转录因子 1，肝

Bach 等人使用大鼠 Hnf1 cDNA 衍生探针（1990）从人类肝脏 cDNA 文库中分离出 HNF1 克隆。推导出的 631 个氨基酸的人 HNF1 蛋白在其 N 端半部分包含同源域，并且与 628 个氨基酸的大鼠蛋白具有密切的相似性。

HNF1 的氨基酸序列与同源基因的同源域显示出远序列同源性（参见142950）（Courtois 等人，1987）。

▼ 基因功能

发育过程中基因的有序和连续激活被认为与主要在转录水平上起作用的调节蛋白组的选择性表达有关。库尔图瓦等人（1987）在肝细胞中发现了一种核蛋白，但在其他细胞类型中没有，它与肝细胞特异性转录纤维蛋白原（ 134820 , 134830 ） 和 α-1-抗胰蛋白酶的基因所需的序列结合（ 107400）。这种被他们称为肝细胞核因子-1（HNF1） 的蛋白质与上述基因的最佳启动子功能所需的序列相互作用。几种不在肝脏中表达的病毒和细胞基因的启动子或增强子区域不竞争与这些序列的结合。HNF1主要在肝脏和肾脏中表达。Courtois 等人建议 HNF1 的受限表达及其与几种肝脏特异性基因的控制区域的选择性相互作用（1987）它参与肝脏中发育调节的基因表达。HNF1 与仅在肝脏中表达的多种基因的启动子结合，例如纤维蛋白原-α 和-β、白蛋白（ 103600 ）、甲胎蛋白（ 104150 ））、α-1-抗胰蛋白酶、肝型丙酮酸激酶（ 609712 ）、转甲状腺素蛋白（ 176300 ）、醛缩酶 B（ 612724 ） 和乙型肝炎病毒大表面蛋白。

转录因子之间的二聚化是真核基因表达调控中的常见发现。HNF1-α 作为二聚体发挥作用。孟德尔等人（1991）鉴定出 DCOH（ 126090 ），一种 HNF1-α 的二聚化辅助因子，其组织分布受限，不与 DNA 结合，而是选择性地稳定了 HNF1-α 二聚体。华等人（2000）表明 HNF1-α 的二聚基序形成分子间 4 螺旋束。该束因与青少年成年发病型糖尿病相关的突变子集而不稳定（MODY；606391）。因此，β细胞转录因子的二聚化受损提供了糖尿病中代谢失调的分子机制。

范韦林等人（2002）表明小鼠 Gata5（ 611496 ） 和 Hnf1-α 在体外和转染的 COS-7 细胞中相互作用。这种相互作用需要 Gata5 的 C 末端锌指和基本区域以及 Hnf1-α 的同源域。GATA5 和 HNF1-α 的物理结合是人乳糖酶-根皮苷水解酶（LCT; 603202 ） 启动子的协同激活所必需的。LCT 启动子中 HNF1-α 激活结构域的缺失或 HNF1 结合位点的中断导致转录活性完全丧失，而 GATA5 激活结构域的缺失或 GATA 结合位点的中断减少但并未消除，转录活性。

为了深入了解指定和维持人类组织多样性的转录调控网络，Odom 等人（2004）使用染色质免疫沉淀结合启动子微阵列系统地识别人类肝脏中转录调节因子 HNF1-α、HNF4-α（ 600281 ） 和 HNF6（ 604164 ） 以及 RNA 聚合酶 II（参见180660 ） 占据的基因和胰岛。奥多姆等人（2004）确定了由 HNF1-α、HNF4-α 和 HNF6 与其他转录因子形成的组织特异性调节回路，揭示了这些因子如何作为肝细胞和胰岛转录的主要调节因子发挥作用。奥多姆等人（2004）得出的结论是，他们的结果表明 HNF4-α 的失调如何导致 2 型糖尿病（ 125853 ）。他们发现 HNF1-α 与肝细胞中至少 222 个靶基因结合。HNF1-α 占据了胰岛内 106 个基因的启动子区域，其中 30% 也与肝细胞中的 HNF1-α 结合。在胰岛中，与肝细胞相比，HNF1-α 结合的分子伴侣和酶更少，并且受 HNF1-α 调节的受体和信号转导机制在两种组织之间有所不同。奥多姆等人（2004）发现 HNF4-α 与微阵列上约 12% 的肝细胞胰岛基因的启动子结合。与 HNF1-α 相比，HNF4-α 作用于更多数量的肝细胞和 β 细胞基因，表明 HNF4-α 在这两种组织中具有广泛的活性。

奥多姆等人（2007）分析了 FOXA2（ 600288 ）、HNF1A、HNF4A 和 HNF6 与从人和小鼠肝脏中纯化的肝细胞中的 4,000 个直系同源基因对的结合。尽管这些因子具有保守的功能，但 41% 到 89% 的结合事件似乎是物种特异性的。重要的是，结合位点在物种之间存在很大差异，其方式无法仅从人鼠序列比对中预测。

▼ 测绘

巴赫等人（1990）通过原位杂交将人类 HNF1 基因分配给染色体 12q24.3，通过对种间小鼠回交的 RFLP 分析将小鼠基因分配给 5F。另一种基因，即短链酰基辅酶A-脱氢酶（ 606885 ），也分别被分配到人和小鼠的 12 号和 5 号染色体上。郭等人（1990）还将 HNF1 基因分配给人类的 12q22-qter 和小鼠的 5 号染色体。通过分离人类或大鼠染色体的体细胞杂交体，Szpirer 等人（1992）将 TCF1 基因孤立分配给人类 12 号染色体，发现它也位于大鼠 12 号染色体上，从而定义了两个物种之间的新同源片段（和小鼠 5 号染色体的片段）。

▼ 分子遗传学

MODY 是一种单基因疾病，导致 2% 至 5% 的非胰岛素依赖型（II 型）糖尿病（NIDDM; 125853 ），其特征是常染色体显性遗传和发病年龄为 25 岁或更年轻。山形等人（1996）通过遗传连锁和荧光原位杂交的组合，将一种形式的 MODY（MODY3; 600496 ） 的定位范围缩小到染色体 12q24.2。为了确定 MODY3 基因的性质，Yamagata 等人（1996）使用了多种方法，包括测试已知位于 12q 上的基因以查看它们是否对应到 MODY3 映射的重叠群、外显子捕获和 cDNA 选择，其中使用了人胰岛 cDNA（MODY3 患者的胰岛素分泌异常，使胰岛成为 MODY3 mRNA 和蛋白质的可能表达位点）。他们鉴定了 14 个编码已知蛋白质的基因、12 个已知的表达序列标签（EST） 和 9 个新的 EST。他们发现编码肝细胞核因子-1-α的基因发生突变，这是一种转录因子，有助于组织特异性调节几种肝脏基因的表达，也可作为大鼠胰岛素-I基因的弱反式激活因子。总之，Yamagata 等人（1996）确定了 6 种与 MODY3 相关的不同突变（例如，142410.0001）。在几个家系中发现了遗传了突变等位基因和有风险的 12 号染色体单倍型但没有糖尿病或仅在怀孕期间表现出葡萄糖耐量受损或糖尿病的证据的个体。预计这些人最终会患上糖尿病。一位家庭成员在 65 岁时被诊断出患有 NIDDM，当时他轻度肥胖，这表明他患有迟发性 NIDDM，而不是 MODY。

瓦西莱尔等人（1997 年）检查了 10 个不相关的高加索家庭，其中 MODY/NIDDM 与 MODY3 标记共分离，发现 TCF1 基因中有 10 个不同的突变，所有这些突变都与糖尿病共分离（见142410.0003和142410.0004）。在这些家族中，他们发现观察到的突变的性质（即移码、无义或错义）或其在基因中的位置与糖尿病的临床特征（例如发病年龄、严重程度）之间没有明显的关系。作者指出，TCF1 基因突变导致糖尿病的机制尚不清楚，但可能包括胎儿期胰岛发育异常，以及在正常胰腺 β 细胞功能中起关键作用的基因的转录调控受损。 .

乌尔哈默等人（1997）在 245 名丹麦 NIDDM 患者和 242 名年龄匹配的对照中发现了 TCF1 基因的多种变异。除了在 245 名 NIDDM 患者中的 2 名中发现 arg583-to-gln 突变之外，在 2 组中变异的频率相似，而在对照组中均未发现。作者得出结论，TCF1 基因的遗传变异不是导致丹麦血统白人受试者 NIDDM 易感性的常见因素。乌尔哈默等人（1998）研究了 TCF1 基因的 ile27 到 leu 和 ser487 到 asn 的常见氨基酸多态性，以确定它们是否与 NIDDM 患者的高加索葡萄糖耐受一级亲属中葡萄糖诱导的血清 C 肽和血清胰岛素反应的改变有关。作者得出结论，这些多态性对胰腺β细胞功能没有重大影响，正如在口服和静脉内葡萄糖激发期间估计的那样。

乌尔哈默等人（1998）研究了同种族的 2 型糖尿病患者的葡萄糖耐受一级亲属中的 TCF1 ala98-to-val 多态性。所有参与者，62 名 2 型糖尿病先证者的 231 名葡萄糖耐量后代，都接受了口服葡萄糖耐量试验（OGTT），在试验期间测量了血浆葡萄糖、血清胰岛素和血清 C 肽。鉴定了 33 个 ala98-to-val 变体的杂合携带者，而没有受试者具有纯合形式的变体。与野生型携带者相比，ala98 至 val 携带者在 OGTT 期间 30 分钟时血清 C 肽减少了 20%。在 OGTT 期间，未观察到变异携带者和 ala98 纯合子之间的血清胰岛素水平存在显着差异。

在一项针对 15 个英国 MODY 家族的 TCF1 基因突变研究中，Frayling 等人（1997）在 11 个家族（73%） 中发现了 8 个不同的突变。先前报道的突变，即在编码序列 289-pro-pro-pro-291（ 142410.0001 ）的 C 束中插入一个 C ，存在于 4 个家族中。对另外 32 名早发性（小于 40 岁）NIDDM 的先证者进行的筛查显示，另外 2 个家族存在突变。这种常见突变存在于至少 3 种不同的单倍型上，表明其高频率是由于反复突变而不是创始人效应。因此，Frayling 等人（1997）得出结论，TSF1 突变是英国家庭中 MODY 的常见原因，并导致具有进行性临床过程的早发性 NIDDM。汉森等人（1997）对 9 名患有 MODY 的不相关丹麦高加索受试者的 TCF1 基因的编码区和内含子-外显子边界进行了测序，并在 5 人中发现了突变。这 5 种突变在 84 名 NIDDM 患者和 84 名对照受试者中均未发现。

与葡萄糖激酶缺陷型糖尿病MODY2（ 125851 ）相比，MODY3 的特征是严重的胰岛素分泌缺陷。由于 MODY3 患者发展为明显糖尿病的快速进展和胰岛素治疗需求的高流行，Yamada 等人（1997）筛选了患有胰岛素依赖型糖尿病（IDDM; 222100 ） 的日本受试者的 HNF1A 基因突变。55 名 IDDM 无关受试者中的 3 名（5.5%） 发现了突变（例如，142410.0001、142410.0005和142410.0006）。在来自非糖尿病受试者的 200 条正常染色体中没有发现这些突变。结果表明，HNF1A基因的突变不仅可以导致早发性NIDDM的发展，还可以导致IDDM的发展。在 IDDM 的一个子分类中，应将 HNF1A 缺陷型与日语中基于自身免疫的经典型 IDDM 区分开来。所有这些突变都是杂合的。

Ellard（2000）指出，已发现 TCF1 基因中的 65 种不同突变导致全世界 116 个家族中的 MODY3。他们指出，大多数 MODY 患者可以进行诊断和预测性基因检测，为分类、预测以及最终预防这些家庭的糖尿病开辟了新途径。

法詹斯等人（2001 年）报道，在所有种族和民族背景中都发现了 HNF1A 基因的突变，包括欧洲人、中国人、日本人、非洲人和美洲印第安人。HNF1A 基因突变似乎是糖尿病诊所中成人 MODY 的最常见原因。

布鲁托等人（2002 年）在 2 名之前接受过肝肿瘤切除术并患有家族性糖尿病的个体中发现了种系 TCF1 突变。其中一人患有肝细胞癌，在腺瘤中发展并具有 gly574-to-ser 突变（ 142410.0013 ）。Collet 等人描述了这种突变（2002）在患有糖尿病的非洲人中很常见。这些结果表明，TCF1 的种系突变可能导致良性肝肿瘤发展，并且可以解释先前描述的大家族中肝腺瘤与糖尿病的共分离（Foster 等，1978）。布鲁托等人（2002）建议他们的研究结果表明，患有 MODY 的个体可以从肝脏监测中受益，以检测早期肿瘤的发生，而患有肝腺瘤的个体，尤其是有相同疾病家族史的个体，应该进行糖尿病检测。

为了阐明分子热点的功能，Chi 等人（2002）用高亲和力促进剂共结晶人 HNF1A 氨基酸 83 至 279，并解析了复合物的结构。两个相同的蛋白质分子与启动子结合。每个都包含一个同源域（POU-H） 和一个结构类似于 POU 特定（POU-S） 域的第二个域，这些域不是基于氨基酸序列预测的。两个域中的非典型元素创建了一个稳定的界面，进一步将 HNF1A 与其他灵活的 POU-homeodomain 蛋白区分开来。智等人（2002）确定 HNF1A 中 76% 的 MODY3 相关错义突变发生在包含氨基酸 98 至 272 的区域，其中包括 POU-H 和 POU-S 结构域和核定位信号。他们根据预测会影响 DNA 结合、POU-S/POU-H 结构域相互作用、蛋白质稳定性和核定位的功能类别对这些突变进行细分。最大的一类通过直接相互作用或通过扰动局部环境间接影响 DNA 结合。

为了估计 MODY3 在挪威糖尿病谱系中的患病率，Bjorkhaug 等人（2003）共筛选了 130 个家庭的 HNF1A 突变；42个临床MODY家系，75个疑似MODY家系，13个多发性1型糖尿病（IDDM）家系。22个临床MODY家族、15个疑似MODY家族和1个1型糖尿病家族携带HNF1A突变。因此，在大约一半患有临床 MODY 的挪威家庭中，可以检测到 HNF1A 基因的突变。鉴定的 18 种不同突变中有 8 种是新的。确定了复发突变的单倍型，表明在挪威对热点突变 P291fsinsC（ 142410.0001 ） 以及 P112L（ 142410.0015 ） 和 R131W（142410.0016）。两个突变体 HNF1A 蛋白无法结合 DNA，至少 5 个突变体显示出有缺陷的核转位。大多数 MODY3 相关突变体的转录激活减少。因此，HNF1A 突变体的功能研究表明 MODY3 中的 β 细胞功能障碍是由功能丧失机制引起的，例如 DNA 结合减少、转录激活受损和亚细胞定位缺陷。

约翰森等人（2005）检查了临床诊断为 MODY 的丹麦患者中 3 种常见 MODY 基因 HNF4A（ 600281 ）、GCK（ 138079 ） 和 TCF1突变的发生率和性质，并确定了有和没有 HNF4A 突变的先证者的代谢差异， GCK 和 TCF1。他们在 38 个 MODY 家族中发现了 29 个不同的突变。其中15个突变是新的。这些变异在家族中与糖尿病分离，并且在 100 条正常的丹麦染色体中没有发现任何变异。他们的研究结果表明 MODY1（ 125850）（2 个家族中的 2 个不同突变）、10% 的 MODY2（8 个中的 7 个）和 36% 的 MODY3（28 个中的 21 个）在临床诊断为 MODY 的丹麦亲属中。在基线检查中未观察到生化和人体测量的显着差异。49% 的家族在 3 个检测到的 MODY 基因中携带突变。

Rebouissou 等人（2005）筛选了 35 种肾肿瘤的 HNF1A 和 HNF1B（ 189907 ） 失活。在 13 例透明细胞肾癌中的 2 例中，作者发现了 HNF1A 的单等位基因种系突变（142410.0001和142410.0022），而没有相关的靶 mRNA 表达抑制。在正常和肿瘤肾组织中，存在在肿瘤亚型中差异调节的转录因子网络。有一个相关的共调节基因簇与 HNF1A、HNF4A、FABP1（ 134650 ） 和 UGT2B7（ 600068 ） 相关。Rebouissou 等人（2005）提出 HNF1A 的种系突变可能易患肾肿瘤。

Ridker 等人（2008）对 CRP（ 123260 ） 水平进行了多阶段全基因组关联研究，发现与 7 个基因座显着关联，其中 1 个是 HNF1A。赖纳等人（2008）报道了 HNF1A 基因的常见变异与 2 个孤立的老年人群中血浆 CRP 浓度之间的关联。

▼ 细胞遗传学

肝腺瘤是具有恶性转化风险的良性肿瘤。在全基因组范围内寻找与肝腺瘤相关的杂合性缺失（LOH），Bluteau 等人（2002）在 10 个腺瘤中的 5 个中发现了 12q 的缺失。在大多数情况下，12q 处的 LOH 是唯一观察到的复发性遗传改变，表明该区域存在肿瘤抑制基因。在包括 TCF1 基因的 12q24 中定义了一个最小的共同缺失区域。布鲁托等人（2002）在 16 个筛选的腺瘤中有 10 个发现 TCF1 双等位基因失活，并且在 3 个受影响的个体中存在杂合种系突变。此外，在筛选的 30 个 HCC 中，2 个发生在正常肝脏中的分化良好的肝细胞癌含有体细胞双等位基因突变。这些结果表明，TCF1的失活，无论是散发性的还是与MODY3相关的，都是人类肝腺瘤发生的重要遗传事件，可能是某些肝细胞癌发展的早期步骤。

▼ 动物模型

冈萨雷斯等人（1990）发现，7 号染色体 1.2-cM 缺失的纯合子新生小鼠不显示 CYP2E（ 124040 ） 的活性增加，这是由转录因子 Hnf1 调节的。他们提出，7号染色体的缺失区域包含一个编码反式作用因子的基因，该因子在包括Hnf1基因表达的调节级联中是上位的。

蓬托利奥等人（1996 年）发现，通过同源重组使 Hnf1 基因失活的小鼠在肝脏明显肿大的进行性消瘦综合征后无法茁壮成长并在断奶时死亡。白蛋白和α-1-抗胰蛋白酶等基因的转录率降低，而编码苯丙氨酸羟化酶（612349）的基因完全沉默，引起苯丙酮尿症。突变小鼠还患有由肾近端肾小管功能障碍引起的严重范可尼综合征（见227650 ）。由此产生的大量尿糖损失导致能量和水的浪费。蓬托利奥等人（1996）评论说，Hnf1 缺陷小鼠可能为人肾范可尼综合征提供模型。

施等人（2001）使用寡核苷酸微芯片表达分析探索了 Tcf1 -/- 小鼠高胆固醇血症的分子基础。施等人（2001）证明 Tcf1 -/- 小鼠在胆汁酸转运、胆汁酸和肝脏胆固醇合成增加以及高密度脂蛋白（HDL） 代谢受损方面存在缺陷。Tcf1 -/- 肝降低了基底外侧膜胆汁酸转运蛋白Slc10a1（ 182396 ） 、Slc21a3（ 602883 ） 和 Slc21a5 的表达，导致门静脉胆汁酸摄取受损和血浆胆汁酸浓度升高。在肠道和肾脏中，Tcf1 -/- 小鼠缺乏回肠胆汁酸转运蛋白（Slc10a2; 601295），导致粪便和尿液胆汁酸排泄增加。Tcf1 蛋白还调节编码法尼醇 X 受体 1（Fxr1） 的 Nr1h4（ 603826 ） 的转录，从而导致小异二聚体伙伴 1（Shp1; 604630 ） 的表达减少和 Cyp7a1（ 118455 ） 的抑制，即限速经典胆汁酸生物合成途径中的酶。此外，Tcf1 -/- 小鼠缺乏肝细胞胆汁酸储存蛋白。Tcf1 -/- 小鼠的血浆胆固醇升高主要存在于大的浮力 HDL 颗粒中。这很可能是由于 HDL 分解代谢酶肝脂肪酶（ 151670） 并增加 HDL-胆固醇酯化酶卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT; 606967 ） 的表达。施等人（2001）得出结论，TCF1 除了是胰岛素分泌的重要调节剂外，还是 HDL-胆固醇代谢中胆汁酸的重要转录调节剂。

平岩等人（2001）研究了 HNF1A 缺乏与 G6Pase（ 602671 ） 系统功能之间是否存在分子联系。反式激活研究表明，HNF1A 是 G6PT 基因转录所必需的。与 Hnf1a +/+ 和 Hnf1a +/- 同窝小鼠相比，Hnf1a -/- 小鼠的肝 G6PT mRNA 水平和微粒体 G6P 转运活性也显着降低。另一方面，肝脏 G6Pase mRNA 表达和活性在 Hnf1a -/- 小鼠中上调，这与糖尿病动物中 G6Pase 表达增加的观察结果一致。总之，这些结果强烈表明 Hnf1a 缺失小鼠的代谢异常部分是由 G6PT 缺乏和 G6Pase 系统的扰动引起的。

黄等人（2011）证明了通过转导 Gata4（ 600576 ）、Hnf1-α 和 Foxa3（ 602295 ） 以及 p19（Arf） 的失活从小鼠尾尖成纤维细胞直接诱导功能性肝细胞样（诱导肝细胞，iHep）细胞（ 600160 ）。iHep 细胞表现出典型的上皮形态，表达肝基因，并获得肝细胞功能。值得注意的是，移植的 iHep 细胞重新填充了富马酰乙酰乙酸水解酶缺陷（Fah-null；参见613871）小鼠的肝脏，并通​​过恢复肝功能使几乎一半的受体免于死亡。

▼ 命名法

尽管该基因在文献中使用符号 TCF1（转录因子-1），但其官方名称是 HNF1A。它不应与 TCF7 基因（ 189908 ） 混淆，该基因在文献中也被称为 TCF1（T 细胞特异性转录因子-1）。

▼ 等位基因变体（ 22 个示例）：

.0001 成熟期青少年糖尿病，3 型
肝腺瘤，体细胞，包括
肾细胞癌，透明细胞，包括
1 型糖尿病 20，包括
HNF1A，1-BP INS，872C
年轻人的成熟期糖尿病，3 型

Yamagata 等人 在一名来自爱丁堡血统的 MODY3（ 600496 ）患者中（1996）在 TCF1 基因的外显子 4 中发现，在密码子 291（pro） 处插入了一个胞嘧啶，导致移码和合成 315 个氨基酸的截短突变蛋白。该突变存在于所有受影响的成员中，并且该家族中没有未受影响的成员。在对 55 名健康的非糖尿病白人受试者进行筛查时未发现这一现象。

Frayling 等人使用快速筛选 PCR 方法对 HNF1A 基因中的移码突变进行筛选，以筛选根据严格诊断标准定义的 60 名 MODY 先证者（1997）在 11（18%） 中检测到突变；插入突变占MODY病例的13%。

Ellard（2000）指出，在全球 116 个 MODY3 家族中，有 22 个家族报告了外显子 4 的 poly（C） 束中的 C 插入，这些家族通过在 TCF1 基因中发现突变而被鉴定。描述的不同突变的总数为 65。

Bjorkhaug 等人（2003）在 9 个家族中发现了 P291fsinsC 突变，其中 8 个来自挪威。微卫星分析数据表明，在这些家族中的 7 个中，突变等位基因具有共同的起源。

肝腺瘤

在肝腺瘤（ 142330 ） 的研究中，证明 TCF1 双等位基因失活，Bluteau 等人（2002）在 2 个个体的肿瘤组织中观察到 pro291fsX316 移码突变（ 142410.0001 ） 处于杂合状态，一个患有多发性腺瘤，另一个患有肝细胞癌（ 114550 ）。

肾细胞癌

Rebouissou 等人在一名患有透明细胞肾癌的 78 岁男性中（见144700）（2005）确定了 872insC 突变的杂合性。肿瘤样品的突变筛选检测到没有第二等位基因突变/缺失的种系突变。这名男子在 60 岁时被诊断出患有糖尿病，并通过饮食和口服降糖药来控制。没有亲属被诊断出患有肾癌或糖尿病。

1 型糖尿病 20

Yamada 等人 在一名患有 1 型糖尿病（T1D20；612520）的日本受试者中，当 15 岁时发现高血糖和酮尿症时开始进行胰岛素治疗（1997）鉴定了密码子 pro291 的杂合移码突变，这是由于在 poly（C） 束中插入 C 而导致的（他们将此突变命名为 P291fsinsC。）预计该突变会导致 340 个氨基酸的突变截短蛋白。在英国、德国和芬兰的 MODY 家族中也观察到了相同的突变（Byrne 等人，1996 年；Yamagata 等人，1996 年；Kaisaki 等人，1997 年）。因此，山田等人（1997）得出的结论是，HNF1A 基因外显子 4 中的这个位点似乎是一个突变热点。

.0002 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
HNF1A、PRO447LEU
在他们的家庭 A 中，Yamagata 等人（1996）发现 MODY3（ 600496 ） 与 TCF1 基因外显子 7 中的单个氨基酸取代有关：密码子 447 从 CCG（pro） 变为 CTG（leu）。

汉森等人（1997 年）在一个有 MODY 亲属的耐葡萄糖瘦男性中发现了这种突变。他在口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 期间表现出较低的胰岛素分泌率，但静脉注射葡萄糖后胰腺 β 细胞反应增加 2 倍，静脉注射甲苯磺丁脲或静脉注射甲苯磺丁脲后 β 细胞反应增加 2.5 至 4 倍静脉内胰高血糖素负荷。汉森等人（1997）得出结论，由 P447L 突变引起的 MODY3 发病机制的早期阶段可能以 β 细胞对静脉促分泌素的过度兴奋为特征。

.0003 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
HNF1A，1-BP DEL
在一个 3 代的 4 名成员患有 MODY3（ 600496 ） 的家庭中，Vaxillaire 等人（1997）发现从密码子甘氨酸 292（G292fsdelG） 中删除鸟嘌呤会导致 TCF1 基因发生移码。

.0004 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A、TYR122CYS
在一个拥有3 代MODY3（ 600496 ） 的多个成员的家庭中， Vaxillaire 等人（1997）在 TCF1 基因的密码子 122 中发现了 TAC 到 TGC 的转换，预计会导致氨基酸从酪氨酸变为半胱氨酸（Y122C）。

.0005 1 型糖尿病 20
HNF1A，ARG272HIS
Yamada 等人在一名日本受试者中，该受试者在 8 岁诊断为 T2D 后 1 年发展为 1 型糖尿病（T1D20；612520 ）（1997）确定了 HNF1A 基因的 DNA 结合域中 arg272 到他（R272H） 突变的杂合性。

.0006 1 型糖尿病 20
HNF1A、ARG583GLY
Yamada 等人在一名 20 岁时突发性 1 型糖尿病（T1D20； 612520 ）的日本患者中（1997）确定了 HNF1A 反式激活结构域中 arg583 到甘氨酸（R583G） 突变的杂合性。首次诊断时，出现明显的高血糖和“绝对”胰岛素缺乏，促使开始胰岛素治疗。外源性胰岛素对血糖水平的控制很差，并且出现了糖尿病并发症（增殖性视网膜病、白内障和感觉运动神经病）。

.0007 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A, AC, -58, 启动子
格拉尼奥利等人（1997）在 HNF1A 基因的启动子区域的核苷酸 -58 处发现了与 MODY3 共分离的 A-to-C 替换（ 600496 ）。该突变位于启动子的高度保守区域并破坏了转录因子 HNF-4-α（ 600281 ） 的结合位点，编码 HNF-4-α 的基因突变是 MODY（MODY1; 125850 ）的另一个原因. 该结果表明，HNF1-α 本身水平降低可导致 MODY。此外，它表明应该筛选 HNF1A 基因的启动子和编码区的突变，以发现被认为患有 MODY 的受试者。

.0008 2 型糖尿病，易感性
HNF1A、GLY319SER
黑格尔等人（1999）在安大略省 Oji-Cree 的 HNF1A 基因中发现了一个 gly319-to-ser（G319S） 变体，患有早发性 2 型糖尿病（ 125853）。G319S 位于 HNF1A 反式激活位点的富含脯氨酸 II 的结构域中，并改变了在整个进化过程中保守的甘氨酸残基。S319 在来自其他 6 个种族的 990 个等位基因中缺失，这表明它是 Oji-Cree 私有的。S319 等位基因在糖尿病患者中比在非糖尿病患者 Oji-Cree 中更为普遍（0.209 对 0.087；P = 0.000001）。与 G319/G319 纯合子相比，S319/S319 纯合子和 S319/G319 杂合子对 2 型糖尿病的优势比分别为 4.00（95% CI，2.65-6.03）和 1.97（95% CI，1.44-2.70）。2 型糖尿病的平均发病年龄存在显着差异，G319/G319、S319/G319 和 S319/S319 受试者分别在 50 岁、40 岁和 30 岁时受到影响。在非糖尿病受试者中，S319/G319 杂合子的血浆胰岛素显着低于 G319/G319 纯合子。作者得出的结论是，G319S 变异与一种独特的 2 型糖尿病有关，其特征是发病年龄较早、体重较轻和攻击后血糖较高。

大多数患有糖尿病的 Oji-Cree 受试者没有Hegele 等人建议的 HNF1A S319 变体（2000）认为糖尿病易感性可能存在其他遗传决定因素。在对 HNF1A G319/G319 纯合子的糖尿病受试者进行候选基因测序的过程中，他们发现一些受试者具有 PPARG A12 变异（601487.0002）。PPARG A12 与女性 2 型糖尿病密切相关，但与男性无关。作者得出的结论是，当结合之前报道的男性和女性糖尿病与 HNF1A 的关联时，与 PPARG A12 的性别特异性关联证实，2 型糖尿病在 Oji-Cree 的病因学上是复杂的，并且至少有 2 个基因参与确定该人群对该疾病的易感性。

Triggs-Raine 等人（2002）指出 Oji-Cree 2 型糖尿病与 MODY 不同，因为受影响的 Oji-Cree 受试者肥胖且胰岛素抵抗，血浆胰岛素浓度升高，这显然不足以预防糖尿病发作。他们评估了 HNF1A G319S 的体外功能，以确认该突变具有功能效应，并确定该效应是否与 MODY3 表型中看到的完全丧失功能或显性负突变的效应不同。他们还评估了 HNF1A G319S 突变对整个 Sandy Lake Oji-Cree 社区 2 型糖尿病发病动态的影响。他们发现 G319S 突变使 HNF1-α 在体外激活转录的能力降低了大约 50%，而对 DNA 结合或蛋白质稳定性没有影响。没有证据表明突变蛋白具有显性负效应。当根据一半受试者患糖尿病的年龄来衡量时，根据 G319S 基因型，疾病发作显示出显着差异。每剂 G319S 可使中位发病时间加快约 7 年。因此，反式激活缺陷型 HNF1A G319S 突变会影响疾病发作的动力学。G319S 突变的功能性后果的证明为其与 Oji-Cree 2 型糖尿病的密切关联及其对这些人群中糖尿病预测的无与伦比的特异性提供了机制基础，其中糖尿病是一个重要的公共卫生问题。Triggs-Raine 等人（2002）指出，在 Oji-Cree 中，HNF1A G319S 表现为 2 型糖尿病的易感等位基因。在非糖尿病 Oji-Cree 中，HNF1A G319S 携带者的空腹血浆胰岛素浓度显着降低，这表明在没有胰岛素抵抗时可以耐受部分功能损害。然而，在患有 2 型糖尿病的 Oji-Cree 中，与非糖尿病 Oji-Cree 相比，突变的携带者和非携带者的血浆胰岛素浓度均升高。肥胖引起的胰岛素抵抗的压力似乎暴露了 HNF1A G319S 携带者的部分缺陷，导致疾病的表达。

.0009 成熟期发病的青少年 3 型糖尿病
HNF1A、THR620ILE
Miedzybrodzka 等人（1999）描述了一个家族，其中在受 MODY 影响的所有成员中发现转录因子-1 中的 thr620 到 ile 替换（ 600496 ）。该突变不是完全外显的，因为 2 名 87 岁和 46 岁的家庭成员有突变但没有糖尿病。糖尿病诊断的严重程度和年龄在家庭中差异很大，大多数出现在 25 岁以上。Miedzybrodzka 等人（1999）建议在任何具有糖尿病常染色体显性遗传的家族中，如果其中一名成员在 25 岁之前就患有糖尿病，则应考虑进行 TCF1 突变筛查。

.0010 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
HNF1A，1-BP DEL，-119G，启动器
戈达特等人（2000）在糖尿病家族中 观察到与 MODY3（ 600496 ） 分离的 TCF1 基因的启动子突变 -119delG。

.0011 胰岛素抵抗，易感性
血清 HDL 胆固醇水平，修饰剂，包括
HNF1A、ILE27LEU
邱等人（2000）检查了 HNF1-α 的 ile27-to-leu（I27L） 多态性与胰岛素敏感性（见125853）和通过高血糖钳评估的 β 细胞功能之间的关系。这项研究包括 52 名健康的葡萄糖耐受和血压正常的受试者（年龄，19 至 40 岁；体重指数，17.58-35.61 kg/m2；腰臀比，0.65-1.03）。邱等人（2000）确定了 19 名 LL 受试者、24 名 IL 受试者和 9 名 II 受试者。在 3 种基因型中，LL 组在 30 分钟和 90 分钟时具有最高的激发后胰岛素水平（分别为 P = 0.038 和 P = 0.015），并且曲线下的胰岛素面积最高（P = 0.009）。LL 组比 IL 组和 II 组更容易产生胰岛素抵抗（胰岛素敏感性指数 P = 0.042）。在调整年龄、性别、肥胖和种族后，I27L 多态性是胰岛素敏感性指数的孤立决定因素（P = 0.001）。然而，它对第一或第二阶段的胰岛素反应没有影响。作者得出结论，I27L 多态性与胰岛素抵抗有关，但与 β 细胞功能无关。这种关联的机制尚不清楚，但 HNF1-α 可能在调节肝脏葡萄糖代谢中起作用。

巴巴亚等人（2003）研究了 356 名无关日本男性的 HNF1A 基因多态性 I27L 与脂质参数的关系，特别是与血清 HDL 胆固醇水平的关系。3种基因型的总胆固醇和甘油三酯水平虽然没有显着差异，但血清HDL胆固醇水平与基因型显着相关（P<0.01）。II基因型受试者血清HDL胆固醇水平低，LL基因型受试者血清HDL胆固醇水平高。作者得出结论，HNF1A 基因位点与血清 HDL 胆固醇水平相关，并提出 I27 等位基因是动脉粥样硬化的风险标志物。

.0012 1 型糖尿病 20
HNF1A，1-BP DEL，142G
吉内等人（2001 年）在一个具有强烈 1 型糖尿病病史的家族中发现了 TCF1 基因中的 142delG 移码突变（T1D20；612520）。转染突变 cDNA 后，通过蛋白质印迹分析在 COS-7 细胞中未检测到突变蛋白的表达。据作者称，这是首例不稳定的突变 HNF1-α 蛋白。报告基因分析表明突变蛋白在HeLa和其他细胞中没有反式激活活性。TCF1 基因的单倍体不足可能导致类似于 I 型糖尿病的严重糖尿病。

.0013 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A, GLY574SER
Collet 等人发现了这种突变（2002）在非洲糖尿病患者（ 600496 ） 中普遍存在。

在一个接受过肝肿瘤切除术并患有家族性糖尿病的个体中，Bluteau 等人（2002）在 TCF1 基因中发现了一个 gly574-to-ser（G574S） 突变。在这种情况下，肝细胞癌在腺瘤中发展（142330）。

.0014 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A、ARG583GLN
布鲁托等人（2002 年）在一个患有肝肿瘤切除术和家族性糖尿病（600496）的增生性肝肿瘤（142330）的个体中发现了一个杂合的种系突变，arg583 到 gln（ R583Q ）。取代涉及高度保守的氨基酸。

.0015 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A、PRO112LEU
在具有 MODY3（ 600496 ） 的 3 代挪威家庭中，Bjorkhaug 等人（2000）在所有 3 个受影响的成员中发现 HNF1A 基因外显子 2 中第 358 个核苷酸的 C 到 T 转换，导致 pro112 到 leu（P112L） 氨基酸取代。该家族的表型较轻，仅通过饮食即可轻松控制轻度空腹和餐后高血糖。未观察到糖尿病相关的晚期并发症。P112L 突变蛋白结合高亲和力 HNF1 结合位点和激活转录的能力显着降低。HeLa 细胞中的免疫定位研究表明，P112L 突变蛋白正确地靶向细胞核。Bjorkhaug 等人（2000）得出结论，P112L 突变似乎通过功能丧失机制损害胰腺 β 细胞功能。

徐等人（2002）在中国南方的一个 MODY 家族中发现了 HNF1A P112L 突变。

Bjorkhaug 等人（2003 年）发现了挪威人群中 P112L 突变可能的创始人效应的证据。

.0016 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A、ARG131TRP
Bjorkhaug 等人（2003）在 5 个具有 MODY3（ 600496 ）的挪威家庭中发现 HNF1A 基因外显子 2 中的 C 到 T 转换，导致 arg131 到 trp（R131W） 氨基酸取代。这种突变已在北美和英国的家庭中报道。单倍型分析表明挪威家庭可能存在创始人效应。免疫荧光研究表明蛋白质在细胞质和细胞核中的不正确定位和积累。R131W 突变蛋白显示出 10% 到 15% 的野生型结合活性和接近 50% 的野生型的转录激活水平。

.0017 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A，4-BP DEL
在一个带有 MODY3（ 600496 ） 的挪威家庭中，Bjorkhaug 等人（2003）在 HNF1A 基因（T196fsdelCCAA） 的外显子 3 中检测到一个新的 4-bp 缺失。

.0018 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A，IVS3，GA，-1
Bjorkhaug 等人在使用 MODY3（ 600496 ）的挪威先证者中（2003）在 HNF1A 基因 IVS3-1G-A 的内含子 3 中发现了一个新的剪接位点突变。

.0019 成熟期青少年糖尿病，3 型
HNF1A、ALA276ASP
Bjorkhaug 等人在使用 MODY3（ 600496 ）的挪威先证者中（2003）在 HNF1A 基因的外显子 4 中检测到新的 C 到 A 转换，导致 arg276 到 asp（A276D） 氨基酸取代。在免疫荧光测定中，突变蛋白靶向转染细胞的细胞核和细胞质。可检测到30-40%野生型的DNA结合能力；不能证明转录激活显着降低。

.0020 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
HNF1A，2-BP DEL，AG
Bjorkhaug 等人在 3 名具有 MODY3（ 600496 ）的挪威家庭成员中（2003）在 HNF1A 基因（S445fsdelAG） 的外显子 7 中发现了一个新的 2 bp 缺失。在免疫荧光测定中，突变蛋白靶向转染细胞的细胞核和细胞质。可检测到30-40%野生型的DNA结合能力；不能证明转录激活显着降低。

.0021 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
HNF1A、SER531THR
Bjorkhaug 等人在使用 MODY3（ 600496 ）的挪威先证者中（2003）在 HNF1A 基因的外显子 8 中检测到新的 G 到 C 颠换，导致 ser531 到 thr（S531T） 氨基酸取代。

.0022 成熟期发病的年轻 3 型糖尿病
肾细胞癌，透明细胞，包括
肾细胞癌，嫌色细胞，包括
HNF1A、GLY92ASP
年轻人的成熟期糖尿病，3 型

在一个带有 MODY3（ 600496 ） 的法国家庭中，Chevre 等人（1998）鉴定了 HNF1A 基因外显子 1 中 92G-A 过渡的杂合性，导致蛋白质二聚化结构域中的 gly31 到 asp（G31D） 取代。

肾细胞癌

Rebouissou et al. 在一名 76 岁的女性同时患有透明细胞癌和嫌色肾癌（见144700）（2005）确定了 G31D 突变的杂合性。肿瘤样本的突变筛选仅检测到生殖系 G31D 突变。肾癌表现在同一个肾脏，另一个肾脏有一个肾囊肿。她的亲属都没有糖尿病或肾癌病史。