先天性膈疝

先天性膈疝（CDH）是指一组先天性膈肌结构完整性缺陷，通常与致死性肺发育不全和肺动脉高压有关。新生儿的患病率从 2,500 分之一到 4,000 分之一，死亡率为 30% 到 60%（Langham 等人，1996 年；Harrison 等人，1994 年；Nobuhara 等人，1996 年）。大多数先天性膈疝病例是散发的。

膈疝的遗传异质性

先天性膈疝-1（DIH1）位于染色体 15q26；DIH2（ 222400 ）对应到染色体 8p23；和 DIH3（ 610187 ）与 ZFPM2 基因（ 603693 ）的突变有关。有证据表明存在进一步的遗传异质性，包括可能的 X 连锁形式（ 306950 ）。

先天性膈疝也可伴有其他先天性异常。Fryns 综合征（ 229850 ）可能是最常见的以 DIH 为主要特征的常染色体隐性遗传综合征（ Slavotinek et al., 2005 ）。

参见Holder 等人（2007 年）回顾了先天性膈疝的遗传因素。Pober（2008）回顾了先天性膈疝的遗传方面，重点关注 CDH 与其他表现一起发生的各种综合征。

▼ 临床特征

有几种不同类型的 CDH，包括 Bochdalek、Morgagni 和中央（横隔）膈疝（Stokes，1991）。大约 70% 到 90% 的 CDH 病例是“Bochdalek 型”或后外侧疝，最常发生在左侧。Moragni CDH 不太常见，形成于胸骨后膈前部。中央 CDH 发生在横隔中线，占 CDH 病例的 1% 至 2%。CDH 的病理结果是由腹腔内容物进入胸腔引起的。由于胸廓体积减少导致的肺发育不全导致肺活量受损，通常导致新生儿死亡。

膈肌单侧发育不全被认为是先天性膈疝的一种极端形式（Baglaj et al., 1999）。

恩斯等人（1998）回顾了 60 名产前发现的先天性膈肌缺损患者。在其中 29 例中，治疗性或自然流产是妊娠的结果；产后评估的 31 名患者中有 16 名存在除膈肌缺损外的异常。16 名患者中有 7 名出生后诊断出的综合征包括 2 名 Fryns 综合征（ 229850 ）、2 名 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（ 312870 ）、1 名四体 12p（ 601803 ）、1 名 Brachmann-de Lange 综合征（ 122470 ）和致命多发性翼状胬肉综合征（253250）1例。16例多发畸形患者中有9例无法作出具体诊断。

Slavotinek 等人使用来自加利福尼亚出生缺陷监测计划正在进行的研究的基于人群的数据（2007）比较了 38 名（26%）右侧 CDH 患者和 108 名（74%）左侧 CDH 患者的其他临床特征。房间隔缺损（1/38 右 CDH 和 20/108 左 CDH 病例；p = 0.015）、双侧肺发育不全（22/108 左 CDH 病例和 15/38 右 CDH 病例）的频率存在统计学显着差异例；p = 0.029），颅骨或面部形状异常（17/108 例左侧 CDH 患者和 1/38 例右侧 CDH 病例；p = 0.043），各种指趾异常，不包括并指、多指或缺指（13/108左侧 CDH 患者和 0/38 右侧 CDH 患者；p = 0.021），以及不包括肢体减少缺陷的各种肢体异常（18/108 左侧 CDH 患者和 0/38 右侧 CDH 患者；p = 0.004）。

▼ 遗传

Passarge 等人（1968）报告了兄弟姐妹的单侧膈肌发育不全，并发现了其他 4 例多个受影响同胞的报告。十个凯特和安德斯（1970）报告了一个至少有 3 个受影响的兄弟姐妹。Daentl 和 Passarge（1972）发现 2 个或更多同胞在 9 个不相关的家庭中受到影响，并在 1 个中发现可能的血缘关系，表明常染色体隐性遗传。

Wolff（1980）全面回顾了 17 篇关于家族性先天性膈疝的报告，并得出结论认为多因素遗传是最有可能的。

阿拉德等人（1980）描述了健康阿拉伯父母的 2 名女性后代的隔膜先天性缺陷，因为第一代表亲被移除，两次第二代表亲和第二代表亲被移除（F = 9/128）。在 1 名婴儿中，膈肌缺损表现为 Bochdalek 型后外侧疝。在第二个中，两个隔膜几乎完全缺失。

诺里奥等人（1984）报道了来自 5 个芬兰家庭的 14 个病例，这些家庭患有危及生命的先天性膈肌缺损。3 个同胞及其同父异母兄弟的儿子出现膈肌缺损。膈肌缺陷可能发生在一对有亲缘关系的第一代表亲和第二代表亲的所有 4 个后代中。在其他芬兰家庭和大多数报告的家庭病例中，只有 2 个同胞受到影响。诺里奥等人（1984）回顾了 53 例先前报道的家族病例的数据，并提出了一些有利于多因素遗传而不是隐性遗传的因素。一个受影响的同胞出生后同胞的复发风险被判断为约 2%。

Schubert-Staudacher 和 Jauch（1984）报道了 2 个非近亲父母的后代横膈膜双侧活动。作者引用了其他人的观点，他们指出家族性病例比散发病例更常见于双侧。

Czeizel 和 Kovacs（1985）描述了患有孤立的 Bochdalek 型先天性膈肌缺损的同胞。Toriello 等人（1985）报道了一名患有单侧肺和膈肌发育不全的男婴和他的妹妹患有双侧肺和膈肌发育不全。Toriello 等人（1986）描述了 3 姐妹孤立的单侧膈肌发育不全。

博西安等人（1986）报道了 2 个家庭多次发生先天性膈肌缺损。在其中一个家庭中，胎儿在 14 周时通过超声检测到病变。这些家族和文献中其他 17 个多重家族的分离分析导致Bocian 等人（1986 年）得出的结论是常染色体隐性假设“不能被拒绝”。另一方面，数据拒绝了多因素确定。

Hubert 和 Toyama（1987）描述了一个 2 个月大的男孩的“右胸胃”，他的母亲在大约相同的年龄接受了同样的异常手术。

Farag 等人是一对阿拉伯夫妇的第二代堂兄弟的孩子（1989）观察到 2 位兄弟，一位患有广泛的左侧 Bochdalek 型疝，另一位患有膈肌发育不全。法拉格等人（1994）描述了一个科威特家庭和一个埃及家庭，每个家庭有 3 名近亲的孩子患有先天性膈肌缺陷。

纳拉扬等人（1993）描述了兄弟姐妹和男性堂兄的先天性膈疝。

米切尔等人（1997）报道了 4 例左侧先天性膈疝，来自巴基斯坦近亲家庭的 2 代。两名儿童有相关的心脏异常，但没有其他畸形特征。

波伯等人（2005 年）通过基于医院的监测计划对 28 年期间确定的 203 例 Bochdalek 型疝无关病例进行了审查和分类。在表型上，112 例（55%）病例有孤立的缺陷，91 例（45%）的缺陷与作为综合征的一部分的其他畸形相关。家族史显示，只有 1 名患有孤立性缺陷的受累婴儿，其先前的同胞也有孤立性缺陷，复发率为 0.9%。然而，4% 的同胞有 CDH 以外的严重畸形，包括唇裂和腭裂、肾积水、肾发育不全/发育不全、无脑畸形和先天性心脏缺陷。双胞胎8对，其中同卵5对，均为CDH不一致；在 2 例中，cotwin 有其他畸形。波伯等人（2005）对文献进行了详细回顾，并提出以前的研究可能高估了双胞胎中 CDH 的一致性。波伯等人（2005）假设从头显性突变或表观遗传因素可能有助于CDH的发展。

▼ 细胞遗传学

染色体 15q

尽管大多数先天性膈疝病例是特发性的，但大约 15% 的病例涉及染色体异常。比吉奥等人（2004）引用了大量关于 15q24-q26 区域的从头缺失或不平衡易位的报道，表明该区域对横膈膜的正常发育至关重要。他们描述了一名 15q26.1 缺失的患者，这是当时报道的在远端 15q 上最小的孤立染色体畸变。除膈疝外，还存在主动脉缩窄和畸形特征。比吉奥等人（2004）注意到肌细胞特异性增强因子2（MEF2）蛋白在控制肌肉分化和发育中起关键作用。他们提出MEF2A（600660），MEF2基因家族的成员，对应到15q26，作为候选基因。

通过阵列 CGH，Slavotinek 等人（2005 年）筛查患有 DIH 和其他与 Fryns 综合征一致的表型异常的患者是否存在隐匿性染色体畸变。他们在 3 名先证者中发现了亚显微染色体缺失，这些先证者之前被诊断出患有 Fryns 综合征，并且 G 带染色体分析的核型分析正常。发现两名女婴存在涉及 15q26.2 的微缺失，一名男婴在带 8p23.1 中存在缺失。

染色体 1q41-q42

优素福等人（1988）报道了一名患有膈疝和染色体 1q32.3-q42.3 的从头间质缺失的婴儿。患者在 8 小时时死亡。患者有其他异常临床特征，包括低位耳朵、颈部轻度蹼、睾丸未降、尿道下裂、马蹄内翻和手指屈曲挛缩。史密斯等人（1994）报道了一名 9 岁男孩患有多种先天性异常，包括膈疝、双侧临床无眼症和法洛四联症，他具有明显平衡的相互易位 t（1;15）（q41;q21.2）。这些患者的表型可能与涉及 1q41-q42（ 612530 ）的连续基因缺失综合征一致，CDH 是其中的一个特征。

Kantarci 等人（2006）报道了一名患有 Fryns 综合征（ 229850 ）的新生女性，与染色体 1q41-q42.12 大约 5-Mb 的从头缺失有关。她在 1 小时大时死于呼吸功能不全和先天性膈疝。Kantarci 等人（2006）得出结论，1q41-q42 可能存在 Fryns 综合征的基因位点，更具体地说，该区域可能含有一个或多个正常膈肌发育所需的基因。在对Kantarci 等人报告的患者的进一步分析中（2006 年），Kantarci 等人（2010）使用多重连接依赖探针扩增（MLPA）将最小缺失区域从 EPRS 基因扩展到大约 6.1 到 6.2 Mb（138295 ）到 ACBD3 基因（ 606809 ）。

斯拉沃蒂内克等人（2006）在患有 CDH 和肺发育不全的男性中发现了 1q32.3-q42.2 的从头间质缺失，并伴有多种其他先天性异常，提示 Fryns 综合征。作者参考了Youssoufian 等人的报告（1988 年）和Kantarci 等人（2006 年）。

Kantarci 等人使用 MLPA 分析（2010）发现 179 名 CDH 患者中有 2 名染色体 1q41-q42 缺失。Kantarci 等人之前曾报道过一名患者（2006） , 另一个为首次报道。第二例患者有多种先天性异常，包括肺发育不全、马蹄内翻足、睾丸未降和五官畸形；他在 1 个月大时去世。缺失从染色体1q41上的BPNT1基因（ 604053 ）延伸到染色体1q41.13上的PSEN2基因（600759）。

沃特等人（2011）在 45 名不相关的 CDH 患者中，有 1 名在染色体 1q41-q42 处发现了从头缺失。该患者有多种先天性异常和发育迟缓。Wat 等人报道的患者中的缺失断点（2011）允许在 1q41-q42（223,073,839 至 225,318,623, GRCh37）上定义一个新的 2.2-Mb 最小缺失区域，用于先天性膈疝，其中包含 15 个基因，包括 DISP1（ 607502 ），但不包括 HLX（ 142995 ）。

11q 染色体

克拉森斯等人（2006）报告了 2 名患有部分 11q 三体的兄弟，其中 1 人患有左侧后外侧 CDH。基于阵列的比较基因组杂交和 FISH 能够将重复对应到 11q23.3-qter 上的 19-Mb 区域，这表明该区域内的基因重复可能易患 CDH。

沃特等人（2011）报告了一名患有多种先天性异常的患者，包括 CDH，其母亲在 13q 和 11q 染色体之间易位不平衡，导致 47,XX,+der（13）t（11;13）（q23;q12.3 ）。她的染色体 13q12.3 的一部分和染色体 11q23-qter 的一部分是三体的。

▼ 测绘

染色体 15q 上的 DIH1 基因座

为了定义 CDH 的候选区域，Klaassens 等人（2005）分析了 200 例 CDH 病例收集的细胞遗传学数据，其中 7% 和 5% 分别显示指趾和结构异常。作者专注于发现的最常见的结构异常：15q 上的缺失。他们分析了 3 名患者和 4 名先前报道的患有 CDH 和 15q 缺失的患者的材料。使用基于阵列的比较基因组杂交和 FISH 来确定缺失的边界，并通过包括来自 2 个具有末端 15q 缺失但没有 CDH 的个体的数据，他们能够从这种疾病的遗传病因中排除大部分端粒区域. 此外，1 名 CDH 患者存在小的间质缺失。这些发现一起使他们能够在染色体 15q26.1-q26.2 上定义一个大约 5 Mb 的最小缺失区域。107773 ）和 CDH2（ 114020 ）——被认为是 CDH 的特别有趣的基因候选者。

卡斯蒂利亚等人（2005）还通过对 15q26.1-q26.2 无 CDH 的从头缺失患者的研究，检查了参与 CDH 的基因的可能位置。克拉森斯等人（2005）指出 15q26.1-q26.2 是一个基因贫乏区域，该区域的单倍体不足可能不是完全外显的。他们仍然提出 NR2F2 作为 CDH 最可能的候选基因。

在患有 CDH 和多种先天性异常的患者中，Bleyl 等人（2007）确定了 PDGFRA 基因（ 173490 ）中 2889C-G 颠换的杂合性，预测了 leu967 到 val 的替换。在 768 条染色体中没有发现这种变化。然而，患者的皮肤核型显示为 46,XX，每 50 个细胞中就有 1 个细胞显示出 15 三体嵌合。患者有左侧 CDH 和多种异常，包括肺发育不全、先天性心脏病伴室间隔缺损、继发孔型房间隔缺损和三尖瓣关闭不全、肠旋转不良、多囊肝、颈蹼、畸形面部特征和条纹状皮肤色素沉着过度。布莱尔等人（2007）得出的结论是，身体异常可能与 15 三体嵌合体、PDGFRA 改变或两者的结合有关。尽管该患者有许多典型的 15 三体性表型特征和条纹性皮肤色素沉着过度支持嵌合体，但作者指出，之前未在 15 三体性患者中描述膈肌缺损。

▼ 分子遗传学

待确认的关联

Kantarci 等人对一名 6 岁男孩患有多种先天性异常，包括先天性左侧 Bochdalek 膈疝、室间隔缺损和主动脉异常，以及左侧唇裂伴双侧腭裂（2010）鉴定了染色体 1q42 上 DISP1（ 607502 ）基因中从头杂合 4412C-G 颠换的镶嵌现象，导致 ala1471 到甘氨酸（A1471G）取代。对患者组织的研究表明，突变等位基因存在于 43% 的类淋巴母细胞、12% 的外周血淋巴细胞和 4.5% 的唾液中。患者有肌张力减退，但其他方面发育正常。在另外 178 名先天性膈疝患者中未发现 DISP1 突变。

在一名患有孤立性先天性膈疝（CDH）的 6 个月大的欧洲血统男孩和一名患有包括 CDH 在内的多种先天性异常的 3 岁女孩中，Jordan 等人（2018）鉴定了 FREM2 基因中的双等位基因变体（ 608945 ）。

▼ 动物模型

袁等人（2003）描述了引入Slit3 基因（ 603745 ）敲除的小鼠的中央膈疝。隔膜的中央肌腱区域未能与肝组织分离。肝脏在胸腔内持续生长。

你等人（2005）产生了组织特异性 Nr2f2 -/- 小鼠并观察了背外侧 Bochdalek 型先天性膈疝的发展。作者指出，在染色体 15q26.1-q26.2 上存在 5-Mb 缺失的患者中，Klaassens 等人（2005）发现左侧 Bochdalek 型疝与条件性基因敲除小鼠中所见的相似。你等人（2005）提出 NR2F2 可能是 15q 缺失患者形成 CDH 的一个因素。

布莱尔等人（2007）观察到纯合 Pgfra（ 173490 ）缺失小鼠有后外侧膈缺损，并得出结论认为该小鼠是人类先天性膈疝的模型。