血红蛋白，伽玛 A

见142250。张等人（1978）证明人类 γ-珠蛋白 mRNA 的 5 素非翻译区包含 57 个核苷酸，而 α 为 41 个，β 为 54 个。鸟苷和胞苷均位于 γ mRNA 的 5 素末端的第 19 个核苷酸位置。这种异质性可能反映了 A-γ 和 G-γ（ 142250 ） 基因座的差异。

Jeffreys（1979）发现了 A-γ 基因的 DNA 插入序列的限制性内切酶多态性。频率估计为 0.23。令人费解的是在 G-γ 基因中发现了相同的多态性。见Slightom 等人（1980）和沉等人（1981）讨论了抑制等位基因多态性的可能机制。基因转换是可作用于基因家族以保持其序列同源性的两类已知机制之一；另一种是不平等交叉（巴尔的摩，1981）。2 个γ-珠蛋白基因的相似性（例如，插入序列中的相同限制性多态性）可能源于这种机制。斯莱托姆等人（1980）发现IVS-1高度保守，在密码子30和31之间有122个碱基；IVS-2 由保守、非保守和简单的序列 DNA 组成，长度从 866 到 904 个碱基不等，位于密码子 104 和 105 之间。这些作者的数据表明基因转换（顺式基因间交换）是一种常见的事件，发生在生殖系中。在 Smithies 的实验室中发现的第一个例子中的基因转换（Slightom 等人，1980 年）涉及超过一千碱基的 DNA。铁匠铺和权力（1986）提到了人类胎儿珠蛋白基因对中基因转换时间短得多的例子。他们认为基因转换是一种一般机制的结果，即 DNA 链入侵使染色体能够在减数分裂过程中找到它们的同源物。他们提出的模型具有以下要素： 在减数分裂中，单链“感受器”沿着 DNA 分子的许多位点被挤出。这些触角可以侵入它们遇到的任何 DNA 双链体，然后可以扫描该双链体以寻找同源序列，从而形成 Watson-Crick 双螺旋。当发现可以形成稳定双螺旋的核苷酸序列时停止扫描。如果附近的入侵也成功，拉链效应将导致同源配对。如果由于在非同源染色体位置发现相关序列而形成稳定的异源双链体，则可能导致短基因转换。基因转换更可能发生在紧密相连的基因之间，而不是广泛分离的基因之间。

Papayannopoulou 等人（1982）证明了一种体液因子，可诱导新生儿和成体细胞从 γ-珠蛋白转换为 β-珠蛋白。胎儿细胞对该因子没有反应。温伯格等人（1983）研究了新生儿和成人红系祖细胞培养物中 γ-珠蛋白和 β-珠蛋白合成之间的相关性。研究结果提出了血红蛋白转换的克隆模型。Lavett（1984）在 A-γ-珠蛋白启动子区域发现了一个广泛的茎环结构，其中来自ε-珠蛋白、A-γ-珠蛋白、δ-珠蛋白和β-珠蛋白的内含子转录物显示出与环互补的序列. 她提出了一个基于 DNA 二级结构和内含子转录配对变化的珠蛋白转换模型。梅利斯等人（1987）提出证据表明控制 γ 到 β 转换的基因位于人类 11 号染色体上；实验没有解决它们是通过顺式还是反式作用机制运作的。梅利斯等人（1987）通过比较小鼠红白血病（MEL） 细胞和人类胎儿红细胞之间的杂交体的染色体组成，产生一种或另一种人类珠蛋白，即胎儿或成人，研究了控制开关的问题。进行了两种类型的比较。首先，将表达人胎儿珠蛋白的初级杂交种的染色体组成与转为生产成体珠蛋白的初级杂交种的染色体组成进行比较。其次，对初级杂种进行亚克隆，并将表达胎儿珠蛋白的亚克隆的染色体组成与转换成成人珠蛋白的亚克隆的染色体组成进行比较。研究结果表明，胎儿珠蛋白的表达以及随后从胎儿到成人珠蛋白生产的转变只需要保留 11 号染色体。数据表明，伽马到β的转换是由一种与β珠蛋白基因座同线的机制控制的。染色质水平的研究表明，胎儿和成人珠蛋白基因在胎儿红系细胞中对 DNase I 过敏，而只有成人珠蛋白基因（δ 和 β）在成人细胞中对 DNase I 过敏。Groudine 等人，1983 年）。

福利等人（2002）证明，用 IL6（ 147620 ） 处理的红白血病和原代红系祖细胞合成 STAT3-β（ 102582 ） 会抑制γ-珠蛋白的表达。他们在 A-γ 和 G-γ 血红蛋白的启动子中鉴定了 STAT3 样结合序列。

特伦特等人（1986）确定了一个毛利人家族，在 1 条染色体上具有 4 个伽马珠蛋白基因拷贝。其他研究人员在美拉尼西亚人中检测到的四倍 γ 基因簇可能具有相同的起源，因为它具有类似的限制性内切酶 β 基因单倍型。具有四倍 γ 基因的成年人的血红蛋白 F 水平正常。参见141749以描述由于 A-γ 基因的启动子区域 5-prime 中的点突变导致胎儿血红蛋白遗传性持续存在的非缺失形式；这种形式可能被称为 HPFH，非缺失型 A。在分析来自 852 名美拉尼西亚岛人的 DNA 过程中，Hill 等人（1986）发现了高频率的单伽马珠蛋白和三伽马珠蛋白基因。所有单伽马基因都是 A-伽马，所有三伽马基因都是 GGA，四伽马基因的 1 个实例是 GGGA（参见Trent 等人，1986 年）。作者倾向于染色体内重组（即姐妹染色单体之间）而不是染色体间重组。在具有 G-γ（β+） HPFH 的黑人中，在位置 -202 处发现了 C 到 G 的变化。

截至 1995 年 1 月， Carver 和 Kutlar（1995）确定了 27 个由于 HBG1 基因突变引起的变异。

增田等人（2016）发现 LRF/ZBTB7A 转录因子（ 605878 ） 占据胎儿 γ-珠蛋白基因并维持成人 γ-珠蛋白基因沉默所需的核小体密度。LRF 通过孤立于胎儿珠蛋白阻遏物 BCL11A（606557） 的 NuRD 阻遏物复合物赋予其抑制活性。在永生化成人红细胞中敲除 LRF 导致 HbF 水平高于 60%，而未处理的亲代细胞中 HbF 水平低于 3%。

血红蛋白 γ 调节区

与限制性图谱的血液学相关性表明，δ 基因 5 素末端附近的 DNA 区域可能参与成人 γ-珠蛋白基因表达的顺式抑制（Fritsch 等，1979）。Jagadeeswaran 等人还讨论了位于 γ 和 β 基因座之间的假定调节序列，这些序列可能在调节围产期 γ-to-β 血红蛋白转换中起作用（1982）和Ottolenghi 和 Giglioni（1982）。β-珠蛋白基因簇外的另一段 DNA（142470） 在正常人“休息”、红细胞生成应激条件下以及相关的地中海贫血和血红蛋白病中调节 F 细胞的产生。它与β珠蛋白基因的松散联系表明了它的分离性。

β-珠蛋白基因座控制区（LCRB; 152424 ） 是高水平珠蛋白基因表达所需的强大调节元件。纳瓦斯等人（2002）产生了携带缺乏基因座控制区（LCR） 的 β-珠蛋白基因座 YAC 的转基因小鼠系，以确定 LCR 是否是珠蛋白基因激活所必需的。通过 RNase 保护分析 β-珠蛋白基因表达，但在任何发育阶段均未产生可检测水平的 ε-、γ-和 β-珠蛋白基因转录物。在携带导致 HPFH（ 142200.0026） 和一个 HS3 核心缺失，它在确定的红细胞生成过程中特异性地消除了 γ-珠蛋白基因的表达。作者得出结论，LCR 的存在是珠蛋白基因表达的最低要求。

纳瓦斯等人（2003 年）通过在 β-珠蛋白基因座 YAC 中突变 GT6 并测量 GT6 突变的 β-YAC 转基因小鼠中 β-珠蛋白基因的活性，评估了 LCR HS3 内的 GT6 基序对下游珠蛋白基因表达的贡献。他们发现胚胎红细胞生成过程中ε-珠蛋白和γ-珠蛋白基因的表达减少。在确定性红细胞生成过程中，γ-珠蛋白基因表达显着降低，而 β-珠蛋白基因表达与野生型对照几乎没有区别。纳瓦斯等人（2003）得出结论，GT6 基序是胚胎红细胞生成过程中正常的ε-和 γ-珠蛋白基因表达以及胎儿肝脏中确定性红细胞生成过程中 γ-珠蛋白基因表达所必需的。

galago（一种原猴灵长类动物）中的人类γ-珠蛋白基因及其直系同源基因是从祖先的ε-珠蛋白基因（HBE1；142100）进化而来的。在galago中，γ基因的表达仍然局限于胚胎发育阶段，而在人类中，γ基因的表达被招募到胎儿阶段。为了定位负责这种发育上不同调节的独联体元素，Li 等人（2004）研究了转基因小鼠中由人类或 galago γ 启动子驱动的人类 γ 基因的表达模式。由任一启动子驱动的伽马基因转录在胚胎红细胞生成中达到相似水平。在成人红细胞生成中，γ 基因在受到 galago γ 启动子控制时被沉默，但当它与人类 γ 启动子连接时，它会以高水平表达。通过一系列 γ 启动子截断，galago γ-珠蛋白基因下调所需的序列被定位到最小启动子。此外，通过在人类和 galago 最小启动子之间交换 TATA、CCAAT 和 CACCC 元件，Li 等人（2004）发现虽然每个框子都对γ-珠蛋白基因表达做出了不同的发育贡献，但CACCC框子主要负责成人红细胞生成中γ基因的下调。CACCC 框是许多管家和谱系特异性基因的近端启动子中的常见元件。该框的所有突变或缺失都会损害受影响基因的表达，这表明 CACCC 框作为转录阳性元件起作用。

▼ 基因治疗

由于逆转录病毒载体无法将珠蛋白基因及其顺式调节序列转移到造血干细胞中而不发生重排，因此阻碍了对血红蛋白疾病患者的基因治疗。此外，由于位置效应和逆转录病毒沉默，来自完整珠蛋白基因载体的表达在红细胞中是可变的。萨巴蒂诺等人（2000）假设通过用珠蛋白基因启动子代替红细胞中表达的另一个基因的启动子，他们可以产生稳定的逆转录病毒载体，该载体能够以足够的水平表达珠蛋白以治疗血红蛋白病。他们已经证明人类锚蛋白（ 612641） 基因启动子在转基因小鼠中指导连接的 γ-珠蛋白基因的位置无关、拷贝数依赖性表达。他们提出了进一步的实验，表明 γ-珠蛋白和锚蛋白之间的结构可能对通过基因替代疗法治疗各种红细胞疾病很有价值，包括严重的 β-地中海贫血。

▼ 等位基因变体（ 38个精选示例）：

.0001 HBG1 多态性
HBG1，ILE75THR
在研究地中海贫血中血红蛋白 F 的化学结构的过程中，Ricco 等人（1976）发现了一种新的胎儿血红蛋白，其中 75 位的异亮氨酸被苏氨酸取代。它存在于 32 个纯合子中的 29 个中，含量从微量到所有 Hb F 的 40% 不等。它还在 40% 的正常新生儿和早产儿、14 周大的胎儿和 3 名患者中的 1 名中发现患有再生障碍性贫血和 Hb F 升高。作者得出结论，该 γ 链的合成由一个单独的基因座控制。T75 γ 链被认为在 136 位具有甘氨酸。然而，Schroeder 和 Huisman（1979）指出 T-γ 链在 136 位具有丙氨酸（1981）进一步描述了 A-γ 链的这种多态性：A-γ-I 与异亮氨酸和 A-γ-T 在位置 75 处具有苏氨酸。根据对许多不同人群的研究，Huisman 等人（1985）提供了关于 A-γ 基因在第 75 位用苏氨酸替代异亮氨酸的频率的数据。频率从 20 名患有 CC 病的乔治亚黑人中的零到意大利的 AA 人中的 24% 不等。

.0002 血红蛋白 F（BASKENT）
HBG1，ALA128THR
见阿勒泰等人（1988 年）。

.0003 血红蛋白 F（山毛榉岛）
HBG1、ALA53ASP
见陈等人（1985 年）。

.0004 血红蛋白 F（博奈尔）
HBG1、GLN39ARG
见Nakatsuji 等人（1982 年）。

.0005 血红蛋白 F（CALLUNA）
HBG1、THR12ARG
见Nakatsuji 等人（1983 年）。

.0006 血红蛋白 F（COBB）
HBG1、TRP37GLY
见陈等人（1985 年）。

.0007 血红蛋白 F（达曼）
HBG1、ASP79ASN
参见Al-Awamy 等人（1985 年）。

.0008 血红蛋白 F（迪金森）
HBG1，HIS97ARG
见施耐德等人（1974 年）。

.0009 血红蛋白 F（森林公园）
HBG1、ASP73ASN
Wrightstone, R.：乔治亚州奥古斯塔：个人交流，1986 年。

.0010 血红蛋白 F（福山）
HBG1、ASP43ASN
见Hidaka 等人（1989 年）。

.0011 血红蛋白 F（岩田）
HBG1、GLY72ARG
见Fuyuno 等人（1981 年）。

.0012 血红蛋白 F（泉）
HBG1、GLU6GLY
见Wada 等人（1983 年）。

.0013 血红蛋白 F（牙买加）
HBG1、LYS61GLU
参见Ahern 等人（1970 年）。

.0014 血红蛋白 F（寿吹）
HBG1、GLU6GLY
这条街以一家人居住的日本宇部街道命名（Yoshinaka et al., 1982）。

.0015 血红蛋白 F（吉隆坡）
HBG1、ASP22GLY
见Lie-Injo 等人（1973 年）。

.0016 血红蛋白 F（彭德草）
HBG1，PRO36ARG
见陈等人（1985 年）。

.0017 血红蛋白 F（波地诺）
HBG1、GLU6GLN
见Nakatsuji 等人（1982 年）。

.0018 血红蛋白 F（撒丁岛）
HBG1，ILE75THR
参见Grifoni 等人（1975 年）和Saglio 等人（1979 年）。ile75-to-thr 变异非常常见，在所有种族中都发现了，频率通常超过 0.2。相比之下，HBG2 基因（ 142250.0039 ） 中的 ile75-to-thr 突变很少见（ Gu et al., 1995 ）。

.0019 血红蛋白 F（锡耶纳）
血红蛋白 F（船体）
HBG1、GLU121LYS
相同的取代发生在血红蛋白 O（印度尼西亚）的 α 链和血红蛋白 O（阿拉伯）的 β 链的同源位置。谷氨酰胺在血红蛋白 D（Punjab） 中的 β 121 处取代谷氨酸。参见Sacker 等人（1967），护理等人（1983）和Nakatsuji 等人（1985 年）。

.0020 血红蛋白 F（德克萨斯州 I）
HBG1、GLU5LYS
见詹金斯等人（1967 年）。

.0021 血红蛋白 F（维多利亚禧年）
HBG1, ASP80TYR
参见Ahern 等人（1975 年）。

.0022 血红蛋白F（新疆）
HBG1、GLY25ARG
见胡和马（1987）。Teng 和 Ma（1991）观察了第二个例子。

.0023 血红蛋白 F（XIN-SU）
HBG1、ASP73HIS
见马等（1987 年）。

.0024 血红蛋白 F（山口）
HBG1、ASP80ASN
见Nakatsuji 等人（1984 年）。和田等人（1986）发现日本新生儿的频率为每 2,100 人中有 1 人。

.0025 肯尼亚血红蛋白
HBG1, 1-81/HBD, 86-146
豪斯曼等人（1972）描述了一名健康肯尼亚男性体内的新血红蛋白。该男子被认为患有 Hb S 并伴有胎儿血红蛋白的遗传性持续存在。发现异常血红蛋白具有非α链，在NH2端具有γ链特征，在COOH端具有β链特征。正常 Hb F 仅包含 γ-G 链。从对家庭的进一步研究中，肯德尔等人（1973）得出结论，连锁基因的顺序是 γ-G、γ-A、δ 和 β。γ链和β链的残基81和86之间发生了交叉。在携带血红蛋白肯尼亚杂交基因的 7 条染色体中，Lanclos 等人（1987）仅发现 1 个单倍型。韦伊等人（1992）描述了一名 25 岁的黑人女性，她的 Hb S/Hb Kenya 具有复合杂合性，并且在儿童和青春期有长期的贫血病史，需要输血。

.0026 胎儿血红蛋白的遗传持久性
撒丁岛 HPFH 希腊
HPFH
HBG1，GA，-117，启动子
在希腊 HPFH 等位基因中，Collins 等人（1985）证明了 HBG1 基因帽位点的 117 bp 5-prime 的 G 到 A 突变，就在远端 CCAAT 序列的上游。韦伯等人（1985）证实了以下发现：在希腊人（ 141749 ） 中胎儿血红蛋白的一种特定形式的遗传性持久性中，点突变（G-to-A） 117 个核苷酸与 A-γ 基因的帽位的 5 素数不是一个中性多态性，而是致病性。在这种形式的 HPFH 中，A-γ 胎儿血红蛋白和 β-珠蛋白以 20:80 的比例合成，而不是正常的 0.5:99.5 比例。柯林斯等人（1985）研究了这种突变和第二个启动子突变的表达，C-to-G，202 个核苷酸 5-prime 到 G-γ 基因的帽位。后者仅出现在黑人中，并产生 G-γ-（β+） HPFH。韦伯等人（1986 年）提出的证据表明，在 117 个 5 素数的核苷酸对 A-γ 基因的 G-to-A 取代确实是希腊形式的 A-γ（β+） HPFH 的原因。在一个患有 HPFH 的黑人家庭中，Huang 等人（1987）在 -117 位置发现了从 G 到 A 的变化，类似于在希腊 A-γ-HPFH 受试者中看到的变化。单倍型分析支持 G-to-A 替代在这个黑人家族中作为孤立事件发生的建议。Superti-Furga 等人（1988）发现希腊形式 HPFH 的 A-γ 基因中的 -117 突变，位于 2 个 CCAAT 元件远端的紧邻上游，干扰了红细胞特异性因子的结合，称为 NF- E.（NF-E 代表核因子，红细胞。）研究结果表明，NF-E 可能在抑制成年红细胞中的 γ-珠蛋白基因中发挥作用。

奥托伦吉等人（1988）在撒丁岛北部发现一种新形式的 HPFH 的频率为 0.3%。他们表明，克隆的基因在 A-γ-珠蛋白基因启动子的 -117 位上用腺嘌呤取代了鸟嘌呤。相同的突变也发生在希腊语 HPFH 中，尽管与不同的限制性多态性有关。在撒丁岛，另一种形式的 HPFH 与 A-γ-珠蛋白基因启动子中的 -196 C-to-T 取代相关（撒丁岛 δ-β-地中海贫血；参见142200.0027）。为了直接测试 A-γ-珠蛋白基因启动子区域中的碱基替换是否会导致 A-γ-珠蛋白基因转录的增加，Rixon 和 Gelinas（1988）研究了来自希腊型（-117 处 G-to-A 碱基替换）和中国型（-196 处 C-to-T 碱基替换）A-γ-HPFH 的人的包含整个 γ 到 β 基因区域的粘粒克隆在瞬时表达测定中。一贯地，希腊A-γ-珠蛋白基因产生的RNA大约是野生型基因的1.4倍。没有记录中国型启动子和野生型启动子之间的差异。在对 HPFH 撒丁岛家庭的研究中，Camaschella 等人（1989）发现 2 名无关受试者的胎儿血红蛋白水平异常升高（24%），主要是 A-γ 型。此外，血红蛋白 A2 低于平时（0.8%）。通过选择性扩增 HBG1 基因启动子并与合成寡核苷酸杂交，Camaschella 等人（1989）证明这 2 名受试者是 -117 突变的纯合子。其中一位是一位 72 岁的女性，有 4 个健康的孩子，均为 HPFH 杂合子。贝瑞等人（1992）发现，当将在核苷酸 -117 处包含 G-to-A 取代的 γ-珠蛋白基因引入小鼠时，γ-珠蛋白持续高水平表达，同时β-珠蛋白表达下降。胎儿和成年小鼠。此外，他们还表明，这些变化与转录因子 GATA1 与 γ-珠蛋白启动子的结合丧失有关，这表明它可能在成人中充当 γ-珠蛋白基因的负调节剂。这与 GATA1 的反式激活特性形成对比（Martin 和 Orkin，1990；埃文斯和费尔森菲尔德，1991 年）。

.0027 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG1，CT，-196，启动子
Gelinas 等人对非缺失型 A-γ-HPFH（ 141749 ）杂合子的中国人进行了研究（1986）在 A-γ 基因启动子的 -196 位发现了胞嘧啶到胸腺嘧啶的转变。在来自意大利和撒丁岛的具有相同表型的无关人员中发现了位置 -196 的这种突变。这些突变显然是孤立出现的，因为它们与不同的单倍型相关。在具有 HPFH 的 A-γ（β+） 形式的意大利人中，Waber 等人（1986）在 -196 位置发现了 C 到 T 的变化。

在撒丁岛δ-β-地中海贫血症中，有 2 个突变：-196 位的 HBG1 基因突变和 HBB 基因（ 141900.0312 ） 密码子 39 的 β-0-地中海贫血突变。-196位的突变与胎儿血红蛋白的高水平产生有关。β-39 无义突变可能通过交叉进入-196 染色体。携带这种双突变的染色体有望赋予选择性优势，因为 β-地中海贫血可以预防疟疾，而增加的 γ-珠蛋白产生会改善 β-地中海贫血的严重程度（Pirastu 等，1987））。该染色体在 2 个密切相关的基因座中发生突变，导致所谓的撒丁岛非缺失型 δ-β-地中海贫血；更常见的是，δ-β-地中海贫血是由β-珠蛋白基因簇的广泛缺失引起的。劳迪亚诺斯等人（1992）对撒丁岛非缺失性 δ-β-地中海贫血病例中的 δ-珠蛋白基因（ 142000 ） 进行了测序，发现它完全正常。他们得出结论，δ-珠蛋白基因的功能缺陷可能是由于 HBG1 基因中胎儿血红蛋白突变的顺式非缺失性高持久性的抑制作用。

.0028 胎儿血红蛋白的遗传持久性
英国HPFH
HBG1，TC，-198，启动子
Gelinas 等人（1986）提到了英式 HPFH（ 141749 ） 中 A-γ 基因中位置 -198 的替换和 G-γ HPFH 中位置 -202 的碱基替换。-200 区域可能是 γ-珠蛋白基因和在围产期关闭 γ 基因的反式作用元件之间的相互作用位点。这种相互作用可能会因在这些形式的 HPFH 中发现的取代而减弱。

在一个具有非缺失型遗传性胎儿血红蛋白持续存在的英国家庭中，Tate 等人（1986）确定了 HBG2 基因的 5 素数区域中的 -198T-C 转换。Weatherall 等人报告了这个家庭（1975 年）。除了 HbF 升高（从 18% 到 21% 不等）外，纯合子在临床和血液学上均正常。杂合子的 HbF 为 3.5 至 10%。这被称为英国形式的 HPFH。

.0029 血红蛋白F（江苏）
HBG1、VAL134MET
见Plaseska 等人（1990 年）。

.0030 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG1，CG，-195，启动子
在一名患有 HPFH（ 141749 ）的高加索裔巴西女性中， Costa 等人（1990）发现一条 11 号染色体在 A-γ 启动子的 -195 处携带 C 到 G 突变。另一条染色体带有一个 4 bp 的缺失（-225 到 -222），这是Gilman 等人先前描述的（1988 年）。后一种突变似乎导致 A-γ 链水平降低。这被称为 HPFH 的巴西形式。

.0031 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG1，CT，-114，启动子
在居住在乔治亚州的 2 名具有遗传性胎儿血红蛋白持续性的年轻黑人男性（ 141749 ） 中， Oner 等人（1991）在 HBG1 基因的 -114 位发现了一个 C 到 T 的替换。他们的血液学数据完全正常。两者的 Hb F 水平均高于正常水平 3% 至 5%；该 Hb F 主要包含 A-γ 链。突变发生在远端 CCAAT 框中（位置 -111 至 -115）。Fucharoen 等人（1990）在 HBG2 基因的 -114 核苷酸处发现了相同的突变，C-to-T（见142250.0035。）

.0032 血红蛋白 F（夏洛特）
HBG1、ILE75THR 和 ALA136GLY
Plaseska 等人在一个黑人新生儿中（1990）发现脐带血样本中约 10% 的血红蛋白含有异常血红蛋白，其中有 2 个替代物，异亮氨酸 75 为苏氨酸，丙氨酸 136 为甘氨酸。

.0033 血红蛋白 F（伍德斯托克）
HBG1、ARG40LYS
Se Huisman 等人（1991 年）。

.0034 胎儿血红蛋白，A-伽马型，减少
HBG1，4-BP DEL，-222 至 -225，启动子
已经描述了一种降低 γ-珠蛋白表达的突变；观察到从 -222 到 -225（AGCA） 的 4-bp 缺失与一个患有 β-零地中海贫血缺陷的美国黑人家庭中正常成人 30% G-γ:70% A-γ 比率的逆转有关在 cis 染色体上（Gilman 等人，1988 年）以及在具有三倍 γ-珠蛋白基因和低 Hb F 的患者中（Liu 等人，1988 年）。哈维等人（1992 年）在一个大型澳大利亚亲属的受影响成员的一个等位基因上发现了相同的突变，这些亲属具有非缺失的 A-γ 遗传性胎儿血红蛋白持续存在。另一个等位基因被证明携带导致英国型 HPFH 的 T 到 C 突变（142200.0028）。Gottardi 等人通过变性梯度凝胶电泳开发了用于鉴定 γ-珠蛋白基因 5 素侧翼区域的点突变（1992）出乎意料地在几个样本中发现了 HBG1 基因的 -225 到 -222 位相同的 4-bp 缺失，并表明它是一种常见的多态性；它存在于检查的 92 个等位基因中的 15 个中。

.0035 血红蛋白 F（马其顿-I）
HBG1、HIS2GLN
在马其顿进行新生儿血红蛋白病筛查计划的过程中，Plaseska 等人（1994）检测到一个新的 HBG1 变体，在第 2 位具有 his-to-gln 替代。婴儿是健康的。他们指出，组氨酸也占据 β 链的第二个位置，并且 4 个 β 链变体在 2 位具有组氨酸取代。Hb Okayama 在 β2 处具有相同的 his-to-gln 取代；由于它显示 2,3-DPG 结合减少，因此 Hb F（Macedonia-I） 中可能会出现类似的功能缺陷。然而，由于材料不足，无法进行功能研究。

.0036 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG1，CT，-158
帕特里诺斯等人（1998）描述了一种新型的非缺失遗传性胎儿血红蛋白持续存在（ 141749 ），这是由于相对于 HBG1 基因帽位的位置 -158 处的 C 到 T 转换。他们在 3 例不相关的成人病例中发现了突变，表现为胎儿血红蛋白水平略有升高（2.9% 至 5.1%）和血液学指标正常。他们得出的结论是，在所研究的 3 个病例中，突变是由 2 个孤立的基因转换事件发生的，并且 3 个病例中的 1 个突变最近发生在亲本生殖系中，这是在人类中发现的第一个从头基因转换事件的例子.

.0037 血红蛋白 F（托雷斯港）
HBG1、ALA136SER、ILE75THR
Pirastru 等人在撒丁岛北部血红蛋白病的血带调查中（2004）鉴定了一种胎儿血红蛋白，命名为 Hb F Porto Torres，在 HBG1 基因中有 2 个替换：ala136 到 ser（A136S） 和 Hb F Sardinia，它是 ile75 到 thr 的替换（I75T; 142200.0018 ）。据说该变体是第七个具有 Hb F Sardinia 序列和额外突变的变体。

.0038 胎儿血红蛋白的遗传持久性
HBG1，GA，+25，启动器（rs368698783）
在一项涉及 1,142 名中国 β 地中海贫血患者的研究中，该研究确定了导致胎儿到成人血红蛋白转换的变异体，Chen 等人（2017）在高度保守的六核苷酸 LYAR中发现了 HGB1 基因近端启动子（NC_000011.9:g.5271063C-T, rs368698783 ）中 +25 位置（+25G-A） 的 G 到 A 转变（ 617684 ）-结合基序。LYAR 是一种锌指转录因子，通过结合 γ-珠蛋白基因和表观遗传沉默 HbF 来调节 Hb 转换。陈等人（2017）发现这种调节性 SNP 的次要等位基因（A） 会损害 LYAR 结合活性并触发抑制性表观遗传调节因子 DNMT3A（ 602769 ） 和 PRMT5（604045 ） 来自 HBG 核心启动子，导致启动子 CpG 位点的去甲基化和来自 β-地中海贫血个体的红系祖细胞中 γ-珠蛋白基因表达的升高。rs368698783 A 等位基因对胎儿血红蛋白（HbF） 水平的影响（ 141749） 对来自中国南部和泰国的亚群进行检查显示，与来自中国的 3 个队列中的 GG 基因型相比，基因型 GA 和 AA 的 HbF 水平显着升高。与 GA 相比，AA 基因型在地中海贫血（B 组和 C 组）和 HbEE（D 组）个体以及 2 个不相关的中国中间型 β-地中海贫血家族中表现出显着升高的 HbF 水平。此外，与来自β-地中海贫血个体的骨髓来源的CD235a + 成红细胞中的基因型GG 相比，基因型AA 和GA 表现出显着升高的HBG mRNA 水平。Hamosh（2021）发现rs368698783gnomAD 数据库（v2.1.1） 中存在一个变体，其等位基因频率在非芬兰欧洲人群中为 0.193，在东亚人群中为 0.085（2021 年 3 月 24 日）。