血红蛋白——ZETA 基因座

Zeta 是替代 Hb Portland-1 中的 α 链的早期胚胎链。这种独特的血红蛋白是在一名患有多种先天性异常和复杂的常染色体嵌合体的新生儿身上发现的（Capp 等人，1967 年）。它的组成被发现是 γ（2） X（2）。最初认为X链可能是因为染色体异常而合成一直持续到出生后的ε链；后来的工作表明 X 链确实与 ε 不同，因此它现在被称为 zeta。Hb Portland-2 是在患有纯合 α-地中海贫血的死产婴儿中发现的 zeta（2）-β（2）的名称（Randhawa 等人，1984 年）。

梅尔德里斯等人（1974）提供了 zeta 链与 α 链同源的证据。小鼠、兔子和人类的 zeta 链彼此非常相似，并且与这些物种的 α 链有显着的相似性。Kamuzora 和 Lehmann（1975）给出了人类 zeta 链的序列数据，并指出了与 α 链的密切同源性。剑桥大学的重组 DNA 实验提供了 zeta 基因座可能与 α 基因座相关的建议（Housman，1979 年）。

普雷斯利等人（1980）将 2 名患有血红蛋白 Bart 胎儿水肿综合征（纯合 α-地中海贫血-1）婴儿的发现作为 5 素 zeta 基因座功能的证据。其中一名婴儿失去了 3-prime-zeta-1 基因，但脐带血中含有 zeta-globin。

在小鼠中，Whitney 和 Russell（1980）得出结论，胚胎 α 样基因与成人 α-珠蛋白基因密切相关。在α-地中海贫血杂合子小鼠胚胎中，他们发现与含有α样胚胎珠蛋白链的血红蛋白相比，含有α链的血红蛋白的比例没有降低。

阿绍尔等人（1981）发现 zeta 链和 α 链之间存在 57 个氨基酸差异。这一发现表明 α 型链之间的“系统发育距离”比 β 型链之间的“更大”。几个 zeta 链置换在结构和功能上具有重要意义，特别是与表征胚胎血红蛋白的玻尔效应和高氧亲和力有关（Clegg 和 Gagnon，1981 年）。HBAC（血红蛋白α簇）中的基因顺序是zeta--11.5 kb--pseudozeta--pseudoα--α-2--α-1。以前称为 zeta-2，即 α-珠蛋白簇 5 素末端的基因座，是功能基因。

钟等人（1984）得出结论，在与 α-地中海贫血相同的染色体上缺失 2 个 α-珠蛋白基因伴随着成人胚胎 zeta-珠蛋白基因的持续表达。3-prime zeta-1 基因是一种假基因，与功能性 5-prime zeta-2 基因高度同源。通过基因组作图和寡核苷酸分析，Hill 等人（1985）发现具有 zeta-2--zeta-1 而不是 zeta-2--psi-zeta-1 排列的染色体。psi-zeta-2 基因对 psi-zeta-1 的基因转换似乎已经发生。在这个染色体间过程中，psi-zeta-1 基因中唯一可识别的失活突变被去除。zeta-2--zeta-1 排列在所研究的所有 8 个群体中都很常见，代表了一种“新”类型的多态性。在妊娠 16 至 20 周时，当 zeta-2 基因的转录物很容易检测到时，来自转化基因的稳定 mRNA 转录物不存在。Zeta-1（HBZP），或 pseudozeta，与 zeta-2 非常相似，但具有提前终止密码子。

费利斯等人（1986）在 321 名美国黑人中的 2.8% 中发现了 4 种类型的染色体，其中人类胚胎 zeta 和假 zeta 珠蛋白基因之间存在缺失。这些缺失与反式中的α-珠蛋白基因缺失相结合，但在顺式中没有。未鉴定出纯合子。与血红蛋白 AS、SS 和 SC 相关的 zeta-珠蛋白基因缺失携带者的血液学数据表明，这些缺失对成人 α-珠蛋白基因的功能没有影响。在波利尼西亚东部，希尔等人（1987）发现高频率的三倍 zeta 基因染色体和特定的 α-地中海贫血缺失。与 zeta-zeta-zeta 染色体相关的缺失和新的 RFLP 仅发生在美拉尼西亚人和波利尼西亚人中。

假基因

Hb zeta 假基因距 zeta 基因座的 3 素数侧约 11.5 kb（Proudfoot 等人，1980）。实际上，在将 zeta 基因与其假基因分开的 DNA 片段中存在长度多态性（Goodbourn 等，1983）（Hb zeta 假基因 HBZP 以前用 HBZ1 表示，称为 3 素 zeta 基因座或 psi-zeta 基因座。）

▼ 动物模型

莱德等人（2005）报道了一只 Hbz-null 小鼠表现出一种 α-地中海贫血样综合征。Hbz-null 小鼠的胚胎存活率是可变的，并且受遗传背景的强烈影响。作者在 C57BL/6 背景中确定了 2 号和 5 号染色体上的 2 个修饰位点，这影响了胚胎致死率的外显率。作者观察到对地中海贫血胚胎体细胞重组事件的有趣影响。这些事件发生在非常早期的胚胎细胞的多个染色体上，在它们分配到生殖系之前。莱德等人（2005）得出结论，体细胞重组事件可以传递给后代。