裂头畸形

同源结构域转录因子EMX2对中枢神经系统和泌尿生殖系统的发育至关重要。EMX1（600034）和EMX2与在发育中的果蝇头部表达的“空气瓶”基因有关。

细胞遗传学位置：10q26.11
基因座标（GRCh38）：10：117,542,745-117,549,545

▼ 克隆和表达
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通过EST数据库搜索，Noonan等人（2001）在子宫内膜癌的10q25.3-q26.1删除间隔中鉴定了EMX2基因（参见601728）。Northern印迹分析揭示了在脑，肾和子宫中3.0kb转录物的表达。在绝经后比在绝经前子宫内膜中表达更丰富，在原发性子宫内膜样腺癌和子宫内膜癌细胞系中的表达较低。进行cDNA文库筛选后，组装了编码EMX2的全长cDNA。推导的252个氨基酸的蛋白质包含一个61个氨基酸的同位序列。同位序列N端的153个残基是保守的，除了在人中的poly（A）序列。

▼ 基因结构
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Brunelli等（1996）确定EMX2基因有3个外显子。同源域部分包含在外显子2中，部分包含在外显子3中。

▼ 测绘
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Kastury等（1994年）报道了四个包含人同源框的基因的染色体位置：EMX1，EMX2，OTX1（600036）和OTX2（600037）。使用体细胞杂种和荧光原位杂交，Kastury等（1994年）确定4个含人同源异型框的基因与7p15-p14、17q21-q22、12q12-q13和2q31上的4个HOX基因簇均不相关。相反，OTX2对应到染色体区域14q21-q22；OTX1至2p13; EMX2至10q26.1; 和EMX1到2p14-p13。Bosetti等（1997）证明了同源的Emx2基因对应到远端小鼠染色体19。

EMX2定位于等位基因缺失区域，对应于推定的子宫内膜肿瘤抑制因子在10q26处（Peiffer等，1995；Peiffer-Schneider等，1998）。

▼ 基因功能
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Emx1和Emx2基因在小鼠胚胎发育中的延髓大脑中表达（Boncinelli等，1995）。

外在和遗传机制对确定哺乳动物新皮层区域的贡献一直是一个有争议的问题。Bishop等（2000）分析了调节基因Emx2和Pax6（607108）的作用，它们在新皮层心室区的特定区域以相反的梯度表达。皮质和丘脑之间分子标志物的模式和区域特异性连接的变化表明，在Emx2和Pax6突变小鼠中，新皮质的区域分布以相反的方式不成比例地改变，这是由它们的表达反梯度所预测的：鼻侧区域扩大，尾侧区域收缩Emx2突变体，而在Pax6突变体中看到相反的效果。Bishop等（2000年） 结论是Emx2和Pax6协同调节新皮层的区域化并赋予皮层细胞以同一性。

Fukuchi-Shimogori和Grove（2003）使用子宫内微电穿孔操纵基因在小鼠皮质原基中的表达和功能，发现Emx2 在新皮层区域图案形成过程中调节成纤维细胞生长因子8（FGF8; 600483）。

Noonan等（2001）提出EMX2在抑制子宫内膜上皮增殖中的作用。

Noonan等人在EMX2所在的染色体10q26上的子宫内膜癌缺失间隔内（2003）鉴定了在与EMX2相反的链的一个基因，他们命名了EMX2OS（607637）。EMX2OS的转录本与EMX2的转录本重叠，表明在EMX2的调控中可能发挥作用。

Daftary和Taylor（2004）研究了有无子宫内膜异位症的女性子宫内膜中EMX2的月经周期依赖性表达（131200）。在没有子宫内膜异位症的情况下，与增殖期相比，植入期子宫内膜的EMX2 mRNA水平下降了50％。在子宫内膜异位症患者的子宫内膜中，EMX2水平在植入期未降低。为了确定子宫内膜EMX2水平升高是否是由于HOXA10（142957）介导的转录抑制失败所致，子宫内膜异位症中低至HOXA10水平低的继发者，他们用HOXA10反义和EMX2报告基因构建体转染了基质细胞。报告基因表达增加，表明HOXA10介导的转录抑制逆转。Daftary和Taylor（2004）得出结论，子宫内膜异位症妇女子宫内膜EMX2表达异常，并由HOXA10表达改变介导。

▼ 分子遗传学
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Brunelli等（1996）描述裂脑畸形（269160）是一种极为罕见的先天性疾病，其特征是大脑半球内出现全层裂隙。裂隙内衬灰质，最常见的是寄生虫区（Wolpert和Barnes，1992）。大脑半球的大部分可能不存在，并被脑脊液替代。为了寻找在人类小鼠前脑中表达的Emx1，Emx2，Otx1和Otx2基因的人类同源突变，Brunelli等人（1996）发现，3 8的重症患者脑裂畸形是杂合在EMX2基因（不同突变600035.0001 - 600035.0003）。突变之一是同源域的移码，导致其羧基末端（包括整个识别螺旋）发生改变。其他2个是同源域上游的第一个内含子中的3-prime剪接位点突变，阻止了EMX2转录本在体外的适当剪接。这三个都是从头突变，因为它们不在患者父母中。因此，作者得出结论，EMX2蛋白似乎是人类大脑皮层正确形成所必需的。

根据所涉及区域的大小和唇裂的分离，已经描述了两种类型的裂脑性（Wolpert和Barnes，1992）。I型裂脑畸形由融合裂隙组成。这种融合的膜-表皮-表皮层接缝在发育中的大脑中形成一条沟，并被多微灰质灰质衬里。在II型裂脑畸形中，有一个较大的缺损，大脑皮层中有一个半球形裂隙，充满液体并衬有多微灰质灰质。临床表现取决于病变的严重程度。I型患者通常几乎是正常的。他们可能有癫痫发作和痉挛。在II型异常中，通常会出现智力低下，癫痫发作，肌张力低下，痉挛，不能走路或说话，以及失明。谁的病人Brunelli等（1996）证明EMX2突变属于II型类别。作者推测，EMX2可能在控制皮质成神经细胞的细胞增殖和/或有丝分裂后神经元的细胞迁移中发挥作用，因为众所周知，这些细胞会根据其出生日期到达成熟皮质中的最终目的地（Boncinelli等等，1995）。

轻度形式的精神分裂症患者通常几乎正常，但可能会出现部分癫痫发作和轻度痉挛性偏瘫。相反，双侧唇裂的患者通常会出现小头畸形，严重的发育迟缓，严重的智力低下和痉挛性四肢瘫痪。Faiella等人在先前报道的8例散发性脑裂状病例中有7例对EMX2突变进行了分析（1997）分析了另外10个患者，包括2个兄弟。发现六名患者是EMX2中从头突变的杂合子。尤其是，这两个兄弟患有严重的双侧裂脑畸形，显示出相同的突变影响了第一个内含子的剪接（600035.0004），而他们的父母和2个未受影响的同胞则没有这种突变。大概这是其中一个父母中的一个生发镶嵌的例子。其他一些具有突变的患者患有轻度的单侧血吸虫性伴部分性癫痫。

通过对子宫内膜样腺癌和苗勒氏中胚层肿瘤的突变分析，Noonan等人（2001年）确定了多个EMX2变体，包括正常DNA中未发现的体细胞突变，正常DNA样品中存在的内含子多态性和3引物非翻译区的多态性。Noonan等（2001年）得出结论，EMX2最有可能参与分化的控制，并可能抑制肿瘤。

Tietjen等（2007年）对84名先天性脑裂病先证者的队列中的EMX2基因进行了测序，Curry等人先前曾描述过其中的53个（2005），未发现病理突变。作者认为，EMX2突变是血吸虫病的罕见原因。

Merello等（2008年）发现39例裂脑畸形患者的EMX2基因没有突变。其中两名患者是姐妹，另外两名患者都有家族史，代表该系列中的三个家庭。Merello等（2008）指出，布鲁内利等人的发现（1996）和Faiella等（1997年），同一小组，从未被复制，这质疑了调查结果的有效性。Merello等（2008年）得出的结论是，最多说来，EMX2突变是血吸虫性脑病的罕见原因。

Hehr等（2010）也没有发现52例裂脑畸形患者的EMX2突变，这引起了人们对EMX2突变作为病因的功能意义的怀疑。

▼ 动物模型
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宫本等（1997）在Emx2突变小鼠中提出的观察结果表明，在后肾中，Emx2对于继发于间肾间质的Pax2（167409）诱导的输尿管芽功能至关重要。

滨崎等（2004年）创建了小鼠，该小鼠带有由Nestin（NES; 600915）启动子驱动的Emx2转基因，导致Emx2在皮质祖细胞中的表达与野生型动物中Emx2的表达时间和位置相同。纯合子Nestin-Emx2小鼠的皮质大小，分层，丘脑和丘脑皮质寻路正常。然而，主要的感觉和运动区域的大小不成比例地改变，并在rosrolateral转移。杂合子转基因小鼠具有相似但较小的变化。相反，杂合型Emx2敲除小鼠具有相反的变化。在巢蛋白-Emx2小鼠的表皮皮质祖细胞中Pax6的表达下调，而在连合板中的Fgf8表达不受影响。滨崎等（2004年） 结论是Emx2和Pax6指定了主要皮层区域的大小和位置。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001 SCHIZENCEPHALY
EMX2、1-BP惯性导航
Brunelli等人在患有裂脑畸形的患者中（269160）（1996）证明了在EMX2基因的同源框内插入A的杂合性。产生的移码改变了同源域的C末端，包括整个识别螺旋。父母中没有这种突变。

.0002 SCHIZENCEPHALY
EMX2，IVS1AS，GA，-1
在散发性脑裂（269160）中，Brunelli等人（1996）证明了EMX2基因中剪接位点突变的杂合性。该患者的突变是在同源异型框上游的内含子1的3个主要剪接位点的位置-1处发生了由G到A的转变。该突变在亲本或对照个体的512条染色体中均不存在。

.0003 SCHIZENCEPHALY
EMX2，IVS1AS，GT，-4
在散发性脑裂（269160）中，Brunelli等人（1996）描述了在EMX2基因的内含子1的3-prime剪接位点的一个突变：在-4位置的G到T转换。

.0004 SCHIZENCEPHALY
EMX2，GT，EXON 2，NT1
Faiella等在2名患有严重双侧脑裂（269160）与with体发育不全/发育不全相关的兄弟中（1997）确定EMX2基因外显子2的核苷酸1的G到T转换的杂合性，预测如果正确进行剪接，会将相应的氨基酸残基从甘氨酸改变为缬氨酸。转染实验未能证明在用突变的EMX2转染的细胞的细胞质中有任何正确剪接的mRNA，表明该突变导致剪接缺陷。在父母或两个未受影响的同胞中未发现该突变，这表明其中一位父母的生发镶嵌。