胎儿血红蛋白定量性状基因座 5

在健康成人中，胎儿血红蛋白（HbF） 以残留水平（低于总血红蛋白的 0.06%）存在，变异超过 20 倍。10% 到 15% 的成年人属于分布的上尾，其 HbF 水平在 0.8% 和 5% 之间，这种情况称为胎儿血红蛋白的异细胞遗传性持久性 虽然这些 HbF 水平在其他健康个体中是适度的，但异细胞的相互作用患有β-地中海贫血（见613985）或镰状细胞病（SS；603903）的 HPFH 可以将这些个体的 HbF 输出增加到临床有益的水平（Menzel 等，2007）。

有关可能影响胎儿血红蛋白水平的基因座的一般表型描述和讨论，请参阅 HBFQTL1（ 141749 ）。

▼ 测绘

门泽尔等人（2007）将全基因组关联作图策略应用于具有对比极端性状值的个体，并将 F 细胞数量性状基因座（QTL） 对应到染色体 2p15 上包含 BCL11A 基因的区域（ 606557 ）。2p15 QTL占性状变异的15.1%。最强的关联出现在 BCL11A 基因的第二个内含子中跨越 14 kb 的区域中。第二个关联簇在 BCL11A 基因外显子 5 下游的基因 3 素数区域中跨越 67 kb。

通过对 4,305 个撒丁岛个体的全基因组分析，Uda 等人（2008）发现 BCL11A 基因与肝细胞持续性胎儿血红蛋白之间存在显着关联。最强的关联是与 BCL11A 基因的内含子 2 中的 SNP（ rs11886868 ） 的 C 等位基因（p = 10（-35））。此外，C 等位基因与β-地中海贫血和镰状细胞性贫血患者的表型改善相关，表明 BCL11A 基因中的 S​​NP 可能通过增加 HbF 水平来改变这些表型。

在 1,275 名非裔美国人和 350 名患有镰状细胞病的巴西人中，Lettre 等人（2008）发现 HbF 水平与 BCL11A 基因中的 S​​NP 之间存在显着关联。两组之间最显着的关联是rs4671393（非洲裔美国人中 p = 2 x 10（-42），巴西人中 p = 3 x 10（-8））。这些 SNP 的影响可以解释 6.7% 到 14.1% 的 HbF 水平差异。

为了在 BCL11A、HBS1L-MYB（ 612450 - 189990 ） 和 β-珠蛋白基因座（参见141749 ）处精细绘制 HbF 关联信号， Galarneau 等人（2010）对 190 名个体的这些基因座重新测序了 175.2 kb，其中包括 HapMap 欧洲 CEU 和尼日利亚 YRI 创始人以及 70 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人。作者发现了 1,489 个序列变体，包括 910 个以前未报告的变体。使用来自 HapMap、 Galarneau 等人的这些信息和数据（2010）在 1,032 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人中选择和基因分型 95 个 SNP，包括 BCL11A 基因座的 17 个。与之前的报道一致，rs4671393在 BCL11A 内含子 2 中是与 HbF 水平最密切相关的遗传标记（p = 3.7 x 10（-37））。逐步条件分析发现 BCL11A 内含子 2 中的 2 个其他 SNP，rs7599488和rs10189857，它们与 HbF 水平孤立相关。这 2 个 SNP 处于弱连锁不平衡（LD） 与rs4671393（r（2） = 0.17 和 r（2） = 0.15，分别） 但彼此处于强 LD（r（2） = 0.96）。这 3 个 SNP 形成 4 个单倍型，占该位点所有单倍型的 99.7%。这些单倍型与 HbF 水平的相关性更强（p = 4.0 x 10（-45）） 比rs4671393并解释了 18.1% 的 HbF 水平表型变异。因此，这些单倍型比单独获取的 3 个 BCL11A SNP 的总和（14.7%） 解释了更多的表型变异。加拉诺等人（2010）得出的结论是，表型变异的差异很可能是由于在相同的单倍型背景上存在 HbF 增加和 HbF 减少等位基因，其中 LD 中的相关 SNP 掩盖了彼此的表型效应。