视网膜营养不良

OTX2是与在发育中的头部表达的果蝇基因相关的同源基因家族基因。Simeone等（1992）确定了啮齿动物OTX2。在鸡肉，斑马鱼和非洲爪蟾中也发现了同源物。

Dateki等（2010）指出，全长人OTX2包含297个氨基酸，并在C末端反式激活域内包含一个N末端配对型同源域，一个SIWSPA保守基序和2个串联尾巴基序。内含子3和外显子4的边界上的另一个剪接受体位点导致289个氨基酸的异构体变短。对人体组织的PCR分析检测到较短的同工型是主要产物，在垂体，丘脑和下丘脑以及整个大脑中都有较强的表达。在脊髓，肾脏，白细胞和皮肤成纤维细胞中均未表达任何同种型。蛋白质印迹分析以31.6 kD的表观分子量检测到OTX2。亚细胞定位分析表明，OTX2定位于细胞核。

细胞遗传学位置：14q22.3
基因座标（GRCh38）：14：56,799,904-56,810,478

▼ 基因结构
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Dateki等（2010）指出，OTX2基因包含5个外显子。前两个外显子是非编码的。

▼ 测绘
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Kastury等（1994）通过使用包含该基因的粘粒的荧光原位杂交将人OTX2基因定位到14q21-q22。

怀亚特等（2008）指出，OTX2基因对应到染色体14q22.3。

▼ 基因功能
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Boncinelli等（1993年）表明，Otx2在发育中的小鼠脑胚胎的远端脑，端脑，间脑和中脑的腹侧区域和大部分腹侧区域表达。其表达模式比Otx1（600036）宽。在发展上，首先表达Otx2，其次是Otx1，Emx2（600035），最后是Emx1（600034）。

Florell等（1996年）描述了两个同胞中前脑无联系，无视交叉，中脑缺如，中脑发育不良和小脑发育异常。参见601374。尽管此复合物与OTX2基因的表达谱相匹配，但在这些胎儿的组织中未发现该基因的序列变异。

Tenascin-C（TNC; 187380）是一种细胞外基质糖蛋白，在CNS发育过程中具有时间和位置受限的表达，具有神经细胞结合位点并支持神经元迁移和神经突形成。Gherzi等（1997）发现TNC基因受到OTX2的转录控制。在共转染的哺乳动物细胞中，OTX2以高亲和力直接与人TNC启动子中的基序结合，并降低了TNC启动子的转录活性。

Gnrh基因（152760）仅在小鼠中下丘脑下丘脑中约800个神经元的高度受限群体中表达。Otx2同源蛋白与Gnrh在胚胎小鼠大脑中共定位。Kelley等（2000年）在几个物种的Gnrh基因的近端启动子区域内，我们发现了一个高度保守的与类固醇相关的Otx靶序列。来自大鼠Gnrh启动子的这一元素与表达下丘脑Gnrh的小鼠神经元细胞系GT1-7的核提取物中的杆状病毒表达的Otx2蛋白和Otx2蛋白结合。瞬时转染分析表明，Gnrh启动子Otx /二倍体位点是GT1-7细胞中Gnrh基因特异性表达所必需的。因此，Gnrh近端启动子受Otx2同源蛋白的调节。作者得出结论，Otx2在成年小鼠下丘脑中Gnrh神经元的发育和/或Gnrh表达的维持中很重要。

Nishida等人在条件性Otx2基因消融条件下使用转基因小鼠品系（2003年）发现Otx2缺乏症将分化的感光细胞转变为无长突类神经元，反映了祖细胞命运的变化，并导致松果体中完全缺乏松果体细胞。表达研究表明，OTX2是另一种锥体-杆含同源异型框基因，CRX（直接上游调节602225），通过结合在CRX启动子特异性共有序列。这些发现确定Otx2是感光细胞发育中的关键调控基因。

Martinez-Morales等（2003年）表明，小鼠Otx2像Mitf（156845）一样，可以诱导鹌鹑神经视网膜细胞中的色素表型。Otx2特异地结合到编码黑素体糖蛋白的基因的启动子区域中存在的双曲线基序，导致它们的反式激活，并且Mitf增强了诱导。Otx2与Mitf在视网膜色素细胞的细胞核中共定位，并且这2种蛋白在体外相互作用。因为Otx2和Mitf似乎并不调节彼此的表达，Martinez-Morales等人（2003）提出，这两个转录因子在相同的层次上运作，以建立视网膜色素上皮的身份。

赤城等（2004年）报道CRX和OTX2有效地诱导了成年大鼠睫状和虹膜来源的细胞产生光感受器特异性表型。超过90％的CRX和OTX2转染的睫毛和虹膜来源的细胞表现出杆视蛋白免疫反应，而类似地转染的来自胚胎大鼠的中脑源性神经干细胞却很少表达杆视蛋白。由CRX和OTX2转染的虹膜来源的细胞表达了光转导级联反应的至少2个其他关键成分，recoverin（179618）和G-δ-T1。赤城等（2004年） 得出的结论是，CRX和OTX2诱导了虹膜或睫状组织来源的细胞中的表型生成，这可能暗示了为视网膜移植准备光感受器细胞的方法。

Hever等（2006）回顾了与眼睛发育相关的3个基因，SOX2（184429），OTX2和PAX6（607108）的表达模式和复杂的相互作用，指出这些相互作用可能解释了这3个基因座突变之间的显着表型重叠。 。

在非洲爪蟾卵母细胞的研究中，Danno等人（2008）证明了内源性OTX2和SOX2蛋白与位于RAX（601881）启动子上游约2 kb的保守非编码序列（CNS1）的特异性结合。爪蟾和HEK93T细胞中的报告基因检测表明，OTX2和SOX2通过CNS1协同激活RAX转录。GST下拉和免疫共沉淀试验表明，OTX2和SOX2发生了物理相互作用，并且此相互作用受到SOX2 HMG域螺旋2和3中错义突变的影响（分别为R74P，1844420.008，L97P，1844429.004），导致诱导减少通过RAX CNS1进行转录。Danno等（2008年） 得出结论，OTX2和SOX2蛋白之间的直接相互作用协调了眼睛发育中RAX的表达。

Panman等（2014）发现Sox6（607257），Otx2和Nolz1（ZNF503; 613902）分别在处于神经祖细胞阶段的小鼠胚胎和成年中脑多巴胺（mDA）神经元的不同亚群中选择性表达。Sox6选择性地定位于黑质致密部（SNc）mDA神经元，而Otx2和Nolz1定位于腹侧被盖区（VTA）mDA神经元的子集。Otx2限制mDA神经元祖细胞中的Sox6表达，并抑制有丝分裂后的SNc mDA神经元中的Sox6表达。另一方面，Sox6抑制了mDA神经元的VTA特异性特征，促进了mDA神经元的SNc特异性分化，并保持了有丝分裂后SNc神经元的特征。免疫组织化学分析显示，人mDA神经元中的SOX6表达似乎可以概括小鼠中观察到的特征。

早期生活压力会增加患抑郁症的风险。佩纳等（2017）在小鼠中建立了2次重症应激模型，其中特定产后时期的应激增加了对成年社交挫败应激的敏感性，并引起持久的转录改变，从而引发腹侧被盖区（VTA）（大脑奖励区）成为处于抑郁状态。佩纳等（2017）确定了发育转录因子Otx2作为这些持久作用的上游介质的作用。VTA中的Otx2瞬态少年（而非成人）击倒可以通过增加应激易感性来模拟早期生活压力，而过表达会逆转早期生活压力的影响。佩纳等（2017） 得出的结论是，他们的工作建立了一种机制，通过这种机制，通过由Otx2介导的VTA中的持久转录编程，可以对生命的早期应激进行编码，从而实现对应激的终生敏感性。

▼ 分子遗传学
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症状性小眼症5

使用候选基因方法，Ragge等（2005年）分析了333例眼部畸形频谱缺陷患者，并在来自8个家庭的11个受影响个体中确定了OTX2基因的杂合突变（参见MCOPS5，610125）。在2个家族中，突变是在严重受影响的后代中重新发生的（分别为600037.0001和600037.0002），在其他2个家族中，该突变是从淋病性嵌合体亲本（分别为600037.0003和600037.0004）继承的。Ragge等（2005年）表示来自这4个家族的数据支持一个简单的模型，其中OTX2杂合功能丧失突变导致眼畸形。其他4个家族表现出复杂的遗传模式，表明仅OTX2突变可能不会导致一致的表型。

怀亚特等（2008年）分析了165例眼部畸形患者的OTX2基因，这些患者主要是临床性弱视，小眼症和/或淋巴瘤，并确定了2个涉及OTX2和其他几个基因的全基因缺失，2个无意义和2个移码突变的杂合性。来自6个家庭的8位患者。

Dateki等人在一名8.5岁的日本女孩中患有双侧临床性失语症，身材矮小，发育迟缓和部分生长激素缺乏，其HESX1（601802）和POU1F1（173110）基因突变为阴性（2008）在OTX2基因（600037.0005）确定了从头杂合移码突变。

Tajima等人在一名6岁的日本男孩中患有双侧临床性失语症，身材矮小以及垂体激素缺乏症（2009年）在OTX2基因（600037.0007）中确定了从头杂合移码突变。

Dateki等（2010）分析了OTX2基因在16例眼部异常，身材矮小和垂体功能障碍的患者，12例有或没有身材矮小的眼部异常患者中未调查垂体功能以及66例无眼部异常的垂体功能障碍患者。患者已知与各自表型相关的基因突变为阴性。Dateki等（2010）在4名无关患者中鉴定出3个杂合的OTX2截短突变（参见例如600037.0009和600037.0010），并在1名患者中进行了涉及OTX2基因的微缺失。作者得出结论，OTX2突变与垂体表型可变有关，没有基因型与表型的相关性。

Ashkenazi-Hoffnung等在一个13.5岁的男孩中患有单侧临床性失语症，身材矮小和孤立的GH缺乏症（2010）分析了HESX1，SOX2（184429）和OTX2基因，并确定了OTX2 DNA结合域（600037.0011）的错义突变的杂合性。

Chassaing等人在一个大型的4代法国家庭中，有17个人患有小眼症或临床性失语症（2012年）确定了与疾病隔离的OTX2基因（316delC; 600037.0012）中的杂合1 bp删除。家谱中包括3例已死亡的具有耳头畸形的后代（见202650），他们没有DNA。然而，也发现已死亡的具有中间表型的男婴对于1-bp缺失是杂合的。由于在法国家庭中观察到的表型变异，Chassaing等人（2012）筛选了另外5个已知在脊椎动物耳畸形中起作用的候选基因，包括PRRX1（167420），但未检测到任何可能的致病变体。作者得出的结论是，功能丧失的OTX2突变不足以解释otocephaly / dysgnathia患者的复杂解剖缺陷，提示需要第二次遗传打击。

Patat等在一位患有单侧严重小眼症的母亲和她的具有吞咽-耳畸形复合体的男性胎儿中发现了这一点（2013）确定了OTX2基因（R97X；600037.0013）中的无意义突变的杂合性。胎儿还携带了一个杂合的同义的OTX2变体（c.525C-G），该变体是从其无症状父亲那里继承而来的。然而，作者指出，沉默变异体不可能解释家族内表型变异性。

垂体激素缺乏症6

Diaczok等 在19名垂体功能低下患者（CPHD6; 613986）中进行了研究（2008）分析了8个编码垂体特异性转录因子的基因，包括HESX1，LHX3（600577），LHX4（602146），OTX2，PITX2（601542），POU1F1，PROP1（601538）和SIX6（606326），并确定了杂合性OTX2基因的错义突变（600037.0006）的2名无关患者。一个是6岁的男孩，患有GH，肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素（TSH），促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）不足，他们在MRI上患有异位神经垂体，以及腺垂体发育不良和垂体茎缺乏或严重增生。另一例患者是一名14岁的TSH，ACTH和GH缺乏症的女孩，其中2个月大的MRI表现为垂体发育不全，并伴有后方亮点。患者均未出现中线或视神经异常。

伴或不伴垂体功能低下的早发性视网膜营养不良

亨德森等（2009年）使用涉及8个LCA和RD相关基因的“ LCA芯片”，分析了142例Leber先天性黑蒙病（LCA;参见204000）或严重的儿童期视网膜营养不良（RD;参见613341）患者的DNA样品作为OTX2基因的筛选。在一个患有早发性视网膜营养不良的7岁男孩中，通过LCA芯片检测的所有变体均为阴性，他们确定了OTX2基因从头无意义突变的杂合性（600037.0008）。该患者也没有failure 壮成长和随后的身材矮小（见610125），并且由于低水平的IGF1（147440）和IGFBP3（146732）间接提示了生长激素缺乏症。亨德森等（2009年）指出，在该患者中观察到的表型谱与OTX2在视网膜色素上皮（RPE）和神经视网膜以及垂体的发育和功能中指定的多重作用一致。

Vincent等人在来自2个加拿大白种人家庭的患病个体中分离出常染色体显性遗传型视网膜营养不良而没有垂体功能障碍（2014年）确定了OTX2基因（E79K；600037.0014）的错义突变的杂合性。

▼ 动物模型
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中脑/后脑交界处可作为组织器，指导中脑和后脑的发育。在小鼠中，Otx2在前脑和中脑中表达，而Gbx2（601135）在后脑中表达，在中/后脑组织者水平具有共享边界。Millet等（1999）证明，在Gbx2-/-突变体中，最早的表型是早期Somite阶段Otx2域的后扩展。此外，组织基因在移位的Otx2边界表达，但不以正常的空间关系表达。为了测试Gbx2是否足以放置中/后脑组织者，Millet等人（1999年）在尾部Otx2域中瞬时表达Gbx2，并发现Otx2尾部边界确实向后移位，并且在此新的Otx2边界处出现了正常出现的组织器。然后，转基因胚胎在胚胎的第9.5到10天表现出后脑扩大和中脑减少（1999年）提出，正常的中/后脑组织者的形成取决于尖锐的Otx2尾骨边界，并且需要Gbx2来定位和锐化该边界。

Broccoli等人通过在En1（131290）基因座中采用敲入策略在鼠类推测性前后脑中异位表达Otx2（1999年）调查了Otx2表达的尾端限制是否有助于放置等距组织器（中脑/后脑交界处）以及确定中脑与后脑的命运。转基因后代表现出小脑性共济失调。对成年转基因脑的形态学和组织学研究表明，大多数前小脑ver骨缺失，而下丘脑互补地增大。在早期神经元模式形成过程中，中脑标记物Wnt1（164820）和麻黄素 A5（601535），地峡组织标记Pax2（167409）和FGF8（600483），以及后脑标记GBX2在推定后脑领土尾部移动。西兰花等（1999年）得出结论，Otx2表达的尾端限制足以定位等距组织者并在中/后脑域内编码尾端中脑命运。

木村吉田等（2005年）发现Otx2缺乏导致小鼠胚胎轴从近端到远端方向转换为预期的前后极性的缺陷。通过表达Wnt 拮抗剂Dkk1（605189）（参见WNT1; 164820）或去除1个拷贝的β-catenin基因（参见CTNNB1; 116806）可以挽救轴的缺陷。此外，在Otx2缺陷的胚胎中，β-catenin定位的不对称分布受到损害。

Chassaing等（2012）暂时抑制了OTX2的斑马鱼直系同源物。受精后5天，斑马鱼显示出轻度的小眼症和咽部骨骼的缩短，其渗透性以剂量依赖性方式增加。联合抑制otx2和其他与耳畸形相关的基因，包括prrx1（167420），pgap1（611655）和msx1（142983），证明了该表型的协同恶化：成对的抑制导致死亡率增加和显示出一类新的胚胎严重的小眼症，沿中线的眼融合以及下颌软骨的严重混乱。Chassaing等（2012年）结论认为，otx2的抑制与其他导致耳畸形表型的基因座功能丧失一起，可以调节颅面畸形表现的表型严重性。

在小鼠中，Zhang等（2018）显示Otx2的下调先于体内和体外的原始生殖细胞（PGC）程序启动。体外Otx2的删除显着提高了PGC样细胞分化的效率，并延长了PGC能力的持续时间。在没有Otx2活性的情况下，PGC样细胞的分化变得孤立于原本必不可少的细胞因子信号，即使在没有PGC转录因子Blimp1的情况下，种系进入也会开始（603603）。体内Otx2的删除增加了原始生殖细胞的数量。张等（2018） 结论认为，OTX2在PGC转录因子的上游具有抑制性功能，可作为一种障碍，限制上皮细胞进入种系的时空小窗口，从而确保种系细胞与体细胞的正确指趾分离。

▼ 等位基因变异体（14个示例）：
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.0001 MICROPHTHALMIA，SYNDROMIC 5
OTX2、2-BP INS，464GC
Ragge等人在一名患有右眼临床失语症和左眼小眼症及相关特征的男孩中（MCOPS5; 610125）（2005）确定了在OTX2基因的外显子5的从头2个bp插入的一个杂合性（464GC），预计导致下游无意义的22个氨基酸密码子。根据起始密码子第一个残基的编号为+1，将635insGC突变重新编号为464insGC，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki等人，2008年）。该患者还患有左侧持续性瞳孔膜，虹膜结肠炎，高度远视和脉络膜视网膜结肠炎。1个月大时的MRI扫描显示，胼胝体部分发育不全，垂体大小正常，右视神经缺失，左视神经较小，薄薄的camp裂，双侧海马畸形。4岁时检查发现发育迟缓，全身性肌张力低下，关节松弛和小头畸形。父母和未受影响的兄弟都没有携带突变。

.0002眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，ARG89GLY
Ragge等人在一名患有非对称性小眼症和相关特征的男孩（MCOPS5；610125）中（2005年）确定了OTX2基因第5外显子从头进行265C-G转化的杂合性，导致同源域中的arg89-gly（R89G）取代。在3周龄的MRI上，发现双侧视神经发育不全，未见chi行，并且前胼胝体变薄。当在2岁时重复时，未见视神经混乱，但胼胝体显得正常。左右水平角膜的水平直径分别为6.5 mm和8.0 mm。出生时唯一的全身异常是前额和鼻梁上的中线皮样囊肿。认知和语言能力在4岁时是正常的。

根据起始密码子的编号，346C-G重编号为265C-G，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki等，2008）。

.0003眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，1-BP DEL，81C
Ragge等在患有双侧严重小眼症和相关特征的女婴中（MCOPS5; 610125）（2005年）确定了OTX2基因第3外显子的1 bp缺失（81delC）的杂合性，预计会导致第4外显子的终止密码子。超声显示双侧小眼和and体发育不全后终止的胎儿也携带该突变。在表型上正常的母亲被发现是该突变的染色体体镶嵌载体。

基于起始密码子第一个残基的编号为+1，将252delC突变重新编号为81delC，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki等，2008）。

.0004眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，TYR179TER
Ragge等人在具有双侧小眼症和相关特征（MCOPS5；610125）的姐妹和兄弟中（2005）确定了在OTX2基因的外显子5的537T-A转换的杂合性，导致在C末端结构域的tyr179对ter（Y179X）替换。姐姐还患有双侧大肠癌和微角膜，左侧白内障，双侧食指畸形，严重的学习困难和癫痫发作。该兄弟的眼球边缘交界，被诊断出患有Leber先天性黑con病（LCA；参见204000） 出生时; 26岁时的检查发现视盘苍白，视网膜血管薄，萎缩性黄斑和中周周围有大块色素，这与LCA的诊断相符。没有ERG，他患有眼球震颤，双侧周围前粘连和右侧听力下降。发现该母亲是该突变的染色体体镶嵌载体。检查她的眼睛后发现视网膜营养不良与她儿子的视网膜营养不良相当，夜盲症和双侧广泛的视野丧失。

基于来自起始密码子的编号+1，将708T-A重编号为537T-A，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki等，2008）。

.0005眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2、1-BP INS，402C
Dateki等人在一名8.5岁的日本女孩中患有双侧临床性失语症，身材矮小，发育迟缓和部分生长激素缺乏症（MCOPS5; 610125）（2008年）确定了OTX2基因第5外显子从头1 bp插入（402insC）的杂合性，预计会引起移码和过早终止密码子，导致同源域的保留，但反式激活域以及SIWSPA的丢失主题。在任一亲本中均未发现该突变。功能研究表明，野生型和突变蛋白均位于细胞核内。然而，野生型OTX2显着转导了IRBP（180290），HESX1（601802）和POU1F1（173110）的报告基因。）基因，而突变型OTX2几乎没有保留反式激活活性，也没有显性负作用。

.0006垂体激素缺乏症，综合，6
OTX2，ASN233SER
Diaczok等在2名无关联的患有多种垂体激素缺乏症的患者中（CPHD6; 613986）（2008年）确定了OTX2基因第5外显子中698A-G过渡的杂合性，导致在转录因子区域中从asn233-to-ser（N233S）取代。用鼠Otx2进行的电泳迁移率迁移分析（EMSA）表明，野生型和突变型Otx2均与HESX1基因的5个主要侧翼区域的2个特定位点结合良好（601802）。在293T细胞中进行的功能研究表明，突变体Otx2对HESX1的近端启动子区域和多个二倍体结合位点报道基因构建体具有显性负作用，在产生GH的GH3细胞中的研究表明，N233S Otx2抑制了报道基因表达。Diaczok等（2008年）得出的结论是，杂合N233S OTX2突变是HESX1基因的主要抑制剂。

.0007眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2、2-BP INS，576CT
Tajima等人在一名双侧临床失语症，身材矮小和垂体激素缺乏综合症（MCOPS5; 610125）的6岁男孩中（2009）发现在OTX2基因的外显子5的de novo杂合的2 bp插入（576insCT），导致移码和过早的终止密码子，导致缺乏C末端区域的蛋白质。在未受影响的父母或50个日本对照中未发现该突变。在小鼠中的功能分析表明，突变蛋白位于核中，但缺少HESX1（601802）和POU1F1（173110）基因的启动子，或少于野生型的50％。

.0008视网膜营养不良，早发，有垂体功能障碍
OTX2，SER138TER
亨德森等（Henderson等）在一个7岁的男孩中患有严重的儿童期视网膜疾病和生长激素缺乏症（见610125）（2009年）确定了OTX2基因从头进行413C-G转化的杂合性，导致ser138-to-ter（S138X）取代。该患者在其生命的第一年被发现视力较弱和患有夜视，但他也没有ive壮成长和生长激素缺乏症。在他未受影响的父母或181个对照中未发现该突变。

.0009眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，16-BP DEL，NT221
Dateki等在一个3岁的男孩中，该男孩患有正确的临床失语症和左侧的小眼症，具有发育迟缓，身材矮小和生长激素缺乏症（MCOPS5; 610125）（2010年）确定了OTX2基因第4外显子从头16 bp缺失（221_236del）的杂合性，预计会引起移码和过早终止密码子。在未受影响的父母或100个对照中未发现该缺失。功能分析表明该突变蛋白对野生型OTX2反式激活的4个启动子没有反式激活功能。没有观察到显性负作用。脑MRI显示垂体发育不全和垂体后叶异位。该患者还患有右侧回缩睾丸。

.0010眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，GLY188TER
Dateki等人在一个15岁的男孩和一个不相关的10岁的男孩中都患有双侧小眼和发育迟缓（MCOPS5；610125）（2010年）已确定OTX2基因第5外显子的562G-T转化具有杂合性，预计会引起gly188-to-ter（G188X）取代。在100个对照中未发现该突变。父母拒绝了分子研究。功能分析表明，该突变蛋白对所测试的4个启动子具有降低的反式激活功能（约为野生型的50％），而没有显性负效应。这位15岁患者的垂体激素GH，TSH，PRL，LH和FSH缺乏，脑部MRI显示垂体发育不全和垂体后叶异位。这位10岁的病人也有癫痫发作，“没有明显的垂体功能障碍”，也没有接受过脑部MRI检查。

.0011眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，ARG90SER
在一个13.5岁的Sephardic犹太血统男孩中，他患有单侧临床性眼球异常，身材矮小和孤立的GH缺乏症（MCOPS5; 610125），Ashkenazi-Hoffnung等人（2010年）确定了OTX2基因第3外显子中270A-T转化的杂合性，导致DNA结合同源域中的arg90-to-ser（R90S）取代。他的父亲身材矮小，但眼睛结构正常，内分泌状况不明，也是该突变的杂合子。突变在未受影响的母亲或未受影响的兄弟中不存在，并且以前在261个对照中未发现（Ragge等，2005；Wyatt等，2008）。）。功能分析表明，R90S突变不会影响该蛋白的表达或核定位，但会抑制其DNA结合活性及其反式激活能力，从而使其失去功能。没有观察到显性负作用。

.0012眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，1-BP DEL，316C
Chassaing等人在法国的一个大型4代家庭的受影响成员中，有17个人患有小眼症或临床性失语症，其中3人还表现出中度至重度智力低下（MCOPS5; 610125）（2012）在OTX2基因中鉴定了一个杂合的1-bp删除（c.316delC，NM_021728.2），导致移码预计导致在谷氨酰胺段内提前终止（Gln106AsnfsTer11）。家谱中包括3例已死亡的具有耳头畸形的后代，他们没有DNA。然而，有2名是由受影响的母亲出生的同胞，他们携带了该缺失，并且另一名已死亡的男婴表现出与小眼症和耳畸形重叠的临床特征，也发现其1bp缺失是杂合的。Chassaing等（2012年）指出，功能丧失的OTX2突变不足以解释otocephaly / dysgnathia患者的复杂解剖学缺陷，提示需要第二次遗传打击。

.0013眼睑狭窄，SYNDROMIC 5
OTX2，ARG97TER
Patat等在一位患有单侧严重小眼症的母亲和一位患有吞咽-耳畸形复合体的男性胎儿中（见MCOPS5，610125）（2013年）确定了OTX2基因中c.289C-T过渡（c.289C-T，NM_021728.2）的杂合性，导致arg97-to-ter（R97X）取代。胎儿还携带了一个杂合的同义的OTX2变体（c.525C-G），该变体是从其无症状父亲那里继承而来的。然而，作者指出，沉默变异体不可能解释家族内表型变异性。

.0014视网膜营养不良，早发，无心功能不全
OTX2，GLU79LYS
Vincent等人在来自2个加拿大白种人家庭的患病个体中分离出常染色体显性遗传型视网膜营养不良而没有垂体功能障碍（见610125）（2014年）确定了OTX2基因第4外显子在c.235G-A过渡（c.235G-A，NM_001270523.1）的杂合性，导致在高度保守的残基中由glu79-to-lys（E79K）取代同源基因域。单倍型分析显示SNP rs17107459和rs710050之间存在19.68-cM共享单倍型; 在每个家庭中最年轻的一代中，一个共同祖先和受影响个体之间的世代数估计为5，使其成为第四代表亲。在接受眼科检查的7例患者中，有3例表现出视网膜营养不良的蝶形图案，2例表现出成组的色素沉着图案，1例表现出环形图案，1例仅表现出沉闷的中央凹反射，没有明显的图案。