周期性发热，家族性，常染色体显性

常染色体显性家族性周期性发热（FPF） 是由染色体 12p13 上的肿瘤坏死因子受体 1 基因（TNFRSF1A; 191190 ） 的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

家族性周期性发热（FPF） 是一种自身炎症性疾病，其特征是反复发热伴局部肌痛和疼痛性红斑。发热可能持续 1 或 2 天，但通常持续时间超过 1 周。大关节关节痛、腹痛、结膜炎和眶周水肿是常见的特征。在发作期间，躯干或四肢可能会出现无痛性皮损，并且可能会向远端迁移（Drenth 和 van der Meer 综述，2001 年）。

▼ 临床特征

威廉姆森等人（1982）描述了一个患有常染色体显性“周期性疾病”的爱尔兰-苏格兰家庭，其特征是反复发作的发烧、腹痛、局部皮肤触痛和肌痛。胸膜炎、白细胞增多和红细胞沉降率高是其他特征。该疾病呈良性过程，没有患者出现淀粉样变性。3代的5个兄弟姐妹中至少有13人受到影响，其中有4例男性对男性的遗传。这个家族的疾病被称为“家族性冬眠热”。

Bouroncle 和 Doan（1957）描述了一个家庭 5 代人的 6 个兄弟姐妹的 12 例周期性发热。发作期间和发作之间的临床检查或许多实验室研究均未发现异常。

王等人（1999）报道了一名 10 岁的德系犹太男孩，他在 11 个月大时出现淋巴结肿大，随后出现长时间发烧、脾肿大、沉降率升高、贫血和网状红细胞增多症。3 岁时，他患有非感染性淋巴细胞性脑膜炎，随后是视神经炎，表明存在不同的炎症状况。报告时，他表现出淋巴结肿大和脾肿大。未检测到自身抗体，但淋巴细胞表型显示 T 和 B 淋巴细胞明显增多，CD4-、CD8- T 细胞增加，尤其是 CD4-、CD8- γ/δ T 细胞显着增加。父母双方临床正常。尽管该男孩最初被诊断为 IIA 型自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS2A；603909），后来发现他的 TNFRSF1A 基因有致病性突变，与 TRAPS 的诊断一致（ Zhu et al., 2006 ）。

托罗等人（2000 年）描述了 25 名临床和分子诊断为 FPF 的患者的皮肤特征，他们将其称为“肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征”（TRAPS）。21 名患者（84%） 有皮肤表现。迁移性斑块和斑块是最常见的发现。此外，10 名患者（40%） 表现出红斑水肿斑块。病变通常发生在发热期间，最常见于四肢，常伴有肌痛，持续 4 至 21 天。从 10 名患者获得了病变皮肤的活组织检查。组织学发现是非特异性的，由浸润的 T 淋巴细胞和单核细胞组成，无法与病毒性皮疹或血清病样反应区分开来。

维尔德曼等人（2007）报告了一名患有周期性发热综合征的人，他出现了中枢神经系统受累。从孩提时代起，他就经历了反复发作的发烧、肌痛、关节痛和疼痛的迁移性皮疹。38 岁时，他因 T 细胞为主的炎症浸润而出现脑干和小脑症状，但没有脱髓鞘迹象。用 TNF-α 拮抗剂治疗导致临床症状明显改善，残留症状轻微。遗传分析确定了 TNFRSF1A 基因中的杂合突变（C55A；191190.0012）。

▼ 临床管理

Weyhreter 等人（2003）报道了一个患有 TRAPS 的丹麦家庭，其中最年轻的受影响成员在 18 个月大时因对英夫利昔单抗或对泼尼松龙的持续反应。

▼ 测绘

穆利等人（ 1997 , 1998 ） 发现 FPF 与位于 16p13.3 的家族性地中海热 1 Mb 内的标记 D16S2622 频繁重组，因此排除了这些临床相似条件之间的等位性。通过全基因组搜索，他们在 12p13 处检测到与一组标记的连锁，在 D12S356 处的多点 lod 得分为 6.14。假设外显率为 90%，他们将相关基因（他们象征的 FPF）分配到 D12S314 和 D12S364 之间的 19-cM 间隔。

麦克德莫特等人（1998）通过对最初报道的爱尔兰-苏格兰家庭（6: Williamson et al., 1982 ） 和 2 个具有相似临床特征的爱尔兰家庭（ Quane et al., 1997 ）的研究证实了家族性冬眠热属于 12p13 。累积多点连锁分析表明，他们象征 FHF 的基因（与家族性地中海热的 FMF 平行）可能位于 D12S77 和 D12S356 之间的 8-cM 间隔内，最大 lod 得分为 3.79。D12S77 的 2 点最大 lod 得分为 3.11。没有证据表明这 3 个家族存在遗传异质性。

▼ 分子遗传学

McDermott 等人在隔离周期性发热的家庭成员中（1999）确定了 TNFRSF1A 基因（ 191190.0001 - 191190.0006 ） 中的种系突变，该基因已通过连锁研究确定为候选基因。研究的家庭包括Mulley 等人报道的家庭（1998）和麦克德莫特等人（1998 年） ， Karenko 等人报道的一个芬兰家庭（1992 年），以及 3 个具有爱尔兰/英国/德国、爱尔兰和法裔加拿大血统的北美小家庭。

阿加纳等人（2001 年）在具有 TRAPS的 2 代荷兰家庭中发现了 TNFRSF1A 基因（191190.0007 ）的突变。该突变存在于受影响的父亲和他的所有 4 个孩子（受影响的 proposita、一个轻度受影响的儿子和 2 个未受影响的孩子）中，但在来自未受影响的荷兰人的 120 条对照染色体中未发现。TNFRSF1A 的低可溶性血浆水平与所有儿童的突变分离，包括那些未受影响的儿童。作者提出，低水平的可溶性 TNFRSF1A 与特定的环境损害相结合可能是产生成熟表型所必需的。他们还提出了 TNFRSF1A 突变可能存在于轻度症状或实际上无症状的人中的可能性。

▼ 命名法

根据Kastner（2003）的说法，“冬眠热”的基因来自家庭的苏格兰（母亲）一方。因此，它应该被称为喀里多尼亚热而不是冬眠热。

▼ 历史

Driesen 等人在 2 个患有周期性发热的兄弟中（1968）发现血液中非酯化的乙硫胆醇酮水平不仅在发热发作期间升高，而且在无发热期间也升高。一位姊妹出现不明原因的发烧，并伴有腹痛和皮疹，但初潮后没有任何症状。德伦斯等人（1994）包括Driesen 等人的家族（1968）在一系列高 IgD 综合征病例（ 260920 ） 中。他们表示，随后对两兄弟进行的测量显示乙硫胆醇酮的正常值。