先天性巨结肠，易感性，1

对 Hirschsprung disease-1（HSCR1）的易感性与染色体 10q11 上的 RET 基因（ 164761 ）的变异有关，因此在该条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Hirschsprung（1888）描述的疾病称为 Hirschsprung 病或无神经节巨结肠，其特征在于胃肠道肌间（Auerbach）和黏膜下（Meissner）丛中先天性神经节细胞缺失。当神经节段没有延伸到上乙状结肠时，患者被诊断为短节段（S-HSCR，大约 80% 的病例），当神经节段近端延伸到乙状结肠时，患者被诊断为长节段（L-HSCR）。 sigmoid（Amiel 等人，2008 年）。总结肠神经节细胞增生症和总肠 HSCR 也发生。

先天性巨结肠的遗传异质性

已经绘制了几个孤立的先天性巨结肠的额外基因座。HSCR2（ 600155 ）与 13q22 上 EDNRB 基因（ 131244 ）的变异有关；HSCR3（ 613711 ）与 5p13 上 GDNF 基因（ 600837 ）的变异有关；HSCR4（ 613712 ）与 20q13 上 EDN3 基因（ 131242 ）的变异有关；HSCR5（ 600156 ）对应到 9q31；HSCR6（ 606874 ）对应到 3p21；HSCR7（ 606875 ）对应到 19q12；HSCR8（ 608462 ）对应到 16q23；和 HSCR9（ 611644 ）对应到 4q31-q32。

HSCR 也是几种综合征的特征，包括 Waardenburg-Shah 综合征（ 277580 ）、Mowat-Wilson 综合征（ 235730 ）、Goldberg-Shprintzen 综合征（ 609460 ）和先天性中枢性低通气综合征（CCHS; 209880 ）。

尽管已经描述了综合征 HSCR 的孟德尔遗传模式，但孤立的 HSCR 代表了具有复杂遗传模式的遗传疾病的模型。孤立的 HSCR 似乎是复杂的非孟德尔遗传，具有低性别依赖性外显率和根据神经节段长度的可变表达，暗示一个或多个低外显率基因的参与。外科手术的发展降低了死亡率和发病率，这使得家族性病例的出现成为可能。HSCR 在 70% 的患者中作为孤立特征出现，在 12% 的病例中与染色体异常相关，在 18% 的病例中伴有额外的先天性异常（Amiel 等人的总结，2008 年）。

▼ 临床特征

Boggs 和 Kidd（1958）描述了 Treitz 韧带下方整个肠道缺乏神经支配的同胞。Bodian 和 Carter（1963）认为，像Boggs 和 Kidd（1958）报道的那些广泛累及肠道的先天性巨结肠病例更有可能是家族性的。对于整个先天性巨结肠，他们无法证明简单的孟德尔遗传。

Lipson 和 Harvey（1987）描述了非综合征性的、经活检证实的先天性巨结肠，累及连续 3 代成员的大肠短段和长段，共有 4 名明确受影响的成员和 2 名可能受影响的成员。作者建议，由于过去几十年诊断和治疗的改进，可能会描述其他此类家庭。利普森等人（1990）提供了有关家庭的更多信息：受影响的 propositus 的母亲（第三代成员）有另一个孩子，由另一个男人生，患有先天性巨结肠症，影响整个大肠。有正常父母和祖父母的同父异母表亲的长节段先天性巨结肠症病史表明，女性多因素遗传，当受影响时，将疾病传染给孩子的可能性更高。

斯塔亚诺等人（1999）评估了先天性巨结肠症患者的自主神经系统。对 17 名患有先天性巨结肠症的儿童（平均年龄 8.6 岁）和 19 名年龄和性别匹配的对照儿童（平均年龄 9.9 岁）进行了交感神经肾上腺素能和胆碱能功能以及心血管胆碱能功能的瞳孔和心血管测试。17 名先天性巨结肠症患者中有 7 名出现自主神经功能障碍。7 名患者中有 3 名发现了去交感神经的证据；2例出现副交感神经功能障碍，其余2例同时出现交感和副交感神经功能障碍。在其中一名患者身上发现了 RET 突变。

作为其他疾病特征的先天性巨结肠

神经节巨结肠显然是一个异类。这是 21 三体（唐氏综合症；190685）病例中的常见发现。参见Passarge（1993）的评论，他列出了以先天性肠神经节增生症为特征的疾病。Passarge（1967）研究中的 63 名先证者中有 6 名患有唐氏综合症。加弗等人（1985 年）证实了唐氏综合症中先天性巨结肠的发病率相对较高（5.9%）。134例中，短节段型103例，长节段型31例。两种类型的性别比分别为 5.4 和 1.4。奎因等人（1994）引用了 10% 至 15% 的 HSCR 发生率在 21 三体。Sakai等人（1999）描述了一名患有与唐氏综合征相关的短节段散发性 HSCR 的 1 岁男性患者。该患者携带 RET 基因（ 164761 ）和 EDNRB 基因（ 131244 ）突变。

发生先天性巨结肠的其他综合征包括软骨毛发发育不全（ 250250 ）、Smith-Lemli-Opitz 综合征（ 270400 ）和原发性中枢性低通气综合征（Ondine-Hirschsprung disease; 209880 ）。

Skinner 和 Irvine（1973）描述了 4 名不相关的先天性巨结肠和严重先天性耳聋患者。Waardenburg 综合征没有症状，有时伴有巨结肠（见193500）。家族性花斑病中也有巨结肠的报道（ 172800 ）。

McKusick（1966）观察了一名患有虹膜异色症和巨结肠的儿童，他也患有先天性耳聋。梁等人（1983）报道了一个墨西哥家庭，其中第二表亲父母的 2 个兄弟和一个妹妹患有先天性巨结肠和双色虹膜（他们使用术语“双色”而不是更常见的“异色症”来强调同一虹膜中存在两种不同的颜色。）他们认为遗传是常染色体隐性遗传。这可能是 Waardenburg-Shah 综合征，这是一种隐性疾病（ 277580 ）。

金等人（1994）报道了一个 15 岁的畸形男孩，他在出生后不久被发现患有先天性巨结肠。他有咽蹼、身材矮小、小头畸形、上睑下垂和畸形特征，特征为枕骨扁平、前额后退、前发际线低、浓眉、长睫毛、前倾耳朵、高鼻梁、长鼻子、小下颌骨和严重的咬合不正. 发育迟缓、言语异常、共济失调、痉挛和脊柱侧凸较晚出现。在他 15 岁时进行的肌肉活检显示有大量的小核以及大量的 1 型纤维和纤维类型不均衡。染色体正常。患者的兄弟有轻度发育迟缓。多核肌病（见602771）与智力低下和身材矮小有关的报道与性腺功能减退有关（ 253320 ），但与先天性巨结肠的关联是新的。先证者的一位堂兄患有先天性巨结肠，但没有其他异常。

O'Dell 等人描述了与先天性通气自主神经控制失败（Ondine 的诅咒；209880）相关的总结肠神经节细胞增生症（1987 年）。已观察到先天性巨结肠与 MEN2A（ 171400；参见Verdy 等人，1982 ）和 MEN2B（ 162300；参见Mahaffey 等人，1990 ）相关。

▼ 遗传

因为他们无法在整个先天性巨结肠疾病系列中证明简单的孟德尔遗传，Bodian 和 Carter（1963）得出结论，先天性巨结肠可能是多因素（多基因）的因果关系。多因素特征具有“滑动”风险。不仅复发风险随着受影响同胞数量的增加而增加，而且当受累越严重时，复发风险也越大。因此，涉及更广泛的病例更有可能是家族性的也就不足为奇了。Passarge（1967）得出了类似的多因素遗传结论。经验风险数据如下：受影响女性的同胞为 7.2%，受影响男性的同胞为 2.6%。在至少 4 例中，亲子参与是已知的（埃伦普雷斯，1970 年）。在所有 4 例中，受影响的父母都是母亲。

利普森等人（1990）指出在先天性巨结肠症中男性占 3:1 到 5:1 的优势。巴德纳等人（1990）对 487 名先证者及其家属的数据进行了复杂的分离分析。与人群发病率（0.02%）相比，性别比增加（3.9 男性：1 女性）和同胞风险增加（4%），随着性别比下降和同胞复发风险增加神经节细胞增多症变得更广泛。对于乙状结肠以外的神经节增生病例，遗传模式与不完全外显的显性基因相容，而对于乙状结肠以外的神经节增生病例，遗传模式同样可能是多因素的或由于隐性基因，外显率极低。奥里奇奥等人（1996）提出了一个有趣的假设，即 CIIPX（ 300048 ）可能代表了先天性巨结肠症中一个额外的 X 连锁易感基因座。

霍夫斯特拉等人（1997）指出 RET、GDNF（ 600837 ）、EDNRB（ 131244 ）和 EDN3（ 131242 ）基因的突变似乎会产生显性、隐性或多基因遗传模式。他们得出的结论是，先天性巨结肠（Hirschsprung disease）具有多种基因的主要和修饰序列变异，可以作为其他复杂疾病的模型，这些疾病已经开始寻找缺陷基因。

▼ 发病机制

Lipson（1988）提出了妊娠早期体温过高作为先天性巨结肠的一个因素的问题。拉尔森等人（1989）无法证实怀孕期间的高温与后代的先天性巨结肠之间的相关性。

卡拉斯奎洛等人（2002）使用全基因组关联研究和小鼠模型来确定 RET 和 EDNRB 通路在先天性巨结肠发病机制中的相互作用。

托罗格洛萨等人（2014 年）比较了来自对照组和先天性巨结肠症患者的肠道前体与人类干细胞多能性相关基因的表达模式。作者通过免疫细胞化学、全局 DNA 甲基化测定和突变筛查进一步评估了 DNMT3B（ 602900 ）在先天性巨结肠症背景下的作用。鉴定了 7 个差异表达基因，并在 DNMT3B 中发现了 3 个可能致病的错义突变。这些突变与长节段先天性巨结肠症患者的 RET 突变一起存在。托罗格洛萨等人（2014）发现与对照细胞相比，源自神经球样体（NLB）的先天性巨结肠症神经前体的 DNMT3B mRNA 和蛋白质水平降低。此外，先天性巨结肠症 NLB 中的甲基化水平低于对照 NLB。

▼ 测绘

利用染色体 10q 的近端缺失，del10（q11.21q21.2），在患有全结肠神经节症的患者中（Martucciello 等，1992）并利用微卫星 DNA 标记的高密度遗传图谱，Lyonnet等（1993）对 15 个非综合征长段和短段先天性巨结肠症家族进行了遗传连锁分析。多点连锁分析表明 HSCR 基因座可能位于 D10S208 和 D10S196 之间，表明该疾病的显性基因对应到 10q11.2，该区域已映射其他神经嵴缺陷。费特雷尔等人（1994）还发现总结肠神经节细胞增生症与 10q 缺失有关：del（10）（q11.2q21.2）。

通过先前报道的家族性微缺失和另外 3 个细胞遗传学上可见的从头缺失的分子特征，在体细胞杂种中分离，Luo 等人（1993）确定了 250 kb 的最小重叠区域。该区域包含 RET（ 164761 ）基因。RET 基因缺失的成年 HSCR 患者在五肽胃泌素试验中呈阴性，该试验检测 MEN2A（ 171400 ）或 MEN2B（ 162300 ）的临床前形式。由于雄激素受体基因（ 313700）的不同突变导致同一位点的等位基因表现出惊人的表型多样性，例如脊髓延髓肌萎缩和睾丸女性化， Luo等人（1993）认为 RET 基因是导致先天性巨结肠的突变位点是合理的。

在 5 个 HSCR 家族中，Angrist 等人（1993）确定了与 10 号染色体的着丝粒周围区域的联系。在不完全渗透显性模型下，在 HSCR 和 D10S176 之间观察到在 theta = 0.045 处的最大 2 点 lod 得分为 3.37。多点、仅受影响和非参数分析支持这一发现，并将基因定位到大约 7 cM 的区域，靠近 MEN2 的基因座。

▼ 分子遗传学

对先天性巨结肠的易感性

埃德里等人（1994）提供了强有力的证据表明，由于 RET 基因的突变，短节段（占先天性巨结肠病例的 80%）和长节段（占病例的 20%）形式基本上是相同的疾病。使用 11 个长片段家族和 8 个短片段家族的 10q 微卫星 DNA 标记进行遗传连锁分析显示，疾病基因座和 RET 基因座之间没有重组紧密连锁。因此，在临床标准的基础上分离出来的两种解剖形式的家族性先天性巨结肠，没有根本的理由分开，但必须被视为RET基因座突变的可变临床表现。此类点突变已在与 10q11.2 相关的 6 个 HSCR 家族中明确发现。这些突变导致氨基酸取代或蛋白质终止。长段和短段HSCR发生在同一个家族中，并且观察到缺乏外显率。arg180-to-ter 无义突变（164761.0021）在 2 名长段 HSCR 患者及其未受影响的家庭 3 母亲中观察到。在患有短段 HSCR 的先证者和 2 名患有严重便秘的家庭中观察到pro64-to-leu 突变（ 164761.0019 ） 15. arg330-to-gln 突变（ 164761.0022 ）在 1 名短段 HSCR 患者、1 名长段 HSCR 患者和 3 名未受影响的家庭 2 受试者中发现。最后，ser32-to-leu 突变（ 164761.0018 ）在 1 例长段 HSCR 患者、2 例短段 HSCR 患者、1 例严重便秘受试者和 5 号家庭中未受影响的受试者中发现。

Chakravarti（1996）估计 RET 突变约占 HSCR 病例的 50%，而 EDNRB 突变约占 5%。大约 25% 的 RET 引起的病例和超过 95% 的 EDNRB 相关病例发生短节段 HSCR。尽管 EDNRB 基因突变的纯合性导致耳聋和色素异常，除了 HSCR（例如，131244.0002），还没有观察到 RET 的纯合表型。Chakravarti（1996）提供了一个图表，显示了导致 HSCR 的 RET 突变的分布；它们的数量约为 48，并通过该基因广泛分布。

岩下等人（1996）将 5 个 HSCR 突变引入人类 RET cDNA 的细胞外结构域。引入这些突变时有或没有 MEN2A 突变（cys634arg；164761.0011）。研究人员证明，具有 5 个 HSCR 胞外域 RET 突变的蛋白质的细胞表面表达较低。岩下等人（1996）得出结论，细胞表面上足够水平的 RET 表达是神经节向结肠远端迁移或完全分化所必需的。

博雷戈等人（1999 年）研究了西班牙安达卢西亚地区 64 名前瞻性确定的 HSCR 个体的 RET 多态性序列变异。对于 2 个多态性变体，与对照组相比，罕见等位基因在 HSCR 病例中的表达过多，而其他 2 个变体的罕见等位基因在 HSCR 病例中的表达不足。博雷戈等人（1999）得出结论，RET 多态性以复杂的低外显率方式易患 HSCR，并可能改变表型表达。

酒井等人（1999）描述了一名患有与唐氏综合症相关的短节段散发性 HSCR 的 1 岁男性患者。发现了两个突变：RET 基因（ 164761 ）内含子 10 的剪接供体位点的从头 T 到 A 杂合转换，以及 EDNRB 基因非编码区的外显子 1 中的 G 到 A 取代（131244），遗传自母亲。他们表示，当时还没有患者被描述为在已知导致 HSCR 的不同位点发生点突变。

Sijmons 等人（1998 年）研究了一些患有先天性巨结肠和 RET 基因种系突变的患者可能面临肿瘤形成风险增加的可能性。在 60 名先天性巨结肠症患者中，作者发现 3 名 MEN2A 型 RET 突变，2 名 cys620 至 arg（ 164761.0009 ）和 1 名 cys609 至 tyr（ 164761.0029 ））。其中两名患者是未发现 MEN2A 相关病理学证据的儿童。其中一个孩子从她的母亲那里遗传了她的突变，母亲在 28 岁时出现甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。这个孩子接受了预防性甲状腺切除术。这位成年患者是一名 34 岁的女性，她在 8 周大时因短节先天性巨结肠进行了手术，五胃泌素刺激产生了严重异常的降钙素水平，增加了甲状腺 C 细胞病变的可能性。作者得出的结论是，这些病例以及文献中报道的少数其他病例表明，在完整的临床研究环境之外，不建议筛查家族性或散发性先天性巨结肠症患者的 RET 突变。

博雷戈等人（2000）报道，与对照组或未受影响的父母相比，先天性巨结肠的孤立病例更可能具有包含等位基因变体 ala45 至 ala（A45A; 164761.0038 ）的基因型。

加布里埃尔等人（2002）指出 RET（ 164761 ）似乎是参与 HSCR 的主要基因，因为（i）仅报告了 1 个与 RET 无关的受影响家庭（ Bolk et al., 2000 ）；（ii） 50% 的家族性病例和 15% 至 35% 的散发病例在 RET 中发生编码序列突变（Attie 等人，1995 年）；（iii）即使主要突变发生在 EDNRB（ 131244 ）中，RET 变异也会对易感性做出一些贡献（ Puffenberger et al., 1994 ）；（iv）纯合 RET-null 小鼠具有完全不依赖于性别的神经节组织外显率（ Schuchart et al., 1994）。RET 突变可能不足以导致神经节细胞增多症，因为突变等位基因的外显率在男性中为 65%，在女性中为 45%。

如图所示，RET（ 164761 ）、GDNF（ 600837 ）、EDNRB、EDN3（ 131242 ）和 SOX10（ 602229 ）中的突变导致长节段先天性巨结肠（L-HSCR）和综合征 HSCR，但未能解释更常见的短段形式（S-HSCR）。加布里埃尔等人（2002）在 S-HSCR 家族中进行了基因组扫描，并确定了 3p21（HSCR6; 606874 ）、10q11 和 19q12（HSCR7 ; 606875 ）的易感基因座）这似乎是必要且足以解释复发风险和人群发病率的。10q11 的基因被认为是 RET，支持其在所有形式的 HSCR 中的关键作用；然而，RET 中的编码序列突变仅存在于与 10q11 相关的 40% 的家族中，这表明非编码变异的重要性。加布里埃尔等人（2002）显示 S-HSCR 的寡基因遗传，其中 3p21 和 19q12 基因座作为 RET 依赖性修饰剂起作用。他们还在 RET 基因座上展示了一种起源亲本效应。在他们研究的 49 个家族中，27 个在 RET 基因座共享 1 个血统相同（IBD）的等位基因；尽管预计共享等位基因将由父母双方平等遗传，但他们观察到了 21 次母系遗传和 6 次父系遗传。这种效应不是性别特异性的，而是真正的起源效应，因为在具有 1 个等位基因 IBD 的 27 个核心家族中，有 29 名受影响的男性和 25 名受影响的女性。在 3p21 和 19q12 基因座没有观察到类似的起源效应。

卡拉斯奎洛等人（2002）指出，尽管已经鉴定了 8 个具有可能与先天性巨结肠相关的突变的基因，但个别基因座的突变既不是引起临床疾病的必要条件，也不是充分的条件。他们使用 2,083 个微卫星和 SNP 以及一种新的多点连锁不平衡方法，对 43 个门诺派家族三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，该方法寻找来自共同祖先的关联。他们在 10q11、13q22 和 16q23（HSCR8; 608462）; 他们表明，13q22 的基因是 EDNRB，10q11 的基因是 RET。RET 和 EDNRB 等位基因在受影响个体中的统计学显着联合传递以及在 Ret-null 和 Ednrb 亚型花斑等位基因之间的小鼠交叉中的非互补性神经节增生提示 EDNRB 和 RET 之间的上位性。因此，RET 和 EDNRB 突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

Passarge（2002）回顾了与先天性巨结肠症有关的基因。

Burzynski 等人（2004 年）在 117 名荷兰散发性 HSCR 患者及其父母中对 RET 基因内和两侧的 RET 基因进行了分型，其中 64 人已筛查出 RET 突变并发现阴性。RET 的 5 素数区域中的 6 个标记与 HSCR 之间存在强关联，这些标记的传输失真显着。这种 6 标记单倍型的纯合子发生 HSCR（或大于 20）的风险显着增加。Burzynski 等人（2004）得出结论，即使没有发现 RET 突变，RET 也可能在 HSCR 中发挥关键作用，并且疾病相关变异可能位于 RET 基因的启动子区域和外显子 2 之间。

艾米森等人（2005）使用基于家族的关联研究来确定疾病间隔，并将其与比较和功能基因组分析相结合，以优先考虑可以在其中寻找 RET 突变的保守和功能元素。艾米森等人（2005）表明，内含子 1（ 164761.0050 ）中保守增强子样序列中的常见非编码 RET 变体与 HSCR 易感性显着相关，并且比稀有等位基因对风险的贡献高 20 倍。这种突变显着降低了体外增强子的活性，外显率低，并且在男性和女性中具有不同的遗传效应，并解释了 HSCR 复杂遗传模式的几个特征。因此，Emison 等人（2005）得出的结论是，关联研究确定的常见低外显率变异可能是常见病和罕见病的基础。艾米森等人（2005）得出结论，RET 突变，编码和/或非编码，可能是所有 HSCR 病例的必要特征。然而，RET 突变对于 HSCR 来说是不够的，因为疾病发病率还需要额外基因座的突变。

阿米尔等人（2008）回顾了先天性巨结肠和相关综合征的遗传学，并指出孤立的 HSCR 似乎是一种非孟德尔畸形，具有低、性别依赖性外显率和可变表达，可以作为具有复杂遗传模式的遗传疾病的模型。

蒂尔曼等人（2019）对来自 190 名先天性巨结肠症患者的样本进行基因分型和外显子组测序，以量化患有这种疾病的患者的遗传负担。在 4 个非编码元件中存在 5 个或更多变体定义了先天性巨结肠的广泛风险（48.4% 的患者和 17.1% 的对照；优势比（OR） = 4.54，95% 置信区间（CI） 3.19 至 6.46）。在肠神经嵴细胞命运中发挥作用的 24 个基因中的罕见编码变体（其中 7 个是新的）也很常见（34.7% 的患者和 5.0% 的对照组）并且比非编码变体具有更大的风险（OR = 10.02， 95% CI 6.45 至 15.58）。存在于较少患者中的大拷贝数变异（11.4%，而对照组为 0.2%）具有最高风险（OR = 63.07，95% CI 36.75 至 108.25）。在 72 人中至少发现了 1 个可识别的遗传风险因素。1% 的患者和至少 48.4% 的患者在 RET 基因中存在结构或调节缺陷。对于个体患者，先天性巨结肠的估计风险范围从每 100,000 名活产婴儿 5.33 例（约每 18,800 例 1 例）到每 1,000 例活产婴儿 8.38 例（约每 120 例 1 例）不等。蒂尔曼等人（2019）得出结论，在他们研究的患者中，先天性巨结肠是由常见的非编码变体、罕见的编码变体和影响肠神经嵴细胞命运相关基因的拷贝数变体引起的，这些变体加剧了与 RET 相关的广泛遗传易感性。对于个体患者，基因型特异性优势比变化约 67 倍，这为风险分层和遗传咨询提供了基础。

预防先天性巨结肠

格里塞里等人（2000）分析了 RET 基因外显子 14 中的 2508C-T SNP，发现 T 变异在 HSCR 患者中的频率低于正常人群。他们证明，异常等位基因分布是由于意大利 HSCR 家族中 T 和 C 等位基因的非随机分离。格里塞里等人（2002）进行了一项研究，以确定观察到的分离扭曲是由于 C 等位基因赋予的发生 HSCR 的风险增加还是由于 T 等位基因的保护作用。跨 RET 基因的几个不同标记的分型表明，整个保守的单倍型在 HSCR 家族中表现出异常分布和非随机分离。他们提供了有关这种低渗透单倍型在 HSCR 发病机制中的保护作用的遗传证据，并证明了与 RET mRNA 表达相关的可能的功能效应，即 RET 总量的减少，以及 RET51 同种型的富集。格里塞里等人（2007）确定了 128496T-C 多态性（ rs3026785 ; 164761.0052）在 RET 基因的 3 素非翻译区中，该区域负责由 Griseri 等人鉴定的单倍型的保护作用（2000 年，2002 年）。SNP 减缓了 RET mRNA 的生理衰变。

▼ 基因型/表型相关性

卡舒克等人（2005）报道了人类 RET 蛋白序列与 12 种非人类脊椎动物的直系同源序列的比对、它们的比较分析、RET 蛋白的进化拓扑结构以及对所有已发表的错义突变的预测耐受性。

▼ 其他特点

Iwashita 等人使用基因表达谱分析（2003）确定与全胎儿 RNA 相关的大鼠肠道神经嵴干细胞中与先天性巨结肠相关的基因高度上调。表达最高的基因是 GDNF（ 600837 ）、SOX10（ 602229 ）、GFRA1（ 601496 ）和 EDNRB（ 131244 ）。在 RET 中观察到最高表达，发现它是神经嵴干细胞在肠道中迁移所必需的。GDNF 促进神经嵴干细胞在培养中的迁移，但不影响它们的存活或增殖。Iwashita 等人的观察结果（2003）通过定量 RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到证实。

▼ 动物模型

Hultgren（1982）描述了马的回结肠神经节症。致命的白色小马驹综合征是一种先天性异常斑点马，似乎是人类神经节巨结肠的模型。受影响的小马驹全部为白色或几乎全部为白色，并在生命的最初几天死于肠梗阻（“overo”这个名称来自西班牙语，意为“蛋色”或“斑点”。）McCabe 等人（1990）描述了 2 只受影响的小马驹并讨论了 2 种可能的遗传机制。在小鼠中，无神经节巨结肠与花斑特征相关，并且明显作为常染色体隐性遗传（Bielschowsky 和 Schofield，1962）。马和老鼠的疾病都是由 Ednrb（ 131244 ）的突变引起的。

Hatano 等人在小鼠中进行的“敲除”实验的结果提出了人类巨结肠的另一个可能原因或促成因素（1997）涉及 Hox11 基因：Ncx/Hox11L.1。该基因通过同源重组在胚胎干细胞中失活。纯合突变小鼠在出生时可以存活并且没有形态学异常，但在 3 至 5 周龄时出现带有肠神经节的巨结肠。神经节的组织化学分析表明，肠道神经元在巨结肠的狭窄段中“过度神经支配”。这些神经元细胞中的一些在后期发生退化和神经元细胞死亡。波多野等人（1997）提出 Ncx/Hox11L.1 是维持肠神经系统正常功能所必需的。他们指出，神经元肠发育不良是一种人类先天性疾病，其特征是巨结肠伴正常数量的神经节或肠神经元增生（MacMahon et al., 1981 ; Munakata et al., 1985）。

▼ 历史

Passarge（1993）称 Harald Hirschsprung（1830-1916）是哥本哈根的一名丹麦医生，他的家人将其名称借给了哥本哈根的 Hirschsprung 艺术画廊。

丹麦儿科医生 Harald Hirschsprung（1888 年）首先描述了 2 名无关的男孩，他们死于慢性严重便秘和先天性巨结肠引起的腹胀。结肠扩张部分下游的肌间神经丛和黏膜下丛（分别为 Auerbach 和 Meissner 丛）的壁内神经节细胞缺失被认为是 1940 年代疾病的原因（Whitehouse 和 Kernohan，1948 年）。

长期以来，这种疾病被认为是多因素的遗传，可能是一个主要的常染色体隐性基因起作用。事实上，这种疾病通过许多版本出现在人类孟德尔遗传和 OMIM（不带星号）的常染色体隐性遗传目录中。随着越来越多的存活患者达到生育年龄，Carter 等人报道了与常染色体显性遗传一致的家庭（1981）、Lipson 和 Harvey（1987）以及Lipson 等人（1990 年）。