胎儿血红蛋白定量性状基因座 2

健康正常成人的胎儿血红蛋白（HbF）水平差异很大。尽管大多数成年人的 HbF 低于总 Hb 的 0.6%，但 HbF 和 F 细胞（含有可测量 HbF 的红细胞）在健康成人中的分布是连续的。大约 10% 到 15% 的个体的 HbF 升高范围为 0.8% 到 5%，这种特征通常被称为胎儿血红蛋白的遗传性持久性（HPFH），通常在红细胞中分布不均。当与 β-地中海贫血（见613985）或镰状细胞性贫血（603903）共同遗传时，HPFH 可以将 HbF 输出增加到临床有益的水平（Thein 等人，2007 年）。

有关可能影响胎儿血红蛋白水平的基因座的一般表型描述和讨论，请参阅 HBFQTL1（ 141749 ）。

▼ 临床特征

登等人（1994）报道了来自印度古吉拉特邦的一个大家庭，其中成员患有β-地中海贫血和/或遗传性胎儿血红蛋白持续存在。含有 HbF 的细胞的存在作为与β-地中海贫血的孤立特征分离。先证者患有纯合β-地中海贫血，但具有与高循环HbF水平相关的轻度表型。他娶了一位患有杂合β-地中海贫血的无关女性。两个儿子是β-地中海贫血的纯合子，但没有从父亲那里继承 HPFH，这从他们的严重疾病中可以看出。对其余大家族的详细检查表明，许多成员的 HbF 增加了 0.8% 到 3.4%，而那些患有 β-地中海贫血的杂合子的 HbF 水平在 2.5% 到 24% 之间。F 细胞水平从 5.8% 到 26% 不等，与 HPFH 的异细胞形式一致。

▼ 测绘

登等人（1994）排除了与 HPFH 的印度大家庭中 11p 染色体上的 β-珠蛋白基因簇的联系。当分析中考虑到遗传修饰物的影响时，怀疑主要基因的影响，特别是 11p 上的 β-地中海贫血和 γ-G 基因（HBG2; 142250 ）启动子中的多态性。通过Thein 等人报道的大印度亲属的后续行动（1994），克雷格等人（1996）发现与染色体 6q22.3-q23.1 上决定胎儿血红蛋白产生的基因座有联系。

加纳等人（1998 年）扩展了Craig 等人研究的亚裔印度血统（1996 年）由 57 个成员组成，使研究总数达到 210 个，并用 26 个额外的标记使 6q23 区域饱和。连锁分析显示数量性状基因座（QTL）与标记 D6S976（θ = 0.0 时的 lod 分数 11.3）和 D6S270（θ = 0.0 时的 lod 分数 = 7.4）紧密连锁。关键重组事件将 QTL 置于 D6S270 和 D6S1626 之间跨越约 1.5 Mb 的 1 至 2-cM 区间内。此外，单倍型分析导致了对家谱的重新评估并确定了亲属中的其他关系。

Thein 等人通过对 2 组分别由 824 人和 1,217 人组成的北欧双胞胎进行基因分型（2007）发现胎儿 Hb 水平与染色体 6q23 上从 HBS1L 上游 33 kb 开始的 24 kb 片段之间存在很强的关联（两个面板的组合 p 值为 10（-50）到 10（-75））（612450） . 该区域被称为 HBS1L-MYB（ 189990 ）基因间多态性的“HMIP”。这 12 个标记显示出非常强的连锁不平衡。在此区间内具有最高值的标记是rs9399137（p = 10（-45）），它位于 HBS1L 基因的内含子 1a 中。另外两个标记也显示出显着值：rs52090901（p = 10（-5）），位于 HBS1L 基因外显子 1a 上游的 5 素非翻译区和rs6929404（p = 0.0002），位于 HBS1L 外显子 1a 和 MYB 基因的第一个外显子之间. 基于单倍型分析，Thein 等人（2007）估计该区域的标记占性状方差的 17.6%。与高 F 细胞水平相关的变体也与培养的红细胞中 HBS1L 的表达增加密切相关。

通过分析 1,794 个欧洲人，Menzel 等人（2007）发现 HMIP2 块的单倍型 2 可以解释几种血液学特征的差异，包括红细胞计数（0.6%）、平均红细胞体积（1.7%）、平均红细胞血红蛋白（2.1%）、血小板计数（0.6 %）和单核细胞数（1.6%）。研究结果表明，6q23.3 上 HMIP 基因座的变异对除血红蛋白外的其他外周血细胞指数有影响。

在 238 名中国 β-地中海贫血携带者的队列中，So 等人（2008 年）在染色体 6q23 上的 HMIP 片段内鉴定了 29 个 SNP，它们与 HbF 水平轻度相关（多次测试校正后 p 值介于 0.003 和 0.039 之间）。Thein 等人没有发现任何 SNP（2007）与 93 名正常中国人的 HbF 水平显着相关。所以等人（2008）仍然得出结论，该基因间区域在调节胎儿血红蛋白表达中起作用。

在 2 个孤立的镰状细胞性贫血患者队列中，Lettre 等人（2008）发现 HBS1L-MYB 区间中的几个 SNP 与 HbF 水平之间存在显着关联。在 1,275 名非洲裔美国人和 350 名巴西人中，最显着的关联分别是rs9399137（p = 5 x 10（-11））和rs4895441（p = 4 x 10（-7））。该区域与不同 SNP 的关联相互孤立，但总体上可以解释 HbF 水平 5% 的差异。

为了在 BCL11A（ 606557 ）、HBS1L-MYB 和 β-珠蛋白基因座（参见141749 ）处精细绘制 HbF 关联信号， Galarneau 等人（2010）对 190 名个体的这些基因座重新测序了 175.2 kb，其中包括 HapMap 欧洲 CEU 和尼日利亚 YRI 创始人以及 70 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人。作者发现了 1,489 个序列变体，包括 910 个以前未报告的变体。使用来自 HapMap、 Galarneau 等人的这些信息和数据（2010）在 1,032 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人中选择和基因分型 95 个 SNP，包括 HBS1L-MYB 基因座的 35 个。单标记回归分析确定rs9402686与 HbF 水平的相关性高于rs9399137，该基因座的前一个索引 HbF SNP（对于 rs9402686，p = 1.9 x 10（-13）；对于rs9399137 ， p = 3.5 x 10（-10））。

▼ 分子遗传学

潘迪特等人（2008）提供的证据表明 HBS1L 基因（ rs2297339 ）的 5 素非翻译区中的 32C-T SNP可能影响 HbF。C 等位基因与泰裔中国β-地中海贫血患者的 HbF 水平升高有关，特别是在 HBG2 多态性杂合子患者中（ 142250.0028 ）。预计 HBS1L中的 rs2297339 会赋予转录因子 AP4（ 600743 ）的结合位点，并可能影响基因表达。

沃尔伯格等人（2009）在红细胞系中发现核心基因间 HMIP2 块中的 3 个位点对 DNase I 切割高度敏感，表明染色质活跃。染色质免疫沉淀与微阵列（ChIP 芯片）分析显示在 65-kb 区间内有强烈的组蛋白乙酰化，包括原代人红细胞中的 HMIP2 和 HMIP3 块，但在不表达 MYB 的 HeLa 细胞中没有。在该区域确定了几种潜在的顺式调节元件和强 GATA1（ 305371 ）信号。研究结果表明，该区域包含远端调节序列，通过控制 MYB 表达可能在造血过程中发挥重要作用。

为了确定影响 HbF 水平的 HBS1L-MYB 基因座基因的身份，Galarneau 等人（2010）对 70 名镰状细胞性贫血患者进行了重新测序，并分别在 HBS1L 和 MYB 中发现了 6 个和 4 个罕见的错义变异。他们对 1,032 名镰状细胞性贫血患者的这些变异进行了基因分型，通过比较携带者和非携带者的标准化 HbF 水平来评估他们在基因水平上的负担。HBS1L 的结果不显着；然而，观察到 MYB 的显着差异（校正后的 p = 0.005），25 名携带者的 HbF 比 937 名非携带者平均高出 1.4%。这些数据表明 MYB 是在 HBFQTL2 基因座上与控制 HbF 产生有因果关系的基因。