神经调节蛋白 1

NRG1 基因编码 neuregulin-1，一种介导细胞间相互作用并在器官系统生长中起关键作用的信号蛋白（ Tan et al., 2007 ）。

神经调节蛋白，也称为调和蛋白或 NEU 分化因子（NDF），首先由Holmes 等人鉴定（1992）作为 NEU/ERBB2 原癌基因（ 164870 ） 的配体。NEU/ERBB2 与表皮生长因子受体（EGFR； 131550 ）密切相关，但不结合任何 EGFR 配体。还鉴定了heregulin 的剪接变体，称为heregulin-βs。

▼ 克隆与表达

通过筛选人类乳腺癌 cDNA 文库，Holmes 等人（1992）分离出对应于 NRG1 的克隆，他们称之为 HRG。克隆编码的推导蛋白有 640、645、637 和 231 个氨基酸，分别称为 proHRG-α、proHRG-β-1、proHRG-β-2 和 proHRG-β-3。福尔摩斯等人（1992）在氨基酸水平上表征了 4 个 HRG 之间的差异。估计成熟的 HRG 大小范围为 228 至 241 个氨基酸，预计分子量约为 26 kD。在预测的糖基化位点发生的翻译后修饰可能解释了观察到的 45 kD 的分子量。Northern 印迹分析在多个人体组织中检测到 6.6、2.5 和 1.8 kb 的 mRNA 转录物，但其中 1 个 mRNA 转录物的表达通常是组织特异性的。

迈耶等人（1997）注意到 NRG1 基因的可变剪接导致转录物编码具有不同结构域结构的 3 种主要同种型，尽管它们都包含类似 EGF 的结构域。I 型 NRG1，也称为调蛋白或 NDF，在 EGF 样结构域之前包含一个 N 端免疫球蛋白（Ig） 样结构域，其后是一个特定的疏水延伸和一个独特的 C 端结构域。I 型 NRG1 中的 EGF 样结构域可以是 α 或 β 变体，这取决于转录本分别包含外显子 7 还是外显子 8。II 型 NRG1 或神经胶质生长因子 2（GGF2） 在 EGF 样结构域（β 变体）之前包含一个 N 端信号肽、一个 Kringle 样结构域和一个 Ig 样结构域。III 型 NRG1，或感觉和运动神经元衍生因子（SMDF），包含一个独特的 N 末端，在 EGF 样结构域（β 变体）之前具有疏水延伸。通过使用对编码 3 种主要 NRG1 亚型的转录物特异的探针对小鼠胚胎进行原位杂交，迈耶等人（1997）发现 I 型 Nrg1 主要在小鼠早期胚胎发生中表达，而 II 型和 III 型首先在妊娠中期检测到。I型Nrg1主要在神经组织、呼吸道上皮和心内膜中表达。卵黄囊和其他胚胎部位也表达 I 型 Nrg1。II型Nrg1在神经组织、垂体、视网膜神经节细胞层和骨骼肌中表达。III型Nrg1在神经组织、嗅上皮和视网膜神经节细胞层表达，在心内膜低表达。

通过 RT-PCR 和成人和胎儿人脑 cDNA 文库的 5-prime RACE，Steinthorsdottir 等人（2004）确定了 10 个可变剪接的 NRG1 转录本。他们通过数据库分析确定了一个额外的变体。转录物编码具有 6 个不同的 N 末端结构域和 Ig 样结构域下游间隔区可变性的蛋白质。Steinthorsdottir 等人（2004）提出将具有 3 个新 N 端结构域的蛋白质指定为 IV、V 和 VI 型 NRG1。

谭等人（2007）指出，至少有 15 种 NRG1 亚型是通过替代启动子使用和剪接产生的。他们从成人和胎儿人脑 cDNA 文库中分离出 NRG1 IV 型的全长克隆。推导出的 590 个残基蛋白，称为 IV-β-1a 型，计算出的分子量为 66 kD。1.8-kb 转录本包含 11 个外显子，并产生一种具有 Ig 样结构域、EGFc 结构域、β-1 茎、跨膜结构域和细胞质 a 尾的蛋白质，与 β-1a NRG1 亚类一致。鉴定了几种剪接变体。NRG1 IV 型仅在人类大脑中检测到，与成人大脑相比，在胎儿大脑中的丰度是成人大脑的 3.5 倍，这表明它在大脑发育中起作用。在乳腺肿瘤或神经母细胞瘤细胞系中未检测到 NRG1 IV 型。

▼ 基因结构

Steinthorsdottir 等人（2004）确定 NRG1 基因包含 21 个可变剪接的外显子，并且跨越超过 1.1 Mb。可变剪接可以在蛋白质编码序列的上游产生至少 9 个可变启动子。大多数外显子位于基因 3 素数末端的 200 kb 区域内。

▼ 测绘

Orr-Urtreger 等人通过将氚标记的探针与人类中期扩散原位杂交（1993）将 NDF 基因定位到 8p21-p12。Lee 和 Wood（1993）通过 PCR 实验将 HGL 基因定位到 8p22-p11，该实验涉及含有部分 8 号染色体的人/啮齿动物细胞杂交体。Thomas 等人（1993）通过在连锁研究中证明重组 排除了 HRG 作为 Werner 综合征（ 277700 ） 中突变的位点。

▼ 基因功能

在交配后 14.5 天的小鼠胚胎中，Orr-Urtreger 等人（1993）发现 NDF 表达主要局限于中枢和外周神经系统，包括排列在大脑侧脑室、脊髓腹角、肠道和背根神经节的神经上皮。

尾崎等人（1997）发现在培养的小鼠小脑切片中，neuregulin-β 异构体增加了 NMDA 受体的 NR2C（ 138254 ） 亚基的表达，并且这种上调也需要 NMDA 受体的突触活性。研究结果表明，神经调节蛋白在大脑中成熟的突触中调节神经递质受体的组成。

Heregulin 也称为神经胶质生长因子 2（GGF2） 或神经调节蛋白。GGF2 是一种神经元信号，可促进少突胶质细胞（中枢神经系统的髓鞘细胞）的增殖和存活。坎内拉等人（1998）研究了重组人 GGF2（rhGGF2） 对小鼠慢性复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床恢复和受损髓鞘修复的影响，小鼠是多发性硬化症的主要动物模型（ 126200））。在临床上，rhGGF2 治疗延迟了疾病的症状并降低了疾病的严重程度，并导致复发率在统计学上显着降低。与对照组相比，用 rhGGF2 治疗的组显示出具有更多髓鞘再生的中枢神经系统损伤。这与髓鞘碱性蛋白外显子 2（髓鞘再生的标志物）的 mRNA 表达增加有关，并且与调节细胞因子白细胞介素 10（IL10； 124092）在 RNA 和蛋白质水平上的中枢神经系统增加有关。坎内拉等人（1998）得出结论，rhGGF2 治疗可能代表一种治疗多发性硬化症的新方法。

沃尔波维茨等人（2000）指出 NRG1 是结构相关糖蛋白家族的成员，该家族包括 NRG2（ 603818 ）、NRG3（ 605533 ） 和 NRG4（ 610894 ）。至少 15 个外显子的选择性剪接产生至少 14 个 NRG1 异构体。这些亚型可细分为 2 个相互排斥的类别：I 型（有细胞质尾）和 II 型（无细胞质尾）亚型包含一个免疫球蛋白（Ig） 样结构域，称为 Ig-NRG；III 型同种型（有或没有细胞质尾）含有一个富含半胱氨酸的结构域（CRD） N 末端，位于常见的表皮生长因子（EGF; 131530 ） 样序列上，被称为 CRD-NRG。

费尔南德斯等人（2000）证明神经调节蛋白支持纯化的少突胶质细胞和老年少突胶质细胞前体细胞的存活，但不支持年轻少突胶质细胞前体细胞的存活。费尔南德斯等人（2000）进一步表明，轴突促进纯化的少突胶质细胞的存活，如果中和神经调节蛋白，这种作用会受到抑制。在发育中的大鼠视神经中，NRG 的递送降低了正常少突胶质细胞死亡和神经横断诱导的额外少突胶质细胞死亡，而内源性 NRG 的中和增加了正常死亡。作者认为 NRG 是发育中少突胶质细胞的轴突相关生存信号。

马蒂努等人（1991）发现乙酰胆碱受体诱导活性（Aria） 是一种 42-kD 糖蛋白，基于其增加鸡肌管中乙酰胆碱受体合成的能力而纯化，可将 ε 亚基 mRNA 水平提高 10 倍。因此，Aria 似乎主要负责五聚乙酰胆碱受体蛋白复合物中从 γ 亚基（ 100730 ） 到 ε 亚基（ 100725 ） 的转换。瀑布等人（1993）纯化并克隆了一个编码小鸡 Aria 的 cDNA，它与 NRG1 有 81% 的同一性。他们认为 Aria 和 Aria 激活的酪氨酸激酶在神经肌肉接头的分化中很重要，也许在神经元间突触的分化中也很重要。

神经调节蛋白及其受体 ERBB 蛋白酪氨酸激酶对神经元发育至关重要。黄等人（2000）报道 ERBB4（ 600543 ） 富含突触后密度并与 PSD95（ 602887 ） 相关联。PSD95 的异源表达增强了 ERBB4 和 MAP 激酶的 NRG 活化（见176948）。相反，抑制神经元中 PSD95 的表达会减弱 NRG 介导的 MAP 激酶活化。PSD95 与 2 分子 ERBB4 形成三元复合物，表明 PSD95 促进 ERBB4 二聚化。最后，NRG 在不影响基础突触传递的情况下抑制了海马 CA1 区域中长期增强的诱导。因此，NRG 信号可能是突触的并受 PSD95 调节。黄等人（2000）得出结论，NRG 信号在成人中枢神经系统中的作用可能是调节突触可塑性。加西亚等人（2000）还发现 ERBB4 和 PSD95 从大鼠前脑裂解物中共免疫沉淀，并且直接相互作用是通过 ERBB4 的 C 末端介导的。培养的大鼠海马细胞的免疫荧光研究表明，ERBB4 与 PSD95 和 NMDA 受体在神经元间突触后区域共定位。研究结果表明，某些 ERBB 受体在将神经递质受体与细胞内信号通路耦合时与膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK） 发生物理相互作用，这可能对活动依赖性突触可塑性很重要。

ERBB4 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，可调节细胞增殖和分化。在结合其配体调蛋白或通过 TPA 激活蛋白激酶 C（见176960）后，ERBB4 胞外域被金属蛋白酶切割。倪等人（2001）报道了随后由 γ-分泌酶进行的切割，该酶从膜上释放 ERBB4 胞内结构域并促进其易位至细胞核。化学抑制剂或显性失活早老素（ 104311 ）可防止 γ-分泌酶裂解。γ-分泌酶的抑制也阻止了调蛋白的生长抑制。倪等人（2001）得出结论，ERBB4的γ-分泌酶切割可能代表受体酪氨酸激酶介导的信号传导的另一种机制。

Buonanno 和 Fischbach（2001）详细回顾了神经系统中的神经调节蛋白和 ERBB 受体信号通路。

维米尔等人（2003）表明，在分化的人类气道上皮细胞中，heregulin-α 仅存在于顶膜和上覆的气道表面液体中，与 ERBB2（ 164870 ）、ERBB3（ 190151 ） 物理分离） 和 ERBB4，它们分离到基底外侧膜。这种物理排列产生了一个配体-受体对，只要上皮完整性被破坏，就可以激活。事实上，在机械损伤后，heregulin-α 会立即激活伤口边缘细胞中的 ERBB2，这一过程加速了上皮完整性的恢复。同样，当上皮细胞没有分离成顶端和基底外侧膜（极化）时，或者当相邻细胞之间的紧密连接打开时，调蛋白-α 激活其受体。这种上皮紧密连接两侧的配体-受体分离机制可能对损伤后快速恢复完整性至关重要，因此对生存至关重要。

米查洛夫等人（2004）使用突变体和转基因小鼠来证明轴突 Nrg1 向雪旺细胞发送有关轴突大小的信息。Nrg1 表达降低导致髓鞘形成和神经传导速度降低。Nrg1 的神经元过度表达诱导髓鞘形成并证明 Nrg1 III 型是负责任的亚型。米查洛夫等人（2004）提出了一个模型，通过该模型，形成髓鞘的雪旺细胞将轴突 Nrg1 信号整合为轴突大小的生化测量值。

鲍等人（2004）发现小鼠耳蜗中声音诱导的突触活动增加了核 Nrg-ICD（细胞内结构域）的水平，并上调了突触后螺旋神经节神经元中的 PSD95。Nrg-ICD 通过与锌指转录因子 Eos（ 606239 ）结合来增强 PSD95 启动子的转录活性。研究结果确定了活动依赖性突触可塑性的分子基础。

火焰等人（2004）发现特定的小鼠 Nrg1 亚型对原代小鼠内侧神经节隆起衍生神经元的粘附和迁移有不同的影响。他们表明，膜结合的 III 型亚型充当细胞粘附的底物，而可溶性和可扩散的 I 型和 II 型亚型具有化学吸引力并诱导细胞迁移。

莱门斯等人（2004）发现 NRG1 的 α 和 β 同种型在离体兔乳头肌中引起负性肌力作用，并且异丙肾上腺素的剂量反应曲线向右移动。一氧化氮合酶（NOS） 抑制剂减弱了这两种作用。在培养的大鼠心肌细胞中，NRG1-β 增强了亚硝酸盐的产生并导致内皮 NOS（NOS3；163729）和丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt（参见 AKT1；164730）的磷酸化。莱门斯等人（2004）得出结论，NRG1 具有负性肌力作用并激活心肌细胞中的内皮 NOS。

洛佩兹-本迪托等人（2006）发现小鼠丘脑皮质投射（前脑中最突出的束之一）的发育依赖于 GABA 能神经元从外侧到内侧神经节隆起的早期切向迁移。这种迁移对于形成允许丘脑皮质轴突（TCA） 穿过端脑的通道至关重要。Erbb4 和 2 种不同的 Nrg1 亚型 CRD-Nrg1 和 Ig-Nrg1 控制着 TCA 在端脑中的引导。

凯等人（2009）量化了代表广泛疾病的 899 名收缩性心力衰竭患者的血清 NRG1-β，发现循环 NRG1-β 在疾病更严重的患者中显着升高（p = 0.002）。在考虑人口统计学、NRG1-β 协变量和潜在混杂因素的各种调整模型中，NRG1-β 与死亡或心脏移植风险增加孤立相关（p 值范围从 0.02 到 0.04）。NRG1-β 水平与不良结局之间的关联在缺血性心力衰竭患者与非缺血性心力衰竭患者（相互作用 p = 0.008）和更晚期疾病（纽约心脏协会 III/IV 级）患者中最为明显。 I/II 患者（相互作用 p = 0.01）。600295 ）。凯等人（2009）得出结论，NRG1-β 与心力衰竭的严重程度和死亡或心脏移植的风险孤立相关。

Saito 等人将鸟类血管特异性基因操作和小鼠遗传学相结合（2012）解决了一个长期存在的问题，即神经嵴细胞在胚胎发生过程中如何产生交感神经和髓质谱系。他们发现背主动脉充当协调神经嵴细胞迁移和细胞谱系分离的形态发生信号中心。背主动脉产生的骨形态发生蛋白（BMP） 对于在主动脉旁区域产生趋化因子基质细胞衍生因子 1（SDF1; 600835 ） 和 neuregulin-1 至关重要，它们充当早期迁移的趋化因子。后来，BMP 信号直接参与交感髓质分离。斋藤等人（2012）得出的结论是，他们的研究提供了对复杂发育信号级联的见解，该级联指导指导胚胎发育的神经血管相互作用的最早事件之一。

早期的社会孤立会导致与白质改变相关的成人行为和认知功能障碍。牧野丹等人（2012 年）表明，断奶后立即隔离 2 周的小鼠前额叶皮层功能和髓鞘形成发生变化，重新引入社会环境后不会恢复。这些变化仅在这个关键时期发生，由于少突胶质细胞 ErbB3（ 190151 ） 受体的丧失而表型复制，社会隔离导致 ErbB3 配体 neuregulin-1 的表达减少。牧野丹等人（2012）得出的结论是，社会经验通过 neuregulin-1/ErbB3 信号传导调节前额叶皮层髓鞘形成，这对于正常的认知功能至关重要，从而为理解社会孤立的后果提供了细胞和分子背景。

在精神分裂症中的可能作用

哈恩等人（2006）发现，与对照组相比，从精神分裂症患者（ 181500 ） 获得的前额叶皮层死后组织切片显示，与对照组相比，NRG1 诱导的 ERBB4 激活显着增加，尽管这两种蛋白质的水平相似。精神分裂症患者的组织也显示出 ERBB4-PSD95 相互作用的增加，尽管这一发现与 ERBB4 刺激无关。与对照组相比，NRG1 诱导的 NMDA 受体激活抑制在精神分裂症受试者中更为明显，这与增强的 NRG1-ERBB4 信号传导一致。这些发现与 NMDA 受体功能减退可能在精神分裂症中起作用的假设一致。

Li 等人使用人类构建体和 RNA 干扰内源性大鼠蛋白（2007）证明 ERBB4 受体作为 NRG1 的突触后靶标，在兴奋性突触结构和功能的活动依赖性成熟和可塑性中起关键作用。突触活动导致 ERBB4 激活和募集到突触中。过表达的 ERBB4 选择性地增强 AMPA 突触电流并增加树突棘的大小。阻止 NRG1/ERBB4 信号使突触受体不稳定并导致突触 NMDA 电流和刺的丢失。李等人（2007）得出的结论是，正常活动驱动的谷氨酸能突触发育受到 NRG1/ERBB4 信号传导的遗传缺陷的损害，导致谷氨酰胺能功能减退。这些发现将精神分裂症中提出的效应器联系起来：NRB1/ERBB4 信号扰动、神经发育缺陷和谷氨酸能减退。

吴等人（2007）表明 Erbb4 定位于大鼠前额叶皮层的 GABA 能末端。使用内源性啮齿动物蛋白和外源性人类构建体的研究表明 NRG1 在调节 GABA 能传递中的作用。这种效应被啮齿动物 Erbb4 的抑制或突变所阻断，表明 ERBB4 的参与。总之，结果表明 NRG1 通过突触前 ERBB4 受体调节 GABA 能传递，确定了 NRG1 的新功能。吴等人（2007）提出，由于 NRG1 和 ERBB4 都已成为精神分裂症的易感基因，这些观察结果可能表明该疾病中 GABA 能神经传递异常的机制。

法扎里等人（2010）表明 Nrg1 和 ErbB4（ 600543 ） 信号通过细胞自主调节特定含 GABA 的中间神经元的连接性来控制哺乳动物大脑皮层中抑制性电路的发展。与支持这些基因在锥体细胞之间兴奋性突触的形成和功能中的作用的观点相反，Fazzari 等人（2010）发现小鼠新皮质和海马中的 ErbB4 表达主要局限于某些类别的中间神经元。特别是，ErbB4 由许多小白蛋白（168890）-表达枝形吊灯和篮子细胞，它定位于轴突末端和接受谷氨酸能输入的突触后密度。体外和体内的功能增益和功能丧失实验表明，ErbB4 细胞自主促进锥体细胞轴突抑制突触的形成，并且该功能可能由 Nrg1 介导。此外，含有 GABA 的中间神经元中的 ErbB4 表达调节这些细胞树突上兴奋性突触的形成。相比之下，ErbB4 对于锥体神经元之间的兴奋性传递是可有可无的。法扎里等人（2010）得出的结论是，Nrg1 和 ErbB4 信号传导是 GABA 介导的出生后皮层回路连接所必需的，为这些基因参与精神分裂症的病因提供了新的视角。

NMDAR 功能减退被认为是精神分裂症患者中发现的过度 NRG1-ErbB4 信号传导的关键有害后果。Pitcher 等人使用小鼠海马切片的全细胞记录（2011）发现 Nrg1-β-ErbB4 信号传导阻断了 Src（ 190090 ） 激酶诱导的 NMDAR 兴奋性电流增强。然而，该信号通路不影响基础 NMDAR 功能。在前额叶皮层的锥体细胞中也观察到了类似的结果。Nrg1-β 还阻止了由θ-burst 刺激引起的突触传递的长期增强。该研究将 Src 确定为 Nrg1-β-ErbB4 信号通路的下游靶点，并表明 Src 活性是调节突触可塑性的重要步骤。

德尔蒙特涅托等人（2018）提出了一种小鼠小梁模型，该模型整合了动态心内膜和心肌细胞行为以及细胞外基质（ECM） 重塑，并揭示了相关信号通路之间的上位关系。Notch1（ 190198 ） 信号传导在心内膜投射形成过程中促进细胞外基质降解，这对小梁单位的个体化至关重要，而 Nrg1 促进心肌 ECM 合成，这是小梁重排和生长所必需的。这些系统通过 Nrg1 控制 Vegfa（ 192240 ） 相互连接，但相互对抗以建立小梁结构。德尔蒙特涅托等人（2018）得出的结论是，他们的发现能够在小鼠非致密化心肌病模型中预测持续的细胞外基质和心肌细胞生长，从而为先天性心脏病的病理生理学提供见解。

▼ 分子遗传学

通过对冰岛精神分裂症（ 181500 ） 家庭的全基因组扫描，Stefansson 等人（2002）表明精神分裂症基因座对应到染色体 8p，正如先前在 5 个人群中所做的工作所暗示的那样（参见603013）。8p 基因座的广泛精细定位和单倍型关联分析，辅以传递/不平衡测试，将 NRG1 鉴定为精神分裂症的候选基因。斯蒂芬森等人（2002）指出 NRG1 在 CNS 突触处表达，在包括谷氨酸受体在内的神经递质受体的表达和激活中具有明确的作用。

斯蒂芬森等人（2003）提供了支持 neuregulin-1 与苏格兰人群精神分裂症相关的信息。他们对代表冰岛人在 609 名无关苏格兰患者和 618 名无关苏格兰对照受试者的 NRG1 基因的 5 素末端发现的核心高危单倍型的标记进行了基因分型。苏格兰患者中 7 标记单倍型的频率显着高于对照组（10.2% vs 5.9%，P = 0.00031）。估计的风险比为 1.8，这与无关冰岛患者（2.1） 的发现一致。

在一项关于 NRG1 基因与汉族精神分裂症的病例对照和基于家庭的关联研究中，Zhao 等人（2004）发现精神分裂症与 Stefansson 等人确定的单倍型没有关联（2002 年，2003 年）在冰岛和苏格兰人群中。然而，他们确实在病例对照（p = 0.0057）和 TDT 分析（p = 0.0043）中确定了另一种与精神分裂症显着相关的单倍型。

李等人（2004）使用家庭三人组设计和病例对照设计调查了汉族人群，以确定 NRG1 是否与亚洲人群中的精神分裂症相关。他们对跨越 NRG1 基因的 25 个微卫星标记和 SNP 进行了基因分型，包括在冰岛和苏格兰精神分裂症受试者中发现的过量的 7 标记单倍型标记。李等人（2004）在基因的 5 素末端鉴定了 2 种不同的单倍型，在基因的 3 素末端鉴定了第三种单倍型，这些单倍型可能与中国人群中的精神分裂症有关。然而，在校正多次测试后，这些单倍型都与精神分裂症没有显着相关性。李等人（2004）得出结论，NRG1基因可能与汉族精神分裂症有关，但单倍型与冰岛和苏格兰精神分裂症患者的单倍型不同。

为了确定精神分裂症与 NRG1 基因多态性之间关联差异的根本原因是否可能是由于人群特异性遗传变异，Gardner 等人（2006）在来自 39 个人群的 1,088 个个体中对 NRG1 的 13 个 SNP 进行了分型，其中包括 2 个最初与冰岛人群中的精神分裂症相关的 SNP。大多数分析的 SNP 根据地理区域显示出不同的频率。这些差异在位于基因大内含子的 2 个 SNP 中尤其相关，这揭示了与广阔大陆地区相关的遗传分层。此外，单倍型分析揭示了根据地理区域的清晰聚类。加德纳等人（2006）警告说，必须考虑到这种人口多样性，以阐明 NRG1 基因在精神分裂症易感性中的推定作用。

去等人（2005）对 NIMH 阿尔茨海默病样本进行了连锁分析，并证明了阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 与 8p12 上的精神病的特定连锁峰，其中包括 NRG1 基因。作者还证明了 NRG1 SNP（ rs3924999 ） 与 AD 与精神病之间存在显着关联（卡方 = 7.0；P = 0.008）。该 SNP 是 3-SNP 单倍型的一部分，优先传递给具有该表型的个体。去等人（2005）表明 NRG1 在增加一部分迟发性阿尔茨海默病家族中精神病阳性症状的遗传风险中发挥作用。

谭等人（2007）证明 NRG1 基因的 5-prim 启动子区域中的 TC SNP（ rs6994992 ） 与精神分裂症相关（参见Stefansson 等人，2002；Li 等人，2004），是一种功能性启动子变体调节 NRG1 IV 型亚型的表达。T 等位基因是精神分裂症风险等位基因，其启动子活性增加了 65%。

▼ 动物模型

迈耶等人（1997）发现消除小鼠中特定 Nrg1 同种型表达的靶向破坏会产生不同的表型。I 型 Nrg1 是颅神经节神经嵴衍生神经元生成和心室小梁形成所必需的，而 III 型 Nrg1 是雪旺细胞早期发育所必需的。

所有 NRG1 同种型、所有 Ig-NRG1 同种型和所有含有细胞质尾的同种型的纯合子小鼠在胚胎第 10.5 天死于心脏缺陷。特别是，这些小鼠在 CRD-NRG1 异构体显着表达之前死亡，CRD-NRG1 异构体在妊娠中期占主导地位。通过组织学分析，Wolpowitz 等人（2000）发现纯合 CRD-NRG1 缺陷小鼠具有正常的神经元轨迹和生长，但投射物脱束，异常分支，并且无法维持周围神经肌肉突触发育。新生的突变体具有未成熟的骨骼肌。雪旺细胞在突变体中产生但未能存活，这与将 NRG1 指定为雪旺细胞存活因子一致。反过来，雪旺细胞似乎只有在神经进入其目标区域并开始形成突触后才能提供营养支持。

伦茨勒等人（2002）表明，neuregulin-1 是心室小梁形成所必需的一种生长和分化因子，足以诱导小鼠心脏传导系统标志物的异位表达。这种诱导效应仅限于性交后 8.5 至 10.5 天之间的敏感窗口。他们描述了交配后 9.5 天胚胎小鼠心脏的电激活模式，并表明用 neuregulin-1 治疗导致激活系统的电生理变化与细胞向传导系统的募集一致。因此，心内膜衍生的神经调节蛋白可能是主要的内源性配体，负责诱导小鼠胚胎心肌细胞分化为传导系统的细胞。

斯蒂芬森等人（2002）提出了动物研究的结果，表明 NRG1 参与了精神分裂症的易感性。NRG1 或其受体 ERBB4 杂合的突变小鼠表现出与精神分裂症小鼠模型重叠的行为表型。此外，与野生型小鼠相比，NRG1 亚型具有更少的功能性 NMDA 受体。斯蒂芬森等人（2002）还证明 NRG1 亚型的行为表型在氯氮平（一种用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物）下是部分可逆的。

Hippenmeyer 等人（2002）发现 I 型和 II 型 Nrg1 都包含一个 Ig 结构域，在本体感受传入首先侵入肌肉的发育阶段，Trkc（NTRK3; 191316 ） 阳性背根神经节（DRG） 感觉神经元优先表达。相比之下，包含富含半胱氨酸结构域的 III 型 Nrg1 在背根神经节神经元和运动神经元中广泛表达。Hippenmeyer 等人（2002）在胚胎DRG和运动神经元中创造了条件性缺失Nrg1的小鼠。消除背根神经节和运动神经元中的所有 Nrg1 同种型会损害肌梭分化，并导致本体感受传入无法精心制作环状螺旋末端。在选择性缺乏 III 型 Nrg1 的小鼠中，肌梭分化正常进行。Hippenmeyer 等人（2002）得出结论，NRG1 信号传导在肌梭分化的早期诱导中至关重要。

Duchenne 肌营养不良症（DMD; 310200 ） 是一种由肌营养不良蛋白（ 300377 ）缺失引起的致命疾病。Utrophin（UTRN; 128240 ） 是一种 6 号染色体编码的肌营养不良蛋白相关蛋白，具有与肌营养不良蛋白相同的功能基序。utrophin 在发育过程中和转基因过表达时补偿肌营养不良蛋白的能力为鉴定 utrophin 表达的激活剂提供了重要动力。utrophin 启动子 A 部分受调蛋白介导的细胞外信号相关激酶依赖性激活 GABP（α/β） 转录因子复合物的转录调节（参见600610）。因此，该途径提供了一种调节肌肉中 utrophin 表达的潜在机制。克拉格等人（2004 年）在 DMD 的 mdx 小鼠模型中测试了调和蛋白改善营养不良表型的能力。在体内腹腔注射编码调蛋白外域表皮生长因子样区域的小肽 3 个月导致 utrophin 的上调，肌肉机械性能的显着改善，如对偏心收缩介导的损伤的抵抗力所证明的，以及减少肌肉病理。通过调蛋白介导的 utrophin 上调改善营养不良表型提供了一种药理学治疗方式，可以避免许多与基于病毒载体的 DMD 基因治疗相关的毒性和递送问题。

埃舍尔等人（2005）证明神经肌肉接头（NMJ） 可以在小鼠肌肉中没有神经调节蛋白受体 ErbB2 和 ErbB4 的情况下形成。然而，突触后分化是由集聚蛋白（ 103320 ） 诱导的。埃舍尔等人（2005）因此得出结论，NMJ 形成不需要向肌肉发出神经调节蛋白信号。神经调节蛋白信号对肌肉的影响可能是通过雪旺细胞间接介导的。

伍德等人（2009）绘制了斑马鱼 Disc1（ 605210 ） 的表达图，并使用吗啉代反义方法研究了其在早期胚胎发育中的作用。通过促进后脑和其他大脑区域中 Olig2（ 606386 ） 阳性细胞的规范，在少突胶质细胞发育中存在对 Disc1 的关键要求。斑马鱼大脑发育中 Nrg1 和 ErbB（EGFR; 131550 ） 信号的中断产生了与 Disc1-morphant 胚胎中所见相似的缺陷。Disc1 或 Nrg1 的击倒导致 Olig2 阳性小脑神经元几乎完全丧失，但没有导致脊髓运动神经元明显丧失。伍德等人（2009）表明 Disc1 和 Nrg1 在控制来自表达 Olig2 的前体细胞的少突胶质细胞和神经元发育的共同或相关途径中起作用。