血红蛋白，伽马 G

HBG2 和 HBG1（ 142200 ） 基因编码血红蛋白的 γ 链，它与 2 条 α 链（HBA1; 141800 ）（α-2/γ-2） 结合形成胎儿血红蛋白。两条链的不同之处在于密码子 136 处的一个氨基酸：HBG1 在密码子 136 处含有丙氨酸，而 HBG2 在密码子 136 处含有甘氨酸（Schroeder 等人，1968 年）。

▼ 克隆与表达

弗里奇等人（1980）分离出与 HBG1 和 HBG2 基因相对应的克隆，作为 β 样珠蛋白基因簇（HBB; 141900 ） 的一部分。

▼ 基因结构

陈等人（2008）鉴定了 HBG2 启动子中核苷酸 -675 和 -526 之间的沉默元件。从核苷酸 -569 到 -544 有一个 GATA 基序，它与 GATA1（ 305371 ） 转录因子结合，导致成人基因沉默。该基序在猿灵长类动物中是独一无二的，它们也具有胎儿模式的γ-珠蛋白基因表达。

▼ 基因功能

施罗德等人（1968）为存在 2 种类型的 γ 多肽链提供了证据，这可能是由单独的顺反子确定的。尽管使用的大多数物理方法无法区分，但测序显示至少有 1 个氨基酸差异：在第 136 位，一种具有甘氨酸（G-γ；HBG2），第二种具有丙氨酸（A-γ；HBG1；142200）。推测这2个基因座是由基因复制产生的。显然，每个突变只发生在 1 个 γ 顺反子中；例如，Hb F（Malta） 的突变位于甘氨酸 136 顺反子中。

豪斯曼等人（1972）得出结论，通常有 4 个 γ 结构位点，每个常染色体上有 2 个。在杂合子中，γ-G 链变体贡献约四分之一或八分之一，γ-A 链变体贡献约八分之一或十六分之一的总 HbF。4 个假定的 γ 基因座、2 个被这些工人称为 M 和 L 的 γ-G 基因座，以及 2 个同样称为 M 和 L 的 γ-A 基因座，以大约 4:2:2:1 的比例产生 γ 链。

通过将互补 DNA 与人类总 DNA 杂交的直接方法，Old 等人（1976）证明人类每个单倍体基因组有 2 个 γ-珠蛋白基因。在胎儿期，G-γ 与 A-γ 的比率相当稳定（约 7:3）。该比率在产后 γ 到 β 转换期间逐渐下降，导致正常成人血液中可检测到的少量 HbF 残留量的平均值为 2:3。伽马比率的这种转换似乎是通过与伽马-β转换相同的机制发生的（Comi 等人，1980 年）。

有关血红蛋白 γ 调节区的讨论，请参见142200。

福利等人（2002）证明，用 IL6（ 147620 ） 处理的红白血病和原代红系祖细胞合成 STAT3-β（ 102582 ） 会抑制γ-珠蛋白的表达。他们在 A-γ 和 G-γ 血红蛋白的启动子区域鉴定了 STAT3 样结合序列。

增田等人（2016）发现 LRF/ZBTB7A 转录因子（ 605878 ） 占据胎儿 γ-珠蛋白基因并维持成人 γ-珠蛋白基因沉默所需的核小体密度。LRF 通过孤立于胎儿珠蛋白阻遏物 BCL11A（606557） 的 NuRD 阻遏物复合物赋予其抑制活性。在永生化成人红细胞中敲除 LRF 导致 HbF 水平高于 60%，而未处理的亲代细胞中 HbF 水平低于 3%。

▼ 分子遗传学

已发现具有 3 个 γ 链基因的人（Trent 等人，1981 年）；这不伴有血液学异常（Thein et al., 1984）。在Thein 等人研究的家庭中（1984），限制酶分析表明3个γ基因是2个G-γ和一个A-γ，分别排列为5-素数到3-素数。

在对具有基因特异性探针的婴儿进行调查的过程中，Fei 等人（1988）发现了一个带有 5 个 γ-珠蛋白基因的黑人婴儿。他们得出的结论是，位于 5-prime G-γ 和 3-prime A-γ 基因之间的 3 个基因是 G-γ 基因，具有可能来自 A-γ 的 5-prime 片段。婴儿 HbF 中的高 G-γ 水平与这一观点一致。无法对该家族进行调查以确定γ-珠蛋白基因五倍体的起源。

Carver 和 Kutlar（1995）列出了 37 个 γ 链变体，其中突变位于 HBG2 基因中（截至 1995 年 1 月）。

胎儿血红蛋白的遗传性持久性

由于 G-γ 基因 5 素数启动子区域中的点突变导致的胎儿血红蛋白（HPFH；141749 ） 的遗传性持久性形式被称为 HPFH 的非缺失型。已鉴定出许多突变会干扰血红蛋白转换的正常过程并导致胎儿血红蛋白的遗传性持续存在。位于 γ 基因启动子区域内的几个单碱基替换似乎是造成 HPFH 表型的原因。梅瑟拉尔等人（1988）证明与2个此类突变相关的β-珠蛋白基因是正常的。他们的分析涉及在 HeLa 细胞中的瞬时表达，表明这些基因产生正常水平的正确启动、剪接和多腺苷酸化的 mRNA。对这两个基因的 DNA 序列分析同样证明了正常的等位基因。这组作者说，这些结果支持这样的假设，即 γ 基因启动子区域中的单个碱基对变化是导致这两种形式的 HPFH 患者 β 珠蛋白表达降低和 γ 基因表达增加的原因。

柯林斯等人（ 1984 , 1984 , 1985 ） 确定 HBG2 基因（ 142250.0026 ） 启动子区域中核苷酸 -202 处的 C 到 G 变化是黑人人群中胎儿血红蛋白遗传性持续存在的原因。

在一个患有 HPFH 的阿尔及利亚家庭中，Zertal-Zidani 等人（1999）在 G-γ 珠蛋白基因启动子（ 142250.0046 ） 的远端 CCAAT 框中的位置 -114 处发现了一种新的 C 到 A 颠换。这种替换与独特的β-珠蛋白基因簇单倍型共同分离。这种突变杂合子的个体表现出 HbF 水平适度升高（0.6-3.5%）。当 β-地中海贫血等位基因与 HPFH 等位基因反式存在时，观察到更高的 HbF 水平（3.8-11.2%）。

马丁等人（2018）对 γ-珠蛋白基因的候选阻遏物进行了体外筛选，发现 BCL11A 和 ZBTB7A 分别与 γ-珠蛋白基因启动子中转录起始位点上游 -115 bp 和 -200 bp 的位点结合，在电泳迁移率变动分析中。所有测试的 HPFH 相关 γ-珠蛋白启动子点突变都破坏了与 BCL11A 和 ZBTB7A 的结合。人类红细胞中的 CRISPR-Cas9 基因组编辑和染色质免疫沉淀研究表明，BCL11A 和 ZBTB7A 在体内与 γ-珠蛋白基因启动子中的各自位点结合，并且在 γ-珠蛋白启动子中与 HPFH 相关的突变破坏了体内结合并提高了γ珠蛋白基因表达。

一过性新生儿紫绀

在患有严重短暂性新生儿紫绀（TNCY; 613977） 的早产日本婴儿中发现了一种胎儿 血红蛋白的高铁血红蛋白变异体，称为 Hb FM-Osaka（H63Y ; 142250.0025 ）（ Hayashi et al., 1980 ）。Glader 等人在患有紫绀的新生儿中也发现了大阪变体（1989），Urabe 等人（1996）和Prehu 等人（2003 年）。戴纳等人（2008）指出，Hb FM-Osaka 中密码子 63 处酪氨酸的存在导致与血红素铁形成共价键，从而使铁稳定为三价铁（3+） 形式。当这种情况发生时，形成高铁血红蛋白，氧气不再与血红素结合，出现紫绀。

Glader（1989）在一名健康但紫绀的新生女孩中发现了由 HBG2 基因（H92Y; 142250.0034 ）的杂合突变引起的 Hb FM-Fort Ripley 。Priest 等人报告的患者（1989）有 Hb FM-Fort Ripley 变体。

在 2 名患有新生儿短暂性紫绀的同胞中，Dainer 等人（2008）鉴定了 HBG2 基因（H63L; 142250.0050 ） 中的杂合突变，称为 Hb F-Circleville。杂合突变发生在患者的父亲身上，他没有对新生儿紫绀的回忆。将 his63 定位在 HBG2 中，与血红素铁协调，在 Hb FM-Osaka（H63Y; 142250.0025 ） 中是突变体。

在一名患有新生儿紫绀和贫血的女婴中，Crowley 等人（2011）鉴定了 HBG2 基因中的杂合突变（V67M; 142250.0051）。该变体被命名为 Hb-Toms River。这种突变通过两种机制改变了胎儿血红蛋白的配体结合口袋。首先，相对较大的蛋氨酸侧链降低了氧通过空间位阻与突变血红蛋白亚基结合的亲和力及其结合速度。其次，突变蛋氨酸在翻译后转化为天冬氨酸，可能是通过氧化机制。预计血红素口袋中这种极性氨基酸的存在会增强血红蛋白变性，导致贫血。患者的父亲也是该突变的杂合子，患有短暂的新生儿紫绀，在 1 至 2 个月内消退。

▼ 等位基因变体（ 52个精选示例）：

.0001 血红蛋白 F（ALBAICIN）
HBG2、LYS8GLX
参见de Pablos 等人（1986 年）。

.0002 血红蛋白 F（奥克兰）
HBG2、ASP7ASN
参见Carrell 等人（1974）和陈等人（1985 年）。

.0003 血红蛋白 F（加州理工学院）
HBG2, LYS120GLN
见谢尔顿等人（1982 年）。

.0004 血红蛋白 F（卡尔顿）
HBG2、GLU121LYS
见布伦南等人（1977 年）。

.0005 血红蛋白 F（克拉克）
HBG2、LYS65ASN
参见Kutlar 等人（1987 年）。

.0006 血红蛋白 F（哥伦布-GA）
HBG2、ASP94ASN
见Nakatsuji 等人（1982 年）。

切尔奇等人（2000）在撒丁岛观察到 Hb F-Columbus-GA，其中 2 个村庄的变异似乎相当频繁。

.0007 血红蛋白 F（府中）
HBG2、GLU21GLN
见Hayashi 等人（1986 年）。

.0008 血红蛋白 F（希瑟）
HBG2、THR12ARG
参见Huisman 等人（1996 年）。

.0009 血红蛋白 F（肯尼斯顿）
HBG2，HIS77ARG
见Nakatsuji 等人（1983 年）。

.0010 血红蛋白 F（金斯敦）
HBG2，MET55ARG
见Serjeant 等人（1982 年）。

.0011 血红蛋白 F（LA GRANGE）
HBG2、GLU101LYS
见Nakatsuji 等人（1984 年）。

.0012 血红蛋白 F（罗兹）
HBG2、SER44ARG
见Honig 等人（1982），他在波兰血统的新生儿中描述了这种变体。Cepreganova 等人（1991 年）在亚特兰大（佐治亚州）地区一名健康的波兰男性新生儿中观察到第二个例子。

.0013 血红蛋白 F（马来西亚）
HBG2、GLY1CYS
见Lie-Injo 等人（1974 年）。

.0014 血红蛋白 F（马耳他）
HBG2，HIS117ARG
参见Cauchi 等人（1969 年）和Mazza 等人（1980 年）。

.0015 血红蛋白 F（玛丽埃塔）
HBG2、ASP80ASN
见赖斯通（1982）

.0016 血红蛋白 F（MEINOHAMA）
HBG2、GLU5GLY
见Ohta 等人（1981 年）。

.0017 血红蛋白 F（墨尔本）
HBG2、GLY16ARG
见布伦南等人（1977 年）。

.0018 血红蛋白 F（MINOO）
HBG2、GLY72ARG
见Hayashi 等人（1986 年）。

.0019 血红蛋白 F（奥克兰）
HBG2、GLU26LYS
参见Kleman 等人（1987 年）。

.0020 血红蛋白 F（普尔）
HBG2、TRP130GLY
参见Lee-Potter 等人（1975 年）。

.0021 血红蛋白 F（皇家港口）
HBG2、GLU125ALA
参见Brimhall 等人（1974 年）。

.0022 血红蛋白 F（上海）
HBG2, LYS66ARG
见曾等人（1985 年）。

.0023 血红蛋白 F（东京）
HBG2、VAL34ILE
见陈等人（1985 年）和Hidaka 等人（1986 年）。

.0024 血红蛋白 F（乌鲁木齐）
HBG2、ASP22GLY
见胡和马（1986）。

.0025 发绀，暂时性新生儿
HBG2, HIS63TYR
Glader 等人在患有严重短暂性新生儿紫绀的早产儿（ 613977 ） 中（1989）鉴定了 HBG2 分子中的杂合 his63-to-tyr（H63Y） 取代。另见Hayashi 等人（1980 年）。这种突变被称为血红蛋白 FM-Osaka。

Urabe 等人（1996）报道了一名患有 Hb FM-Osaka 的足月婴儿，他从出生就出现紫绀，但不需要特殊治疗。

Prehu 等人（2003 年）在法国西南部的一名新生男性中发现了这种异常血红蛋白，该男性在出生时出现明显的紫绀。他的体重正常，在 41 周时从一位 28 岁的母亲顺利出生。研究排除了发绀的心血管起源，在氧气治疗下持续存在。几个月后发绀的强度降低。母亲在她生命的第一年一直发绀。

戴纳等人（2008）在 2 名患有短暂新生儿紫绀的同胞中发现了一个影响相同密码子（H63L; 142250.0050 ） 的突变。戴纳等人（2008）指出，Hb FM-Osaka 中密码子 63 处酪氨酸的存在导致与血红素铁形成共价键，从而使铁稳定为三价铁（3+） 形式。当这种情况发生时，形成高铁血红蛋白，氧气不再与血红素结合，出现紫绀。

.0026 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG2、CG、-202
作为黑人人群中胎儿血红蛋白（ 141749 ） 遗传性持续存在的原因，Collins 等人（ 1984 , 1984 , 1985 ） 发现 HBG2 基因的核苷酸 -202 处发生 C 到 G 的变化。这种突变消除了正常的 ApaI 限制性内切酶位点，因此可以通过基因组 DNA 印迹检测到。

.0027 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG2，TC，-175
黄等人（1987）引用了 3 种类型的 G-γ-β（+）-HPFH：由于 G-γ 基因的 -202 5 素数位置上的 C 到 G 碱基替换；由于该基因在 -175 位的 T 到 C 碱基替换；和亚特兰大型，在一条染色体上具有 G-γ-G-γ 珠蛋白基因排列，而不是正常的 G-γ-A-γ 排列，在位置 -158 处有一个 C 到 T 碱基替换，两者都是 5 素数G-γ珠蛋白基因。克雷格等人（1993）在一个患有 HPFH（ 141749 ）的英国家庭中发现了 -175 位的 T 到 C 突变。它首先是通过在水联凝胶中电泳后检查 G-γ 和 A-γ 珠蛋白基因的扩增 5-prime 区域的异源双链形成来检测的。

.0028 重新分类 - 意义不明的变体
HBG2，CT，-158（rs7482144）
这种变体，以前称为胎儿血红蛋白的遗传性持久性，已根据Galarneau 等人的研究结果重新分类（2010 年）。

HBG2基因启动子区域的-158C-T变化被称为XmnI-G-γ多态性。

米勒等人（1987）在具有遗传性胎儿血红蛋白持续存在的个体中发现了 HBG2 基因的 5 素启动子区域中的 -158C-T 转换（HPFH; 141749 ）。他们的患者来自沙特阿拉伯东部省份，患有镰状细胞性贫血和高循环胎儿血红蛋白水平，平均 HbF 为 17%，因此病情较轻。近 100% 的镰状细胞病或性状患者和 22% 的正常沙特人都存在这种替代。这种突变的纯合性对沙特正常人群的血红蛋白 F 产生没有明显影响。

加纳等人（2002）确定了染色体 8q（HBFQTL5; 606789 ）上的数量性状基因座，它与 XmnI-G-γ 位点相互作用并影响胎儿血红蛋白的产生。

在一组 1,275 名患有镰状细胞病的非裔美国人中，Lettre 等人（2008）发现rs7482144可以解释 2.2% 的 HbF 水平变化。由于该变异在该人群中是单态的，因此无法在巴西队列中测试该关联。

为了在 BCL11A（ 606557 ）、HBS1L-MYB（ 612450 - 189990 ） 和 β-珠蛋白基因座处精细绘制 HbF 关联信号， Galarneau 等人（2010）对 190 名个体的这些基因座重新测序了 175.2 kb，其中包括 HapMap 欧洲 CEU 和尼日利亚 YRI 创始人以及 70 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人。作者发现了 1,489 个序列变体，包括 910 个以前未报告的变体。使用来自 HapMap、 Galarneau 等人的这些信息和数据（2010）在 1,032 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人中选择和基因分型 95 个 SNP，其中 43 个位于 β-珠蛋白基因座。XmnI 多态性rs7482144在 HBG2 的近端启动子中，标志着塞内加尔和阿拉伯-印度单倍型，并且与患有镰状细胞病的非洲裔美国人的 HbF 水平相关（Lettre 等人，2008 年）。加拉诺等人（2010）复制了rs7482144和 HbF 水平之间的关联（p = 3.7 x 10（-7））。然而，位于HBG1（ 142200 ） 下游的 T/C SNP rs10128556 与 HbF 水平的相关性比rs7482144 高2 个数量级（p = 1.3 x 10（-9））。当以 rs10128556 为条件时，rs7482144的HbF 关联结果不显着，表明rs7482144不是镰状细胞性贫血非洲裔美国人 HbF 水平的因果变异。使用rs10128556作为协变量对 β-珠蛋白基因座中的 43 个 SNP 进行单倍型分析的结果不显着（p = 0.40），表明rs10128556或与其连锁不平衡的标记是影响 HbF 的主要变体患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人的β-珠蛋白基因座。

.0029 血红蛋白 F（格拉纳达）
HBG2、ASP22VAL
参见de Pablos 和 Clegg（1988）。

.0030 血红蛋白 F（AUSTELL）
HBG2、ARG40LYS
参见Kutlar 等人（1988 年）。

.0031 血红蛋白 F（布鲁克林）
HBG2、LYS66GLN
见Plaseska 等人（1990 年）。

.0032 血红蛋白 F（小野田）
HBG2，HIS146TYR
见Harano 等人（1990 年）。

.0033 从数据库中删除

.0034 发绀，暂时性新生儿
HBG2，HIS92TYR
这种胎儿血红蛋白 M 是在一名患有新生儿紫绀的健康新生儿身上发现的（ 613977 ）。到 5 周大时，她不再发绀，因为 γ 链合成已被 β 链合成取代。见牧师等（1989 年）和格莱德（1989 年）。这种突变被称为血红蛋白 FM-Fort Ripley。

.0035 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG2，CT，-114
Fucharoen 等人（1990）描述了 HBG2 基因远端 CCAAT 基序内核苷酸 -114 处的 C 到 T 转换，这是日本家庭中胎儿血红蛋白（ 141749 ） 遗传性持续存在的原因。他们证明该突变消除了普遍存在的 CCAAT 结合因子 CP1 的结合，但不影响任何红细胞特异性因子的结合。

.0036 血红蛋白 F（加泰罗尼亚）
HBG2、TRP15ARG
在来自西班牙东北部的 2 名西班牙新生儿中，Plaseska 等人（1990）确定了一种新的胎儿血红蛋白变体。尚未确定 trp15-to-arg 突变是否对胎儿血红蛋白的功能或组织化学特性有任何影响。

.0037 血红蛋白 F（COSENZA）
HBG2、GLY25GLU
在意大利科森扎，Qualtieri 等人（1991）描述了一种快速移动的伽马链变体。结构分析显示在 G-γ 链的第 25 位有一个 gly-to-glu 取代。命题是一个健康的新生儿。

.0038 血红蛋白 F（SACROMONTE）
HBG2、LYS59GLN
Hb F（Sacromonte） 的特点是对西班牙新生儿及其母亲的扩增 DNA 进行序列分析（Pobedimskaya 等人，1993 年）。两个个体都是复合杂合子，因为先前描述的 γ-A 珠蛋白基因中的 ile75 到 thr（ATA-to-ACA） 转变和 γ-G 中的新型 lys59-to-gln（AAA-to-CAA） 突变珠蛋白基因。这一发现意味着 2 个基因座连接在同一条染色体上。

.0039 血红蛋白 F（韦恩斯伯勒）
HBG2，ILE75THR
费兰蒂等人（1994）发现新生儿的脐带血样本中含有约 40% 的异常胎儿血红蛋白。发现该变体涉及 HBG2 基因，并在 75 位具有苏氨酸取代异亮氨酸。这与先前在 Hb F（Charlotte）（ 142200.0032 ） 中描述的取代相同，HBG1 基因中的突变，其有一个额外的 ala136-to-gly 替代。事实上， Ferranti 等人描述的高加索新生儿（1994）是 HBG1 的 Hb F（Charlotte） 突变和 HBG2 的 ile75-to-thr 突变的双杂合子。顾等人（1995）描述了来自佐治亚州韦恩斯伯勒的黑人新生儿 HBG2 基因的 ile75-to-thr 突变，并将其称为 Hb F-Waynesboro。在 Hb F-Waynesboro 杂合子（新生儿及其母亲和兄弟）的 γ-珠蛋白基因编码区仅观察到 2 个突变；两者都涉及 G-γ 和 A-γ 基因的密码子 75 处的 ATA 到 ACA 的变化，而密码子 136 仅在 G-γ 基因中为 GGA（gly），而 GCA（ala）仅在 A-γ 基因中. 通过与其他报告病例的比较，顾等人（1995）得出结论，Hb F-Charlotte 是具有有限基因转换的 A-γ 基因的产物，而 Hb F-Waynesboro 是突变的 G-γ 基因的产物。

.0040 血红蛋白 F（马其顿 II）
HBG2, LYS104ASN
在马其顿进行新生儿血红蛋白病筛查计划的过程中，Plaseska 等人（1994）检测到由 AAG 到 AAC 颠换导致的 G-γ 链中的 lys104 到 asn 突变。在母亲和健康新生儿中发现了相同的突变。尽管突变的 G 是外显子 2 的最后一个核苷酸，也是 HBG2 基因第二个插入序列的供体剪接位点序列的一部分，但似乎该变体中 mRNA 的剪接没有改变。

.0041 发绀，暂时性新生儿
HBG2、PHE41SER
Kohli-Kumar 等人在没有缺氧迹象的轻度紫绀的足月婴儿（ 613977 ） 中（1995）排除了心肺疾病、红细胞增多症和高铁血红蛋白血症的原因。标准血红蛋白电泳（包括等电聚焦）正常。然而，通过 C（4） 柱上的反相 HPLC，他们检测到异常的珠蛋白链。氨基酸测序揭示了 G-γ 链中的 phe41-to-ser（F41S） 替换。这通过 DNA 测序得到证实，该测序证明了 HBG2 基因外显子 2 中预期位点的点突变。这种被称为血红蛋白 F-辛辛那提的替代物可能降低了血红蛋白的氧亲和力。在血红蛋白丹佛（HBB; 141900.0441） 并且与发绀有关。

.0042 血红蛋白 F（阿联酋）
HBG2、LYS59GLU
在阿拉伯联合酋长国的一个新生婴儿中，Abbes 等人（1995）确定了一种快速迁移的胎儿血红蛋白变体，并通过蛋白质化学的小型化技术表明该突变位于 G-γ 链中并导致 lys59 到 glu 取代。同时，他们观察到 Hb F-Sacromonte 中的相同氨基酸被谷氨酰胺取代。

.0043 血红蛋白 F（SACROMONTE）
HBG2、LYS59GLN
在法国的一个血液学正常新生儿中，Abbes 等人（1995）观察到一种快速迁移的胎儿血红蛋白变体，他们可以证明这种变体携带了赖氨酸 59 到谷氨酰胺的变化。

.0044 血红蛋白 F（VELETA）
HBG2, ARG40GLY
在一名新生的西班牙男性中，de Pablos Gallego 等人（1995）证明了一种新的 HbF 变体，并表明它在 G-γ 链中包含 arg40 到 gly 的替换。氨基酸取代是由 AGG 到 GGG 转变引起的。

.0045 血红蛋白 F（莱斯沃斯）
HBG2，ILE75THR
帕帕达基斯等人（1996 年）在珠蛋白链分析中发现了一种新的 G-γ 链变体，用于产前诊断有β-地中海贫血风险的胎儿。发现分子基础是在 HBG2 基因的核苷酸 402 处的 T 到 C 转换，导致 ile75 到 thr 取代。在先证者的起源岛之后，该变体被称为 Hb F-Lesvos。

.0046 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG2，加利福尼亚州，-114
在一个患有 HPFH（ 141749 ）的阿尔及利亚家庭中， Zertal-Zidani 等人（1999）在 G-γ 珠蛋白基因启动子的远端 CCAAT 框的 -114 位发现了一个新的 C 到 A 颠换。这种替换与独特的β-珠蛋白基因簇单倍型共同分离。这种突变杂合子的个体表现出 HbF 水平适度升高（0.6-3.5%）。当 β-地中海贫血等位基因与 HPFH 等位基因反式存在时，观察到更高的 HbF 水平（3.8-11.2%）。

.0047 血红蛋白 F（卡拉布里亚）
HBG2, PHE118LEU
曼卡等人（2000 年）在卡拉布里亚（意大利南部）血统新生儿的异常血红蛋白常规筛查中发现了 Hb F-卡拉布里亚（phe118 至 leu；F118L）。核苷酸变化是将密码子 118 从 TTC 转换为 CTC。一项分子模型研究表明，该变体可能没有临床意义。作者表示，这是 γ-G 链变体的第四十个例子；事实上，这似乎是第四十七次。

.0048 血红蛋白 F（CLAMART）
HBG2、LYS17ASN
瓦伊克曼等人（2000 年）在对一名患有轻度小红细胞增多症的法国新生儿进行调查期间发现了 Hb F-Clamart（lys17 至 asn）。它是 β 链变体 Hb J-Amiens（HBB，lys17 至 asn；141900.0120）的胎儿对应物。Hb J-Amiens 在临床上是沉默的，相应的胎儿变异似乎也是如此。

.0049 血红蛋白 F（欧莱德拉巴）
HBG2、ASN19LYS
瓦伊克曼等人（2000）在对生活在巴黎地区的高危人群中的 30,000 名婴儿进行血红蛋白病新生儿筛查时发现了 Hb F-Ouled Rabah（asn19 至 lys）。之所以将其命名为 Hb F-Ouled Rabah，是因为它的结构修饰和种族分布与 Hb D-Ouled Rabah（ 141900.0064 ） 相似，这表明在 β-珠蛋白基因（HBB, asn19 to lys） 中有相同的替换。与β-珠蛋白变体一样，Hb F-Ouled Rabah 在临床上是沉默的，并且在来自马格里布的新生儿中发生的频率约为 0.1%。

.0050 发绀，暂时性新生儿
HBG2，HIS63LEU
在一名患有新生儿短暂性紫绀和贫血的男性新生儿中（ 613977 ），Dainer 等人（2008）鉴定了 HBG2 基因中的杂合 AT 颠换，导致 his63-to-leu（H63L） 取代。他们将这种突变称为 Hb F-Circleville。将 his63 定位在 HBG2 中与血红素铁协调，并且在 Hb FM-Osaka 中是突变体（H63Y；142250.0025）。患者在室内空气中的氧饱和度为 85%，需要补充氧气。他 4 岁的妹妹也有类似的新生儿病程，在生命的前 4 到 5 个月需要补充氧气，此时她没有症状。在对新生儿紫绀没有回忆的姐妹和父亲身上发现了杂合突变。高效液相色谱显示 68.4% HbF、17.5% HbA 和 14.0% HbX，在 HbF 和 HbA 之间洗脱。没有进行光谱分析。戴纳等人（2008）指出，Hb FM-Osaka 中密码子 63 处酪氨酸的存在导致与血红素铁形成共价键，从而使铁稳定为三价铁（3+） 形式。当这种情况发生时，形成高铁血红蛋白，氧气不再与血红素结合，出现紫绀。

.0051 发绀，暂时性新生儿
HBG2、VAL67MET
在一名患有新生儿紫绀的女婴（ 613977 ） 中，Crowley 等人（2011）鉴定了 HBG2 基因中的杂合 202G-A 转换，导致 γ-珠蛋白螺旋 E（E11） 的第十一个氨基酸中的 val67-to-met（V67M） 取代。该变体被命名为 Hb-Toms River。该患者还患有中度贫血和网织红细胞增多症。这种突变通过两种机制改变了胎儿血红蛋白的配体结合口袋。首先，相对较大的蛋氨酸侧链降低了氧通过空间位阻与突变血红蛋白亚基结合的亲和力及其结合速度。其次，突变蛋氨酸在翻译后转化为天冬氨酸，可能是通过氧化机制。预计血红素口袋中这种极性氨基酸的存在会增强血红蛋白变性，导致贫血。患者的父亲也是该突变的杂合子，

.0052 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG2, 热重, -567
在患有 HPFH（ 141749 ）的伊朗裔美国父子中， Chen 等人（2008 年）在 HBG2 基因的 5 素数区域的沉默元件中鉴定了 GATA 基序内的杂合 -567T-G 颠换。该基序在猿灵长类动物中是独一无二的。在 300 名对照个体中未发现该突变。突变（GATA-GAGA） 破坏了 GATA1（ 305371 ） 结合域，导致其沉默效应的消除和成人中 γ-珠蛋白基因表达的上调。体外研究证实了这些发现，结果表明该突变使启动子活性增加了 2 到 3 倍。父亲和他 9 岁的儿子分别有 10.2% 和 5.9% 的 HbF，并且没有临床症状。