髋关节发育不良，BEUKES 型

Beukes 髋关节发育不良（BHD）是由染色体 4q35 上的 UFSP2 基因（ 611482 ）中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。据报道有这样一个家庭。

▼ 说明

Beukes 髋关节发育不良的特征是成年早期髋关节严重进行性退行性骨关节炎，潜在的发育不良仅限于该区域。受影响的人身材正常，没有相关的健康问题。髋关节不适的症状通常在婴儿期或儿童后期出现，但可能在 40 岁时出现。表型表达与年龄相关且严重程度不同；外显率不完整，估计为 80%。BHD 最早的主要放射学特征包括双侧股骨颈缩短和变宽、继发骨化中心出现延迟、髋内翻、股骨头在髋臼中移位和大转子过度生长。出现症状后，沃森等人，2015 年）。

▼ 临床特征

Cilliers 和 Beighton（1990）在南非南非荷兰语家庭的 6 代中，47 名患者发现了一种“新的”遗传性骨骼疾病。髋关节不适通常在小于 2 岁的儿童期出现，但也可能在儿童期后期出现，或者在一种情况下，直到 35 岁才出现。出现症状后，髋关节逐渐恶化，步态受到干扰，到成年早期，受影响的个体因退行性关节病而瘫痪。总体健康状况良好，身高没有明显降低，没有骨骼外表现。主要变化是股骨头骨骺严重扁平和不规则。继发性骨关节病在很小的时候就出现了。一位亲属患有严重的脊柱后侧凸，需要在年轻时进行脊柱融合术。Cilliers 和 Beighton（1990）将这个家庭追溯到 1685 年抵达南非的一个荷兰移民。由于只有 Beukes 家族的成员被确定患有这种疾病，Cilliers 和 Beighton（1990）提出了“Beukes familial”的名称髋关节发育不良（BFHD）。

Beighton 等人建议脊柱的微小变化（1994 年）该疾病属于脊椎骨骺发育不良的一般疾病分类。

沃森等人（2015）重新研究了最初由Cilliers 和 Beighton（1990）报道的具有 BHD 的多代南非荷兰裔家庭，将谱系扩展到 8 代，包括加拿大、新西兰和英国的家庭成员。该谱系的一名新成员是一名身材正常的 31 岁男性，他在 13 岁时出现髋关节不适。骨骼调查显示除 BHD 特征外没有异常迹象，包括股骨颈缩短和变宽，髋内翻，髋臼股骨头移位，以及相关的退行性骨关节炎，关节间隙变窄，边缘骨赘的存在，囊肿形成和硬化。与疾病的可变外显率一致，疾病进展和放射学表现不如其他家庭成员所描述的严重。此外，患者'

▼ 遗传

Cilliers 和 Beighton（1990）报道的 Afrikaner 家族中髋关节发育不良的遗传模式与常染色体显性遗传一致，有许多男性到男性的遗传实例。

▼ 测绘

通过最初由Cilliers 和 Beighton（1990）报道的南非荷兰语家族的连锁研究，Roby 等人（1999）将 BHD 基因座定位到染色体 4q35 上的 11-cM 区域，其中没有其他形式的常染色体显性软骨发育不良与相关的骨关节病，如脊椎骨骺发育不良、多发性骨骺发育不良和假性软骨发育不全。

通过在同一个南非荷兰语家族中进行连锁分析，Watson 等人（2008）和沃森等人（2015）将 4q35 上的 BHD 基因座区域从 3.34 Mb 缩小到 1.33 Mb。通过分别使用重组事件以及近端和远端标记 DS4S1535 和rs7663196完成精细映射（Watson 等人，2015 年）。

排除研究

在对名为 Beukes 的南非荷兰语家族的进一步研究中，6 代中有 47 名成员患有髋关节过早骨关节病，Beighton 等人（1994）排除了 II 型胶原基因（COL2A1; 120140 ）作为突变位点。

▼ 分子遗传学

最初由Cilliers 和 Beighton（1990）报道，Watson 等人在荷兰血统的 8 代南非家庭的 17 名受累成员中，髋关节发育不良对应到染色体 4q35（2015）鉴定了 UFSP2 基因中的杂合错义突变（Y290H; 611482.0001 ）。沃森等人（2008）之前曾在摘要中报道过该家族的突变。在 360 个荷兰对照（ Watson et al., 2008 ）或 dbSNP 或外显子组测序项目（ESP5400）数据库（ Watson et al., 2015 ）中未发现该突变）。对 3 个远亲家族成员的连锁等位基因的综合外显子组分析证实，在与 UFSP2 突变的连锁不平衡中没有其他候选的致病突变。有证据表明 1 名无症状的专性携带者存在非外显率，并且在 2 名由于年龄较小而未排除或确认 BHD 的无症状个体中也检测到了突变。BHD 和 UFSP2 突变之间的连锁分析产生 10.4 的 2 点 lod 分数（theta = 0 和 80% 外显率）。体外功能测定表明，BHD 突变消除了 UFSP2 介导的其底物 UFM1 的 C 末端切割（ 610553 ）。

▼ 历史

在骨关节炎基因组筛选的分层分析中，Loughlin 等人（1999）发现了以 4q12-q21.2 为中心的联系建议，并且仅限于患有髋关节疾病的女性对。Loughlin 等人（1999）认为这不太可能代表与Roby 等人确定的相同的基因座（1999 年）在 4q35。