血红蛋白——Δ位点

δ 基因座决定了血红蛋白 A（2）（α-2/δ-2）的 δ 链或非 α 链。Jeffreys（1979）在 δ-globin 基因的 DNA 干预序列中发现了一个限制性内切酶变体的例子。斯普里茨等人（1980）无法“明确地确定 δ-globin 基因低水平表达特征的结构基础”。他们讨论了重复成人β型基因的进化基础。Petes（1982）提出，δ 链的一些结构变异可能是通过称为“染色体内基因转换”的过程将信息从 β-珠蛋白基因非相互转移到 δ-珠蛋白基因的结果（Klein 和 Petes , 1981 年）。洛瑟库特等人（1989）描述了一名患者，他是 δ-0-地中海贫血和地中海贫血缺失型的复合杂合子。通过 PCR 扩增 δ 基因并对其进行测序，他们发现突变基因在第二个外显子的第 91 密码子的第三个位置插入了一个额外的核苷酸，从而在第 94 位产生了一个过早的终止密码子。他们提出了一个模型来解释插入，即通过准回文序列形成发夹环。

Carver 和 Kutlar（1995）列出了截至 1995 年初的 27 个 δ 链变体。

最先被发现的融合血红蛋白 Lepore 血红蛋白（有多种形式）在 5 素端有 HBD 序列，在 3 素端有 HBB（141900）序列。例如，参见 Hb Lepore（Baltimore）（ 142000.0019 ）和 Hb Lepore（Boston）（ 142000.0020 ）。由非同源配对和不等交换形成，由互补事件产生的融合蛋白称为Hb抗Lepore，其5′端具有HBB序列，3′端具有HBD序列；例如，参见血红蛋白林肯公园（ 141900.0157 ）。Carver 和 Kutlar（1995）列出了 10 种在 1995 年初描述的融合血红蛋白。

德安吉奥莱蒂等人（2002）描述了意大利南部 2 个地区 HBD 基因的突变和单倍型。他们在巴西利卡塔筛选了大约 10,000 名学生，在 43 个不相关的家庭中发现了 53 名 HBD 变异携带者；在坎帕尼亚，通过常规的地中海贫血咨询服务确定了患者。他们发现了 6 个新的突变，并指出先前已经表征了 46 个 HBD 突变，其中 30 个来自地中海地区（Huisman 和 Carver，1998 年）。

▼ 等位基因变体（ 47个精选示例）：

.0001 血红蛋白 A（2）-PRIME
血红蛋白 B（2）
HBD、GLY16ARG
见霍顿等人（1961），鲍尔等人（1966）、Vella 和 Graham（1969）以及Lehmann 等人（1985 年）。席利罗等人（1991）在西西里岛 2 个不相关家庭的 5 名成员中发现了这种以前几乎只在非洲裔人群中描述过的变体。这被认为是非洲和西西里人口之间遗传混合的进一步证据。

Hb A（2）-prime 的特征在于 16 位上的甘氨酸被精氨酸残基取代。Horton等人（1961）发现该变异的携带频率在美国东南部的黑人人群中为 1% 到 3%，而Jenkins 和 Dunn（1981）发现在南非黑人中的携带频率高达 9%。它发生在大约 9.2% 的赫雷罗人口中，属于来自纳米比亚的讲南非班图语的黑人（Spurdle 等人，1994 年）。在马里多贡国家血红蛋白变异的流行病学研究中，Bennani 等人（2003）确定了这种 Hb A（2）变体并表征了 β-珠蛋白基因簇的相关单倍型。在所有情况下，它都与独特的单倍型相关联，该单倍型与与 Herero 人群中的 Hb A（2）-prime 相关联的单倍型相同。尽管这种突变在非洲的独特起源被认为是一种可能性，但不能排除反复发生的突变事件，因为相关的 β 簇单倍型是在所有非洲人群中发现的 2 种主要单倍型中的一种。

琼斯等人（1967）在血红蛋白 A（2） Flatbush（ 142000.0007 ）的复合杂合状态下发现了这种突变。

.0002 血红蛋白 A（2）阿德里亚
HBD、PRO51ARG
XIII 会议 Gruppo di Studio Dell 'Entrocita'：都灵，1977 年 6 月 12 日。

.0003 血红蛋白 A（2） BABINGA
HBD、GLY136ASP
参见德容和贝尼尼（1968）。

.0004 血红蛋白 A（2）加拿大
HBD、ASP99ASN
在一个亚洲印度家庭中，Salkie 等人（1982）观察到具有增加的氧亲和力的 δ 变体血红蛋白。天冬酰胺在 δ 99 处被天冬氨酸取代。相同的取代发生在 Hb Kempsey 的 β 链中，与 β 99 处的其他取代一样，由于其氧亲和力增加，伴随着红细胞增多症。

.0005 血红蛋白 A（2） COBURG
HBD, ARG116HIS
见夏尔马等人（1975 年）。

.0006 血红蛋白 A（2）菲茨罗伊
HBD, ALA142ASP
见威廉姆森等人（1984 年）。

.0007 血红蛋白 A（2） FLATBUSH
血红蛋白 FLATBUSH（格鲁吉亚）
HBD、ALA22GLU
参见Lee 和 Huisman（1964）以及Jones 等人（1967 年）。

.0008 血红蛋白 A（2） HONAI
HBD、GLU90VAL
见藤田等人（1985 年）。

.0009 血红蛋白 A（2）印度尼西亚
HBD、GLY69ARG
见Lie-Injo 等人（1971 年）。

.0010 血红蛋白 A（2） MANZANARES
HBD, GLU121VAL
参见Romero Garcia 等人（1983 年）。

.0011 血红蛋白 A（2）墨尔本
HBD、GLU43LYS
见夏尔马等人（1974 年）。

.0012 血红蛋白 A（2）纽约大学
纽约大学血红蛋白
HBD、ASN12LYS
参见Ranney 等人（1969 年）和德容和温特（1974 年）。席利罗等人（1991）在西西里岛的一个家庭的 2 个成员中发现了这种罕见的变异。他们将西西里岛 6 种罕见血红蛋白变异的发现解释为反映了西西里岛数千年来处于世界十字路口的事实。

德安吉奥莱蒂等人（2002）在意大利南部巴西利卡塔的 11 个家庭中发现了这种变异，与单倍型 I 相关。因为所有 11 个家庭都生活在从爱奥尼亚海岸沿安格里河和辛尼河延伸 15 公里的限制区域内，De Angioletti 等人（2002）提出了创始人效应。

.0013 血红蛋白 A（2）罗斯福
HBD、VAL20GLU
见Rieder 等人（1976 年）。

.0014 血红蛋白 A（2） SPHAKIA
HBD、HIS2ARG
见琼斯等人（1966 年）。

.0015 血红蛋白 A（2）维多利亚
HBD、GLY24ASP
见布伦南等人（1984 年）。

.0016 血红蛋白 A（2）鹪鹩
HBD、VAL98MET
Codrington 等人发现用蛋氨酸代替缬氨酸作为血红蛋白 A（2） δ 链中的氨基酸 98（1989 年）他们研究了一名 85 岁的黑人男性，该男性在一条染色体上具有遗传性胎儿血红蛋白持续存在的等位基因，而在另一条染色体上具有疑似“δ地中海贫血”。扩增 DNA 的序列分析显示密码子 98 的 GTG 到 ATG 突变。因此，δ-地中海贫血是由 Hb A（2）变体的存在引起的，该变体的不稳定程度类似于 Hb Koln，其 β-链对应。先证者的血红蛋白 A（2）水平非常低。

.0017 血红蛋白 A（2）横岛
HBD、GLY25ASP
见Ohba 等人（1985 年）。

.0018 血红蛋白 A（2）萨格勒布
HBD、GLN125GLU
参见Juricic 等人（1983 年）。

.0019 血红蛋白 LEPORE（巴尔的摩）
HBD、HBD50/HBB86 融合
δ-β 融合（δ 50 到 β 86）是分子病变。参见Ostertag 和 Smith（1969）以及Efremov 等人（1976 年）。在携带 Hb Lepore（巴尔的摩）杂交基因的 5 条染色体中，Lanclos 等人（1987）发现了一个特征性的单倍型。

.0020 LEPORE 血红蛋白（波士顿）
麻风血红蛋白（华盛顿）
麻风血红蛋白（奥古斯塔）
幽门螺杆菌血红蛋白
HBD、HBD87/HBB116 融合
δ-β 融合（δ 87 到 β 116）是分子病变。不同的血红蛋白 Lepore 显示交叉发生在不同位点的证据：例如，Hb Lepore（Washington）在 87 位和 116 位氨基酸之间的某处发生了转换（ Labie et al., 1966 ）（不可能更精确地定位它，因为这些残基之间的 δ 和 β 链是相同的。）在携带 Hb Lepore（华盛顿）杂交基因的 44 条染色体中，Lanclos 等人（1987）发现了 2 种甚至可能 3 种不同的单倍型。参见Baglioni（1962）、Fessas 等人（1962）、Curtain（1964）和Ahern 等人（1972）. Camaschella 等人使用母体血液作为 3 例存在 β-地中海贫血/血红蛋白 Lepore 病风险的妊娠中的胎儿细胞来源（1990）对胎儿中的血红蛋白 Lepore-Boston 进行了分子诊断。利用 PCR 方法扩增 Hb Lepore 在父方遗传的家族中的 Lepore 特异性 DNA 片段，他们通过研究来自血红蛋白病的胎儿的 DNA，在 2 例中证实并在 1 例中排除了胎儿中这种血红蛋白病的存在。母血。这是通过研究母体循环中的胎儿细胞进行产前诊断的首批实例之一。菲奥雷蒂等人（1992）在分别位于意大利东海岸和西海岸的阿布鲁佐和坎帕尼亚的 40 个家庭中发现了一种混合 δ-β-globin 基因。在所有情况下，该基因都是 Lepore-Boston 型：它具有直至外显子 2 密码子 87 的 δ-globin 序列，并具有来自 IVS2 核苷酸 8 的 β-globin 序列。在这两个末端之间，该基因与 δ- 和 β-珠蛋白基因有 58 bp 的共同点。菲奥雷蒂等人（1992）发现来自 Abruzzo 的 12 个基因中有 12 个属于 1 个单倍型，而来自坎帕尼亚的 31 个基因中仅存在 8 个。其他坎帕尼亚基因都是另一种单倍型。显示“Abruzzo 单倍型”的纯合受试者的 DNA 测序在 IVS2 的第 74 个核苷酸处具有 G，而替代单倍型的那些在该位点具有 T。Fioretti 等人提出的地理模式和分子特征（1992） Hb Lepore-Boston 有复发性和多中心起源。

.0021 血红蛋白 LEPORE（荷兰）
HBD、HBD22/HBB50 融合
δ-β 融合（δ 22 到 β 50）是分子病变。几种血红蛋白 Lepore 已被证明在 δ 链和 β 链之间的交叉位置不同（Curtain，1964 年）。见Neeb 等人（1961 年）、巴纳巴斯和穆勒（1962 年）和巴廖尼（1962 年）。

爱迪生等人（2005 年）根据印度的一个病例讨论了血红蛋白 E β-地中海贫血（ 141900.0071 ）和 Hb Lepore（荷兰）杂合性导致的临床表现。

.0022 血红蛋白帕奇曼
HBD、HBD1-12/HBB22-50/HBD87-146 融合
一个 δ-β-δ 杂合非α-珠蛋白链，可能是非α-珠蛋白区域双交叉的结果，是分子损伤。很明显，在 12 位和 22 位残基的密码子之间发生了一次交叉，而在 β 珠蛋白链的 50 位和 86 位残基的密码子之间发生了第二次。见亚当斯等人（1981 年，1982 年）。

.0023 δ-零-地中海贫血，克诺索斯型
HBD、1-BP DEL、AAG59AG、FS60TER
Hb Knossos（HBB, ala27-to-ser, 141900.0149 ）是一种沉默的 β-加地中海贫血变体，首次在希腊家族中被描述。来自地中海地区的杂合子表现出低 Hb A2 水平，而纯合子表现出缺乏 Hb A2。相比之下，来自法属西印度群岛的一个家庭中的杂合子具有典型的典型β-地中海贫血携带者的高 Hb A2 水平。劳迪亚诺斯等人（1991）在 HBD 基因的密码子 59（AAG 到 AG）处发现了一个单核苷酸缺失，产生了一个移码，导致在 60 位产生了一个终止密码子。

.0024 血红蛋白 A（2）科孚岛
血红蛋白 A（2）
HBD、ARG116CYS
劳迪亚诺斯等人（1991）发现了一个 C 到 T 突变，导致 δ 链第 116 位的精氨酸（CGC）被半胱氨酸（TGC）取代。Hb A2-Coburg（ 142000.0005 ）在同一核苷酸处有突变。Trifillis 等人在一项对疑似患有δ地中海贫血症的希族塞人家庭的研究中（1991）发现了同样的突变。

.0025 血红蛋白 A（2）帕克维尔
HBD、ASP47VAL
在居住在澳大利亚的意大利血统的女性中，Leung 等人（1991）描述了在 δ-珠蛋白链中用缬氨酸取代天冬氨酸 47。

.0026 δ地中海贫血
HBD，乔治亚州，+69
奥贾诺等人（1987）描述了一个北撒丁岛血统的家族，其中的前体受到重型地中海贫血的影响，这是由于密码子 39 错义突变和 β+ IVS2 核苷酸 745 突变的复合杂合性所致，并且其中后一种突变的所有杂合子具有正常的 HbA -2 级。莫伊等人（1992）发现，顺式到后一种突变的 δ-地中海贫血基因在 poly（A）添加位点下游 69 个核苷酸处显示出 G 到 A 的变化。位置 69 的正常 G 是 GATA 框的一部分，它是 GATA-1 蛋白的结合位点。与野生型序列相比，包含在 +69 位具有 G-to-A 替代的 GATA 基序的 DNA 片段对红细胞特异性 DNA 结合蛋白的结合亲和力增加。

.0027 血红蛋白 A（2）新泻
HBD, VAL1ALA
在 3 名具有异常血红蛋白色谱模式的健康日本人中，Harano 等人（1991）发现 δ 链第一个位置的缬氨酸残基被丙氨酸残基取代。

该变体根据成熟蛋白质的第一个氨基酸编号。在基于基因的计数系统中，这个变体是 VAL2ALA。

.0028 δ地中海贫血
血红蛋白 A（2） YIALOUSA
HBD、ALA27SER
伦达等人（1992）证明了西西里妇女 δ-globin 基因密码子 27 的第一个核苷酸的 G 到 T 颠换的纯合性。Moi 等人首先在撒丁岛证明了这种突变（1988 年）。Trifillis 等人试图识别可能是 δ 地中海贫血基础的突变（1991）通过 PCR 扩增来自 3 个希族塞人家庭的 HBD 区域并确定了 DNA 序列。确定了四种新的突变。其中之一是密码子 27 处的 G 到 T 颠换，导致丙氨酸变为丝氨酸。G 到 T 的变化可能激活了一个神秘的剪接位点，导致异常的转录处理。

德安吉奥莱蒂等人（2002）在意大利南部 2 个地区的 63 个家庭中的 42 个中发现了这种变异。

.0029 δ地中海贫血
HBD, ARG30THR
劳迪亚诺斯等人（1992）发现一个意大利南部血统的个体是西西里 δ-β-thalassemia 和 δ-thalassemia 的杂合子。扩增的 δ-globin 基因的直接测序表明，导致 δ-thalassemia 的等位基因携带了外显子 1 的最后一个核苷酸的 G-to-C 替换，这很可能对前 mRNA 剪接产生不利影响。已在 β-珠蛋白链中鉴定出一个相同的 G-to-C 突变，预测密码子 30 处的苏氨酸取代精氨酸，由于 mRNA 剪接在 5- β-珠蛋白基因 IVS1 的主要剪接位点（ 141900.0144 ）。劳迪亚诺斯等人（1992）引用了 2 个在 β 和 δ 珠蛋白基因中观察到的相同突变的其他例子。他们认为这可能作为孤立突变或基因转换事件的结果发生在这两个相关基因中。

.0030 δ地中海贫血
HBD，TC，-77
Matsuda 等人在 3 名无血缘关系的日本患者中为 δ 地中海贫血纯合子（1992）在 HBD 基因的 -77 位检测到 T 到 C 的替换。该突变位于红细胞特异性转录因子GATA-1（ 305371 ）的反向结合基序内。他们发现 GATA-1 没有与 -77 位突变的寡核苷酸结合。

.0031 血红蛋白 A（2） PELENDRI
HBD、LEU141PRO
在一个疑似患有δ地中海贫血的希族塞浦路斯家庭中，Trifillis 等人（1991）在密码子 141 处发现了一个 T 到 C 的转变，将亮氨酸转化为脯氨酸。

.0032 δ地中海贫血
HBD、IVS2AS、AG、-2
Trifillis 等人在一个患有δ地中海贫血的希族塞人家庭中（1991）发现 HBD 基因 IVS-2 的 3 素受体位点的最后 2 个核苷酸从 AG 变为 GG。这种变化导致完全没有血红蛋白 Hb A2。β-珠蛋白基因的相同变化导致β-0-地中海贫血表型。

.0033 δ地中海贫血
血红蛋白 A（2）
HBD、LEU75VAL
具有中性取代的 δ 链异常血红蛋白很难检测到，除非氨基酸取代导致变体具有某些特殊性质，例如乙酰化的 Hb A（2） Niigata（ 142000.0027 ）或 Hb A（2） Wrens（ 142000.0016），这是不稳定的。莫尔查诺瓦等人（1993）在使用等电聚焦（IEF）的镰状细胞性贫血测试计划过程中意外发现了 Hb A（2） Grovetown。发现该变化是将密码子 75 从 CTG（leu）转换为 GTG（val）的 C 到 G 突变。

.0034 血红蛋白 A（2）普利亚
HBD、GLU26ASP
Loudianos 等人在意大利南部的一个家庭中，该家庭的前肢患有地中海贫血样血液病（1993）发现血红蛋白 A（2）的变异与杂合 β-地中海贫血相结合。该变体以propositus的出生地命名为Hb-Puglia，被发现是由于HBD基因第26密码子第三位的G-to-C颠换，导致谷氨酸被天冬氨酸取代。尽管替换导致的分子电荷缺乏修饰，但通过醋酸纤维素电泳和等电聚焦，从正常 Hb A（2）中解决了该变体。

.0035 δ-0-地中海贫血
HBD、TRP37TER
在来自同一意大利家庭的 3 名受试者中，Gasperini 等人（1994）描述了 HBD 基因的密码子 37 中的 G 到 A 转换，导致产生“同相”终止密码子：（TGG） trp 到（TAG）终止。有这种变化的受试者显示出正常的红细胞指数和低血红蛋白 A2。加斯佩里尼等人（1994）指出这是在 δ-globin 基因中发现的第一个无义突变。病变特征应有助于识别 δ 和 β 地中海贫血的双杂合子，由于正常的 Hb A2 水平，可能会在 β 地中海贫血携带者筛查计划中遗漏这些杂合子。

.0036 血红蛋白 A（2） SANT' ANTIOCO
HBD、CYS93GLY
在撒丁岛的β-地中海贫血筛查计划中，Galanello 等人（1994）发现了一个变体 Hb A（2），因为 TGT 到 GGT 颠换将密码子 93 从半胱氨酸变为甘氨酸。

.0037 血红蛋白 A（2） AGRINIO
HBD、GLU43GLY
在一个希腊家庭中，Papadakis 等人（1995）发现了一种新的 δ 链变体，可产生血红蛋白 A（2）的电泳迁移率改变。扩增 DNA 的直接测序揭示了密码子 43 从 GAG（glu）到 GGG（gly）的变化。

.0038 血红蛋白 A（2）蒙雷阿莱
HBD, HIS146ARG
在西西里岛西部的一个家庭中，De Angioletti 等人（2002）通过阳离子交换高效液相色谱法检测到异常血红蛋白。该突变是在 HBD 基因的密码子 146 处用 CGT（arg）取代 CAT（his）。两名携带者的正常血红蛋白 A2 水平降低，但血红蛋白 A2 变体的水平相当。新变体被认为具有与 Hb Cochin-Port Royal 相同的特征，即 HBB 基因中相同位置的相同突变，his146 至 arg（ 141900.0051 ）；该变体是稳定的，但玻尔效应降低了 75%。

.0039 血红蛋白 A（2） METAPONTO
HBD、PRO37HIS
在来自意大利南部巴西利卡塔地区的 1 个家庭中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因组 DNA 的第 238 位发现了一个 C 到 A 的颠换，导致 pro37 到他的（P37H）取代。载体中血红蛋白A2为1.3%，突变血红蛋白A2为0.6%，约为预期值的50%。

.0040 血红蛋白 A（2）坎帕尼亚
HBD、ASN58LYS
在意大利南部坎帕尼亚地区的 1 个家族中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因组 DNA 的第 302 位发现了 C 到 A 的颠换，导致 asn58 到 lys（N58K）取代。2 名携带者中的突变型血红蛋白 A2 极低，约占总血红蛋白 A2 的 15%。

.0041 血红蛋白 A（2）卢卡尼亚
HBD、LEU89VAL
在意大利南部巴西利卡塔地区的一个家庭中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因组 DNA 的第 393 位发现了一个 C 到 G 颠换，导致 leu89 到 val（L89V）取代。这种突变似乎是在携带者中出现的，因为父母不存在等位基因，亲子关系已通过 HLA 分型和 RFLP 单倍型确定。

.0042 血红蛋白 A（2）卡普里
HBD、ARG105SER
在来自意大利南部坎帕尼亚地区的 1 个家庭中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因组 DNA 的第 443 位发现了一个 G-to-T 颠换，导致密码子 105（R105S）处的 arg-to-ser 变化。

.0043 δ地中海贫血
HBD、IVS2、TA、+6
在意大利南部的巴西利卡塔地区的 1 个家庭中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因的内含子 2 的供体位点的共有序列的第 6 位发现了一个 T 到 A 颠换。2 名携带者显示 Hb A2 轻度下降，铁代谢正常。Hb A2 值表明该突变最有可能影响内含子 2 的剪接效率。

.0044 δ地中海贫血
HBD, -126A-T
在来自意大利南部坎帕尼亚地区的 1 个家庭中，De Angioletti 等人（2002）在 HBD 基因的 -126 位发现了 A-to-T 颠换。该突变位于 GATA 基序内，被认为会消除 GATA1 结合并导致无效等位基因。

.0045 血红蛋白 A（2） NINIVE
HBD, VAL133ALA
Frischknecht 和 Dutly（2005）在一名来自伊拉克 Ninive 的 2 岁女孩中发现了 HBD 基因密码子 133 处 GTG 到 GCG 转变的杂合性。这种 HBD 突变类似于 β 链突变 Hb Renert（val133 至 ala；141900.0496）。

.0046 δ加地中海贫血
HBD，-31A-G，启动器
Frischknecht 和 Dutly（2005）在一名 40 岁的意大利人中发现了 2 个地中海贫血突变的双重杂合性，其地中海贫血血液学指标典型但轻微。一个是HBB基因的常见IVS1+6（T-to-C）（141900.0360）；另一个是 HBD 基因的 TATA 框内的 -31A-G 转换。该突变类似于 HBB 基因（ 141900.0376 ）中的 -31A-G 突变。β-地中海贫血和 δ-地中海贫血的同时杂合性是 β-thal 携带者检测中常见且众所周知的并发症（参见De Angioletti 等人在意大利南部进行的流行病学研究（2002））显示了各种各样的 HBD 基因突变，因为它们与β-地中海贫血病例中的 HBB 突变有关）。

.9999 血红蛋白 δ 变异，分子缺陷未知
血红蛋白三角链四聚体。尚未证明是四聚体。参见Huehns（1962）和Huehns 等人（1962 年）。

血红蛋白 LEPORE（塞浦路斯）。δ-β融合。见Beaven 等人（1964 年）。

血红蛋白 LEPORE（布朗克斯）。δ-β融合。N-末端部分由 δ 基因的 5-prime 部分编码，C-末端部分由 β 基因的 3-prime 部分编码。参见Ranney 和 Jacobs（1964）和Ramirez 等人（1979 年）。