回顾了与 HS 相关的基因改变，这些改变会导致异常的 Notch（参见190198）信号传导，从而导致角化过度、毛囊分化失调和囊肿形成。作者指出，在 HS 样本中已证实IL1B、IL36（见605509）、CASP1（147678）和 NLRP3（606416 ）的上调以及 Th17:Treg 细胞轴的失调，这表明自身炎症是疾病的病理生理学。此外，HS 有时与其他自身炎症性疾病有关，如炎症性肠病和坏疽性脓皮病，据报道单克隆抗体对中度至重度 HS 有效。野村（2020）得出的结论是 HS 可以被广泛视为 AIKD，但警告说，炎症反应是否先于 HS 的角化过度事件尚不确定；然而，Nomura（2020）建议至少一些 HS 患者可能完全满足Akiyama 等人提出的所有 AIKD 标准（2017 年）。

▼ 遗传

Wang 等报道的家族中化脓性汗腺炎的遗传模式（2010）与常染色体显性遗传一致。

克奈西等人（1968）发现 18 名患者中有 3 名有阳性家族史。

为了测试化脓性汗腺炎显性遗传的有效性，Von der Werth 等人（2000）重新访问了Fitzsimmons 和 Guilbert（1985）最初报告的 14 名幸存的先证者及其家人。通过新设计的、严格的疾病定义对患者进行评估。Von der Werth 等人（2000）直接评估了 132 名家庭成员，发现了 28 名受影响的亲属，其中包括 27 名之前被标记为家族史阳性的组。之前未发现 9 例病例，其中 7 例在之前的研究完成后出现症状。18 例被归类为“可能受影响”，其中 2 例在原始研究中被归类为“肯定受影响”。有化脓性汗腺炎阳性病史的家庭中的所有新病例均来自受影响的个体，而这些家庭中未受影响的成员均未感染儿童。总之，他们发现 27% 幸存的一级亲属肯定受到影响，这个指趾低于常染色体显性遗传疾病中预期的 50%。但是，如果他们包括“可能受影响” 个人，受影响的一级亲属人数为51%。他们还发现女性与男性的比例为 2:1。

▼ 种群遗传学

痤疮的患病率估计为每 100 人中有 1 人比每 600 人中有 1 人。在大多数已发表的系列中，女性与男性的比例在 2:1 和 5:1 之间（Jansen 等，2001）。

▼ 测绘

高等人（2006 年）对一个患有反痤疮的 4 代中国家庭进行了全基因组扫描，并在染色体 1p21.1-1q25.3 处鉴定了一个基因座，在标记 D1S2624 处的最大 lod 得分为 3.26（theta = 0.00）。单倍型分析将基因座细化为一个 76-Mb 区域，两侧为 D1S248 和 D1S2711。

▼ 分子遗传学

王等人（2010）确定了 3 个汉族家庭，他们分离出具有 NCSTN 基因杂合子功能丧失突变的常染色体显性反性痤疮。一个家族有一个单碱基对缺失导致移码（605254.0001）。另一个家族有外显子跳跃（605254.0002），最后一个家族有一个提前终止密码子（605254.0003）。

粉红色等（2011 年）筛选了 7 个化脓性汗腺炎家族中 3 个反痤疮相关基因的突变，并确定了一名白种人男性NCSTN 基因（ 605254.0004 ）中剪接位点突变的杂合性。在先证者未受影响的母亲或欧洲血统的 200 条对照染色体中未发现该突变；无法从他受影响的兄弟、父亲或祖父那里获得 DNA。

在来自 HS 的 3 代日本家庭的先证者中，Takeichi 等人（2020）进行了全外显子组测序，并确定了 NCSTN 基因（G33R; 605254.0005 ）错义突变的杂合性。Sanger测序证实了该家族中突变的分离，以及其他HS相关基因或肾衰竭相关基因中不存在突变。注意到在先证者中观察到许多滤泡角化过度和滤泡上皮增生的病变，作者指出 NCSTN 相关的 HS 具有 AIKD 的特征。

在一个患有 HS 的 3 代日本家庭中，Nishimori 等人（2020）对 HS 相关基因进行了测序，并在 NCSTN 基因（R429X; 605254.0006 ）中鉴定了一个杂合无义突变，该突变与疾病分离，在 gnomAD 数据库中未发现。据说病情较轻的母亲和外祖母也携带了这种突变。

▼ 命名法

詹森等人（2001）指出，术语“化脓性汗腺炎”是这种情况的误称，因为它是毛囊上皮的缺陷，而不是之前认为的大汗腺缺陷。他们建议使用“反痤疮”一词。