血红蛋白——β基因座

α（HBA1, 141800 ; HBA2, 141850 ） 和β（HBB） 基因座决定了成人血红蛋白 HbA 中两种多肽链的结构。镰刀型的突变型 β 珠蛋白会导致镰状细胞性贫血（ 603903 ）。缺乏β链会导致β-零地中海贫血。可检测的 β 珠蛋白量减少会导致 β 加地中海贫血。出于临床目的，β-地中海贫血（ 613985 ） 分为重型地中海贫血（依赖输血）、中度地中海贫血（中等严重程度）和轻微地中海贫血（无症状）。

▼ 基因结构

小鼠（ Miller 等人，1978 年）和人类 β-珠蛋白基因的精细细节是在 1970 年代确定的（ Flavell 等人，1978 年）。小鼠 β-珠蛋白基因被 2 个插入的 DNA 序列打断，将其分成 3 个不连续的片段。整个基因，包括编码区、插入区和非翻译区，被转录成共线的 15S mRNA 前体。由于成熟的珠蛋白 mRNA 较小（10S） 并且不包含中间序列，因此必须处理 15S 前体。

Flavell 等人使用限制性核酸内切酶和重组 DNA 技术（1978）绘制了人类 β- 和 δ-（ 142000 ） 珠蛋白基因的图谱。β-珠蛋白基因包含一个长度约为 800-1000 个碱基对的非珠蛋白 DNA 插入片段，存在于编码氨基酸 101-120 的序列中。δ基因中可能存在类似的未转录序列。

▼ 测绘

使用体细胞杂交和 DNA 探针杂交的组合允许将 β 血红蛋白基因座分配给 11 号染色体（Deisseroth 等人，1978 年）。平行实验表明，γ珠蛋白基因（HBG1, 142200 ; HBG2, 142250）也在11号染色体上，从其他表明β和γ连锁的数据中可以预料到这一结果。

弗拉维尔等人（1978）发现 β 和 δ 基因之间的距离约为 7,000 个核苷酸对，并且 δ 基因位于 β 基因的 5 素数一侧，正如其他证据所预测的那样。在 50 号氨基酸密码子的第三个核苷酸上发现了多态性（Wilson 等，1977）。

β-珠蛋白簇中基因的顺序通过限制性内切酶研究得到证实（Fritsch et al., 1979）；从 5 素数末端开始，顺序是 γ-G--γ-A--δ--β--Hpa I。通过“液体”分子杂交，Haigh 等人（1979）研究了涉及 11 号染色体的鼠-人杂交重排，并将非α-珠蛋白簇分配到 11p11-p15 区域。

豪斯曼等人（1979）对含有 11 号染色体或其选定部分的中国仓鼠卵巢细胞系的研究得出结论，β 血红蛋白复合物（NAG，非α-珠蛋白基因）位于带间 p1205-p1208 中。

勒博等人（1981）研究了 2 个限制性多态性之间的联系，即β-珠蛋白基因 3 素侧的 HpaI 多态性和胰岛素基因 5 素侧的 SacI 多态性。他们在 34 个减数分裂（12%） 中发现了 4 个重组体，给出 6-22 cM 区间的 90% 置信限。

从原位杂交研究，Morton 等人（1984）得出结论，β-珠蛋白基因位于 11p15。他们的研究包括 at（7;11）（q22;p15），其中 β-珠蛋白基因座似乎位于连接点。兴趣与来自红白血病患者的易位细胞系以及 ERBB 癌基因（ 131550 ） 位于染色体 7（7pter-q22） 的事实有关。

Lebo 等人通过对携带 11 号染色体片段的人类染色体进行高分辨率染色体分选，并通过各种基因特异性探针进行斑点印迹（1985）得出结论，甲状旁腺激素、β-珠蛋白和胰岛素的位点都位于 11p15。

通过 11 号染色体重排的原位杂交研究，Magenis 等人（1985）同样将 HBB 分配给 11p15。在附录中，他们提到了 at（7;11） 重排的研究，该研究进一步将 HBB 分配范围缩小到 11p15.4-11pter。

通过高分辨率细胞遗传学和原位杂交，Lin 等人（1985）将 β-珠蛋白基因置于 11p15.4-p15.5 片段中。通过重新分析一只中国仓鼠/人类细胞杂交体，该杂交体已失去除 11 号以外的所有人类染色体，Gerhard 等人（1987）得出结论，β-珠蛋白基因复合体位于 11p15，而胰岛素和 HRAS1 基因位于大约 10 Mb 长的 DNA 片段中。

假基因

eta 基因座是 5 个古老的 β 相关珠蛋白基因中的 1 个，它们连接在一个簇中，5-prime--ε（ 142100 ）--γ--eta--δ--β--3-prime，源自串联重复（库普等人，1986 年）。eta 基因座在早期eutherians 胚胎中表达并作为功能基因在偶蹄类动物（例如山羊）中持续存在，但在原始灵长类动物中成为假基因，并从啮齿动物和兔类动物中丢失。序列研究表明，山羊 eta 基因与位于灵长类动物 γ 和 δ 基因座之间的假基因直系同源，称为 psi-β-1（Hb β-1 假基因（psi-β-1） 可以符号为 HBBP 或 HBBP1。）

▼ 基因功能

Dye 和 Proudfoot（2001）对人类 β-珠蛋白基因的转录终止进行了体内分析，并证明了共转录切割（CoTC）。在 poly（A） 位点下游的 β-珠蛋白前体 mRNA 中的这种初级切割事件对于 RNA 聚合酶 II 的有效转录终止至关重要（见180660）。特谢拉等人（2004）表明人类β-珠蛋白基因中的CoTC过程涉及RNA自切割活动。他们表征了 CoTC 核酶的自催化核心，并展示了其在体内有效终止中的功能作用。已鉴定的核心 CoTC 在其他灵长类 β 珠蛋白基因的 3 素侧翼区域高度保守。在功能上，它类似于为来自粘菌 Didymium iridis 和 Physarum polycephalum 的蛋白质编码基因所描述的 3 素数进行性自切割核酶，表明该分子过程的进化保守性。特谢拉等人（2004）预测前 mRNA 内受调节的自催化切割元件可能是一种普遍现象，并且在功能上它可能为参与 mRNA 成熟、转换，特别是转录终止的外切核酸酶提供切入点。

人们越来越认识到，细胞核中 DNA 的空间组织是基因组功能的关键因素。西蒙尼斯等人（2006）开发了 4C 技术（芯片上染色体构象捕获（3C）），该技术允许在全基因组范围内无偏见地搜索与核空间中给定基因座接触的 DNA 基因座。他们证明了活跃和不活跃的基因参与了许多长程的染色体间相互作用，也可以形成染色体间的接触。小鼠胎肝中的活性β-珠蛋白基因座优先接触7号染色体上其他部位的转录基因座，但不一定是组织特异性基因座，而胎儿大脑中的非活性基因座则与不同的转录沉默基因座接触。位于小鼠 8 号染色体基因密集区的管家基因 Rad23a（ 600061），主要与其他活性基因簇形成远程接触，无论是顺式还是反式，并且这些染色体内和染色体间相互作用中的许多在所分析的组织之间是保守的。数据表明，染色体折叠成活性染色质区域和非活性染色质区域，并确立了 4C 技术作为研究核结构的有力工具。

舍恩菲尔德等人（2010）发现小鼠 Hbb 和 Hba 与来自核病灶中几乎所有染色体的数百个活性基因相关，他们称之为“转录工厂”。2 个珠蛋白基因优先与特定的和部分重叠的活性基因子集相关。舍恩菲尔德等人（2010）还指出 Hbb 基因座的表达依赖于 Klf1（ 600599），而 Hba 基因座的表达仅部分依赖于 Klf1。小鼠红系细胞的免疫荧光分析表明，大多数 Klf1 定位于细胞质，核 Klf1 存在于与 RNAII 病灶重叠的离散位点。小鼠红系细胞中的 Klf1 敲除特异性地破坏了 Hbb 相关网络中 Klf1 调节基因的关联。Klf1 敲除更弱地破坏了特定 Hba 网络内的相互作用。舍恩菲尔德等人（2010）得出结论，转录调控涉及复杂的 3 维网络，而不是孤立地作用于单个基因的因素。

▼ 生化特征

晶体结构

安徒生等人（2012）提出了二聚体猪触珠蛋白（ 140100 ） 的晶体结构）-血红蛋白复合物以 2.9 埃分辨率测定。这种结构揭示了结合珠蛋白分子通过 2 个补体控制蛋白（CCP） 结构域之间的意外 β 链交换而二聚化，从而定义了新的融合 CCP 结构域结构。触珠蛋白丝氨酸蛋白酶结构域与血红蛋白的 α 亚基和 β 亚基形成广泛的相互作用，从而解释了触珠蛋白和血红蛋白之间的紧密结合。α-β 二聚体中的血红蛋白相互作用区域与构成天然血红蛋白四聚体的 2 个 α-β 二聚体之间的界面高度重叠。暴露于血红素诱导的活性氧物质后易于氧化修饰的几个血红蛋白残基被埋在触珠蛋白-血红蛋白界面中，从而显示出触珠蛋白的直接保护作用。605545 ） 从复合物远端的表面突出，与相关的血红蛋白 α 亚基相邻。与 CD163 的配体结合片段结合的人触珠蛋白-血红蛋白的小角 X 射线散射测量证实了该区域的受体结合，并表明刚性二聚体复合物可以结合 2 个受体。

▼ 分子遗传学

β-地中海贫血

β-地中海贫血是最早通过重组 DNA 分析新技术进行检查的人类遗传疾病之一。一般来说，由非α-珠蛋白基因区域突变引起的疾病的分子病理学最为人所知，这一阐明始于 1940 年代后期的镰状细胞性贫血。Steinberg 和 Adams（1982）回顾了地中海贫血中发现的分子缺陷：（1） 基因缺失，例如 β 基因末端部分的缺失（ Orkin et al., 1979 ）；（2） 链终止（无义）突变（Chang 和 Kan，1979；Trecartin 等，1981）；（3） 插入序列中的点突变（ Spritz et al., 1981 ; Westaway and Williamson, 1981）;（4） 插入序列剪接点的点突变（ Baird et al., 1981 ）；（5）移码删除（ Orkin and Goff, 1981 ）；（6） 融合基因，例如血红蛋白 Lepore；（7）导致非常不稳定的珠蛋白的单个氨基酸突变，例如Hb Vicksburg（β leu75-to-ter）。

由于已通过 cDNA-DNA 杂交表明，某些严重的 α-地中海贫血病例是由全部或大部分 α 珠蛋白基因缺失引起的，因此 Ottolenghi 等人（1975）应用类似的技术研究β基因是否以β-地中海贫血的形式存在而没有β链的合成。他们研究了来自β-零地贫和δ-β-地贫杂合子的人的材料，并得出结论，该患者的至少一个单倍体基因组具有基本完整的β珠蛋白基因。β-珠蛋白结构基因在β-零地贫（Kan 等人，1975 年）中是完整的，但在胎儿血红蛋白的遗传性持续存在（Kan 等人，1975 年）和 δ-β-地贫（Kan 等人，1975 年）中缺失。Ottolenghi 等人，1975 年）；见141749。

Maquat 等人讨论了 β 加地中海贫血中的遗传损伤位于 β 珠蛋白基因插入序列内的剪接位点的可能性（1980 年）。β-零地中海贫血是异质的。一些病例缺少β-珠蛋白mRNA。一些具有结构异常的β-珠蛋白mRNA，通常数量减少。贝尔德等人（1981 年）在 3 例（1 例意大利人；2 例伊朗人）中发现大插入序列（IVS2） 的 5 素末端的剪接点处的核苷酸变化是缺陷。

在一个苏格兰-爱尔兰血统的家庭中，Pirastu 等人（1983）研究了一种新型的 γ-δ-β 地中海贫血。提出以小细胞性贫血为特征的新生儿溶血性疾病。最初的限制性酶分析显示没有明显异常模式，但对多态性限制性位点和基因剂量的研究显示整个 β-珠蛋白簇的广泛缺失。与放射性β-珠蛋白基因探针的原位杂交表明只有一个11p 同源物含有β-珠蛋白基因簇。卡扎兹安等人（1982）在一个墨西哥家庭中观察到类似的广泛缺失。

Cai 和 Kan（1990）证明了变性梯度凝胶电泳检测 β-地中海贫血突变的有效性，并提出它可能是检测其他遗传疾病突变的一种有用的非放射性方法。其他方法是与等位基因特异性寡核苷酸探针杂交、核糖核酸酶或化学切割以及限制性核酸内切酶分析。PCR 极大地促进了所有这些检测方法的实施。

松野等人（1992 年）在外显子 2（密码子 31-34）的 5 素末端附近的 chi 序列中调用了可能的基因转换，作为发现东南亚常见的 β-地中海贫血突变（密码子 41 和 42 中的移码突变）的解释; 参见141900.0326），以及在日本，关于 2 种不同的限制框架（单倍型）。他们推测在日本发现的具有这种特殊突变的 6 个家族遗传自从东南亚迁移到日本的祖先。

通过分析 15 个限制性位点多态性（RSP） 的家族数据，Chakravarti 等人（1984）在 β 基因的 5 素末端确定了减数分裂重组的“热点”。从靠近 β-珠蛋白基因末端的一个称为 chi 的点向左（在 5 素数方向）重组是预期速率的 3 到 30 倍；在产前诊断中使用 RSP 时，假设来自突变基因的 10 kb 标记会以每 kb 10（-5） 的速率重组，导致诊断错误为 10,000 分之一。然而，他们的数据表明，在 chi 的相对侧使用“基因座”的错误率可能高达 312 分之一。通过计算机搜索 β 簇的 DNA 序列，他们找到了 chi 序列（5-prime-GCTGGTGG -3-prime） 在 β 基因的第二个插入序列的 5-prime 末端。该 chi 序列是 λ 噬菌体中广义重组的启动子，在小鼠基因组中，特别是在免疫球蛋白 DNA 中发现频率很高。在小鼠主要组织相容性复合物中发现了一个重组热点。

在一个大的阿米什血统中，格哈德等人（1984）观察到在Chakravarti 等人假设的重组“热点”区域的 β-珠蛋白基因簇内有明显的交叉（1984）基于人口数据中的连锁不平衡。也可以确定β-珠蛋白簇相对于着丝粒的方向：cen--5-prime--ε--β--3-prime--pter。

卡马谢拉等人（1988 年）确定了 2 条父系染色体在 β 基因 5 素数区域中的重组，之前表明该区域包含重组的“热点”。之所以确定重组，是因为在通过与 RFLP 关联的产前诊断过程中，纯合的 β-地中海贫血胎儿被误诊为 β-地中海贫血特征。

在研究一个因 HBB 基因（ 141900.0312 ）中的 Q39X 突变而患有β-地中海贫血的爱尔兰家庭的过程中， Hall 等人（1993）在 β-珠蛋白基因簇中发现了第四个重组案例。该事件发生在β-珠蛋白基因mRNA帽位点上游-550 bp位置的多态性RsaI位点的5个素数上，在显示为重组热点的9.1-kb区域内。

黄等人（1986）报道了与Antonarakis 等人在美国黑人中报道的相同的“TATA”框突变，导致中国人出现相同的非缺失形式的 β-地中海贫血（1984）；见141900.0379。还有其他说明表明β-珠蛋白基因的突变可以再次发生。

奥金等人（1982）开发并应用了一种新策略，用于综合分析一类人类疾病中的现有突变。他们将β-珠蛋白基因簇中各种限制性内切酶多态性的分析与地中海β-地中海贫血患者的β-珠蛋白结构基因的直接检测相结合。该方法是由发现特定突变基因与基因组该区域中的限制性位点多态性（单倍型）模式密切相关的发现而提出的。他们在地中海代表的 9 种不同单倍型中分离出 8 种不同的突变基因。8 个基因中有 7 个存在于意大利不同地区的意大利人身上，6 个存在于希腊人身上。有几个是以前未知的突变，其中 1 个可能影响转录。该策略可能适用于单拷贝基因在其他疾病中的异质性分析。当可以在家族中进行连锁分析时，单倍型分析将在β-地中海贫血的产前诊断中非常有用。事实上，单倍型分析方法在追踪突变起源和家族研究中都非常有用（见Antonarakis 等人，1982 年）。洛瑟库特等人（1992）描述了一种通过变性梯度凝胶电泳快速检测 β-珠蛋白单倍型（被他们称为框架）的方法。

罗萨特利等人（1987）分析了 494 个撒丁岛 β-地中海贫血杂合子的分子缺陷。最普遍的突变，占病例的 95.4%，是密码子 39（ 141900.0312 ） 处的无义突变。其余的按频率递减顺序是密码子 6（2.2%）、β-plus IVS1、核苷酸 110（0.4%） 和 β-plus IVS2、核苷酸 745（0.4%） 的移码。人类 β-珠蛋白簇的 DNA 序列具有高度多态性。在这个 60 kb 的区域中描述了超过 20 个多态性限制性内切酶位点。RFLP 单倍型可用于定义各种地中海贫血病变，例如缺失，用于 β 地中海贫血的产前诊断，以及追踪突变基因的起源和迁移。

皮拉斯图等人（1987）发现撒丁岛的主要β-地中海贫血，即β-39（ 141900.0312 ） 处的无义突变（CAG-to-TAG）导致的β-零型，存在于9 个不同的染色体单倍型上。其中一种单倍型包括在 A-γ-珠蛋白基因上游 196 个核苷酸处的胞嘧啶到胸腺嘧啶点突变（142200.0027）。-196 位的 γ-A 突变与胎儿血红蛋白的高水平产生有关。β-39 无义突变可能通过交叉进入-196 染色体。携带这种双突变的染色体有望赋予选择性优势，因为β-地中海贫血可以预防疟疾，而增加的γ-珠蛋白产生会改善β-地中海贫血的严重程度。类似的机制可能在另一种单倍型的情况下起作用，该单倍型将 β-39 无义突变与通过添加第二个 G-γ-珠蛋白基因产生的三重 γ 基因座结合起来。皮拉斯图等人（1987）提出了一种模式，通过该模式，研究结果可以通过单个初始突变来解释，随后在产生 6 个其他染色体的基因的 5-prime 和 3-prime 块之间进行交叉，然后通过交叉和基因转换产生另外 2 个。其他的 β-39 突变可能会产生额外的多样性。Chehab 等人在一个北欧血统的家族中发现了这种突变（1986）就是这种类型。

随着 PCR 的发明，基因组 DNA 特定区域的直接测序变得可行，PCR 允许扩增特定 DNA 区域（Church 和 Gilbert，1984；Saiki 等人，1986）。例如，Wong 等人（1986）扩增人类线粒体 DNA 并直接对其进行测序。黄等人（1987）将 PCR 和扩增产物的直接序列分析相结合，对 5 名突变等位基因尚未确定特征的患者的 β-地中海贫血进行了研究。他们发现了 2 个以前未描述的突变以及 3 个以前已知的突变。一个新的等位基因是密码子 106-107 的移码，另一个是 β-珠蛋白基因帽位（+1） 的 A 到 C 颠换。后者是在帽位（ 141900.0387 ） 观察到的第一个自然突变。

在西班牙的一项β-地中海贫血研究中，Amselem 等人（1988）证明了 PCR 扩增的基因组 DNA 的斑点杂交在快速人口调查和产前诊断中的有用性。他们发现了 7 种不同的β-地中海贫血突变。无义密码子 39 占 64%，而 IVS1 位置 110 突变（ 141900.0364 ） 是地中海盆地东部β-地中海贫血的最常见原因，其代表性不足（8.5%）。第 6 位（ 141900.0360 ） 的 IVS1 突变占缺陷的 15%，并导致比最初在大多数具有这种突变的患者中描述的更严重的 β（+）-地中海贫血。

迪亚兹-奇科等人（1988）描述了 2 个家庭，1 个南斯拉夫和 1 个加拿大，杂合子地中海贫血，其特征是轻度贫血，严重的小红细胞增多症和低色素，血红蛋白 A（2） 水平正常，血红蛋白 F 水平略有升高。在这两个家族中，这种情况都是由大量缺失引起的，其中包括 β-珠蛋白基因簇的所有功能基因和假基因。南斯拉夫家族的缺失至少为 148 kb，加拿大家族的缺失至少为 185 kb。

Aulehla-Scholz 等人（1989）描述了在雌性杂合子中包含约 300 个碱基对的缺失，导致外显子 1、IVS1 的一部分和 5-prime β-珠蛋白基因启动子区域的丢失。

莱格等人（1989）在泰国北部和东北部发现了新的β-地中海贫血突变。

伦德等人（1991）研究了库尔德斯坦犹太人的β-地中海贫血。他们在 42 个兄弟姐妹中发现了 13 个不同的突变，其中 3 个以前没有被描述过。其中四个突变（见141900.0331、141900.0341、141900.0373、141900.0383）是库尔德犹太人独有的，三分之二的突变染色体携带库尔德犹太人独有的突变。单倍型和地理分析表明，库尔德斯坦中部的地中海贫血是由多种突变事件演变而来的。与当地人口的遗传混合似乎是土耳其库尔德斯坦地中海贫血演变的主要机制，而有证据表明伊朗库尔德斯坦有创始人效应。

黄等人（1990）使用通过 PCR 扩增的干血样本中的 DNA 来研究中国南部、西部和东部的 β-地中海贫血突变的分布。

正如Villegas 等人的工作所示（1992），奥伦等人（1994）和Traeger-Synodinos 等人（1996），中间型地中海贫血是由三倍的 α-珠蛋白基因座（导致 α-珠蛋白过度生产）和 β-地中海贫血杂合性之间的相互作用引起的。Traeger-Synodinos 等人（1996）报道了 3 例带有纯合 α-珠蛋白基因三倍体的 β-地中海贫血杂合子和 17 例带有单个额外 α-珠蛋白基因的 β-地中海贫血杂合子。加雷瓦尔等人（1994）同样报道了 2 名由于 α 基因三倍体纯合性和 HBB 基因突变杂合性而出现中间型地中海贫血临床表现的患者。

兰丁等人（1996）指出，在 316 种 β-珠蛋白变异中，有 34 种是由一种以上的 DNA 水平点突变引起的。他们还指出，单核苷酸替换不能产生 3 种 β 珠蛋白变体（Hb Edmonton、Hb Bristol 和 Hb Beckman）和 1 种 α 珠蛋白变体（Hb J-Kurosh）；需要2次换人。

在糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c） 研究过程中首次检测到几种血红蛋白变体，例如141900.0429和141900.0477。Millar 等人观察到另一种情况，即在进行贫血研究的血红蛋白电泳期间诊断糖尿病（2002 年）。

Sierakowska 等人（1996）发现，用靶向异常剪接位点的反义寡核苷酸对稳定表达 IVS2-654 β HBB 基因（ 141900.0348 ） 的哺乳动物细胞进行处理，以剂量依赖的方式恢复了正确的剪接，产生了正确的人 β-珠蛋白 mRNA 和多肽。两种产品在治疗后持续长达 72 小时。寡核苷酸通过真正的反义机制修饰剪接，而对细胞生长和其他前 mRNA 的剪接没有明显的非特异性影响。这种使用反义寡核苷酸来恢复而不是下调靶基因活性的新方法适用于其他剪接突变体，具有潜在的临床意义。

红细胞增多症

豪斯曼等人（1996）列出（在他们的表 6B 中）38 种 HBB 变体引起红细胞增多症，加上 20 种引起轻度红细胞增多症和 1 种引起红细胞增多症并伴有溶血的变体（一些作者，Boyer 等人（1972）、Charache 等人（1975）和Brennan 等人（1982）使用红细胞增多症而不是红细胞增多症作为伴随血红蛋白的红细胞量的代偿性增加）增加氧亲和力。这两个术语必须被认为是同义词。一些，例如，Hamilton et al.（1969），使用红细胞增多症。虽然红细胞增多症和红细胞增多症也是同义词，但红细胞增多症基本上已经过时了。）

胎儿血红蛋白的遗传性持久性

β-珠蛋白基因座的部分突变库是由于缺失导致的胎儿血红蛋白（HPFH； 141749 ）的遗传性持久性。两种类型（I 型和 II 型）出现在黑人中，它们的基本缺失是 δ 和 β 基因座。意大利式和印度式同样是HPFH的删除形式；见Saglio 等人的评论（1986 年）。在 2 名意大利兄弟中，G-γ/A-γ 形式的胎儿血红蛋白遗传性持续存在，Camaschella 等人（1990）证明了从 δ 基因上游 3.2 kb 开始并在增强子区域 3 内终止于 β-珠蛋白基因的缺失。删除删除了红细胞特异性转录因子（NF-E1） 的 4 个结合位点中的 1 个。似乎残留的增强子元素，重新定位在 γ 基因附近，可能会增加胎儿血红蛋白的表达。

δ-β地中海贫血

Kulozik 等人 在所谓的科孚形式的 δ-β-地中海贫血中（1988）发现删除删除了 7,201 个碱基对，其中包含部分 δ-globin 基因和上游序列。β-珠蛋白基因在 IVS1 的第 5 位含有一个 G 到 A 突变。γ-珠蛋白基因启动子正常。在转染的 HeLa 细胞中，从突变的 β-珠蛋白基因产生的正常信息水平约为正常水平的 20%，其余 80% 在外显子 1 和内含子 1 的隐蔽位点剪接。这表明在在这种地中海贫血中，β-珠蛋白基因并不是完全没有血红蛋白 A 的唯一原因。库洛齐克等人（1988）得出结论，7.2-kb 缺失包含正常激活 β-珠蛋白基因所必需的序列。在纯合状态下，完全不存在血红蛋白 A 和血红蛋白 A（2） 以及高水平的血红蛋白F。Traeger-Synodinos 等人（1991）提供了有关 Corfu 突变的进一步数据。

预防疟疾

Gouagna 等人（2010 年）使用横断面调查对 3,739 名人类受试者和涉及西非布基纳法索 60 名儿童和 6,000 多只蚊子的遗传实验进行了测试，以测试 HBB 变体 HbC（ 141900.0038 ） 和 HbS（ 141900.0243 ） 是否对疟疾具有保护作用，与寄生虫从人类宿主遗传到按蚊媒介有关。他们发现 HbC 和 HbS 与从宿主到宿主的寄生虫遗传显着增加 2 倍（p = 1.0 x 10（-6））和 4 倍体外（p = 7.0 x 10（-5））相关。向量。Gouagna 等人（2010）得出结论，HBB基因座的人类遗传变异可以影响疟疾遗传的效率，可能是通过促进恶性疟原虫的性分化作为下游表型事件。或者，Gouagna 等人（2010）表明，在他们的研究中，具有 HBB 变异体的个体的较高传染性可能是由于抗疟药物的使用频率较低。在评论中，Pasvol（2010）指出，关于从寄生虫无性阶段转变为诱导配子发生的机制知之甚少，但血红蛋白病可能提供对宿主和寄生虫都有利的情景。

评论

Kazazian 和 Boehm（1988 年）对各种 β-地中海贫血进行了更新。大缺失是β-地中海贫血的罕见原因；截至 1989 年初，63 个单核苷酸取代或小缺失和 7 个大缺失被描述为 β-地中海贫血的基础（Kazazian，1989）。

Huisman（1990）提供了超过 110 种不同的β-地中海贫血等位基因的列表，其中大部分是非缺失型。

Huisman（1992）编辑了一份最新的导致 β 地中海贫血的缺失、突变和移码列表，该列表之前已发表了 3 次，并添加了由 Erol Baysal 准备的关于 δ 地中海贫血的新表格。卡扎兹安等人（1992）将总共​​ 9 种 β-珠蛋白突变制成表格，产生显性地中海贫血样表型。显示了广泛的种族衍生。

克劳恰克等人（1992 年）基于 101 个不同的发生在剪接点附近的点突变示例，审查了 mRNA 剪接点中单碱基对替换的突变谱，这些点突变被认为是导致人类遗传疾病的原因。数据包括 62 个 5 素剪接位点突变、26 个 3 素剪接位点突变和 13 个导致产生新剪接位点（如 HbE）的突变。他们估计，在导致人类遗传病的所有点突变中，多达 15% 会导致 mRNA 剪接缺陷。

Carver 和 Kutlar（1995）列出了截至 1995 年 1 月的 323 个 β 链变体。这个指趾不包括具有缺失和/或插入或具有扩展多肽链的 β 链变体。Baysal 和 Carver（1995）提供了他们的β-地中海贫血和 δ-地中海贫血目录或知识库的更新（第八版）。

豪斯曼等人（1996）提供了人类血红蛋白变体的教学大纲，列出了已知 β-珠蛋白突变体的特征以及精确的分子变化；截至 1996 年 1 月，这些编号为 335 个单碱基突变和 17 个具有 2 个氨基酸替换的变体。它们还包括由部分 β 链和 δ 链融合产生的血红蛋白变体，在 C -末端和N-末端，以及在β链中具有小缺失和/或插入的变体。不包括导致β-地中海贫血的缺失和突变，即使这种变化、点突变或移码发生在HBB基因的编码区之一。有关这些异常的信息在其他地方提供，例如Baysal 和 Carver（1995）.

豪斯曼等人（1996）指出 HBB 基因的 146 个密码子中有 138 个发生了突变；已知 6 个密码子（22、67、97、121、143 和 146）有 5 个突变，密码子 92 有 6 个突变，密码子 99 有 7 个突变。大多数突变是从氨基酸序列的序列推导出来的HBB基因的变体蛋白和已知序列；略超过 10% 的突变是通过 DNA 测序确定的。偶尔观察到差异，例如在 β-珠蛋白链的 50 和 67 位。

血红蛋白变异数据库

哈迪森等人（2002）构建了一个可通过网络访问的血红蛋白变异和地中海贫血突变关系数据库，称为 HbVar，其中合并了新旧数据。可以根据数据库中的字段制定查询。例如，可以组装常见变体类别的表格，例如涉及 HBA1 基因（ 141800 ） 的所有变体或所有导致高氧亲和力的变体。更精确的查询是可能的，例如“在苏格兰人群中发现的所有与不稳定性相关的β-珠蛋白变体”。

基因座控制区 β

已知的 γ-δ-β 地中海贫血病例中，β 基因是完整的，但“顺式”缺失发生在上游，甚至在一定距离处，位于指定 LCRB 的区域。在Curtin 等人报告的一个显着案例中（1985），从 G-γ 基因的第三个外显子上游延伸约 100 kb 的缺失。顺式中的 A-γ、pseudo-β、δ 和 β 基因是完整的。缺失位于 25 kb 外的染色体上 β-珠蛋白基因的这种故障表明染色质结构和构象对于珠蛋白基因表达很重要。在将人类β-珠蛋白基因座引入小鼠基因组的实验中，Talbot 等人（1989）发现了一个 6.5-kb 的控制区域，可以实现内源性 β-珠蛋白表达水平。控制区域包括红细胞特异性 DNase I 过敏位点（HS）。Driscoll 等人使用脉冲场凝胶电泳和 PCR（1989）发现，在一例γ-δ-β-地中海贫血病例中，母系遗传的11号染色体上的从头缺失涉及到ε基因的约30kb序列5素数。删除从 -9.5 kb 延伸到 -39 kb ε 5-prime 并包括 4 个 DNase I 过敏位点中的 3 个（在 ε 的 -10.9 kb、-14.7 kb 和 -18 kb 5-prime 处）。β-珠蛋白复合物的其余序列，包括-6.1 kb 的DNase I 过敏位点和顺式删除的所有结构基因，在物理上是完整的。再次证明了过敏位点在调节珠蛋白基因表达中的重要性。

ε-γ-δ-β-thalassemias 都是由 11p 上的 β-珠蛋白基因簇缺失引起的。在分子水平上，缺失分为 2 类： I 组去除了全部或大部分 β-珠蛋白簇，包括 β-珠蛋白基因；组 II 去除了广泛的上游区域，使 β 珠蛋白基因本身保持完整，尽管由于上游 β 基因座控制区的失活，其表达被沉默。Curtin 等人报告了 I 组缺失（1985 年）。Game 等人在智利的一个家庭中报告了 I 组缺失（2003 年） ， Harteveld 等人在荷兰家庭中报告了上游缺失（第 II 组）（2003 年）。鲁克斯等人（2005）描述了 3 个英语家族中的 3 个新的 ε-γ-δ-β-thalassemia 缺失，称为英语 II、III 和 IV，以将它们与Curtin 等人的家族区分开来（1985），这也是英语（I）。其中两个缺失去除了整个β-珠蛋白基因复合物，包括可变数量的侧翼嗅觉受体基因。

Grosveld 等人也证明了过敏位点对珠蛋白基因表达的重要性（1987 年）在转基因小鼠中实现了高水平的与位置无关的 β 基因表达，其具有特殊构建的 β 珠蛋白小基因座，其中 5 素和 3 素过敏序列位于 β 珠蛋白基因的两侧。过敏序列，称为基因座激活区（LARs），是红系组织特异性和发育稳定的。科廷等人（1989）进行了类似于Grosveld 等人的实验（1987）具有类似的结果（ Hatton et al.（1990）推导出了一个类似的 α-珠蛋白基因簇的阳性对照区。基于α-地中海贫血病例的缺失；参见141800。）参见187550以获取 HBB 基因表达的未连接远程调节器的证据。Townes 和 Behringer（1990）回顾了轨迹激活区域的主题。他们提出了人类珠蛋白基因表达的发育控制模型（参见他们的图 2）。就人ε-珠蛋白基因的cap位点而言，LAR位点I位于-6.1kb位置；站点 II，-10.9 kb；站点 III，-14.7 kb；和站点 IV，在 -18 kb。月亮和莱伊（1990）克隆的鼠 DNA 序列与人类 LAR 位点 II 同源。这些序列以与人类β-珠蛋白基因簇相同的基本排列方式与小鼠β-珠蛋白基因簇相关联。此外，2 个 LAR 共享 70% 的相同序列和几个增强子类型的功能。LAR 序列几乎肯定不限于人类β-珠蛋白基因座。研究人员表示，这些序列可能是任何基因家族的关键组成部分，该家族包含多个在发育过程中受到不同调控的成员。

佩里雄等人（1993）证明了镰状细胞性贫血患者 LCRB 区域的 1 段的种族间多态性。在与 5 个主要 β-S 单倍型中的每一个的强连锁不平衡中观察到简单序列重复的不同多态模式。

Grosveld等人的研究（1987）和Blom van Assendelft 等人（1989）确定 6 个 DNase I 过敏位点位于珠蛋白基因的两侧。一个 HS 位点位于 β-珠蛋白簇下游 20 kb，5 个 HS 位点位于基因座控制区（LCR） 上游 6-22 kb。彼得森等人（1996）通过将 5-prime HS3 的 2.3-kb 缺失或 5-prime HS2 的 1.9-kb 缺失重组为 β，检查了 LCR 5-prime HS3 元件和 5-prime HS2 元件缺失对珠蛋白基因表达的影响-珠蛋白基因座 YAC，然后用于生产转基因小鼠。当 LCR 5-prime HS3 元件被删除时，卵黄囊中ε-珠蛋白的表达减少。5-prime HS2 的删除导致ε-、γ-和β-珠蛋白表达的轻微但具有统计学意义的下降。从这些结果彼得森等人（1996）得出结论，HS站点之间存在功能冗余。5 素 HS3 缺失对 ε-globin 基因表达的影响使他们得出结论，HS 和珠蛋白基因之间的特定相互作用是特定发育阶段珠蛋白基因激活的基础。

埃普纳等人（1998）从其天然染色体位置删除了鼠 β-珠蛋白 LCR。大约 25-kb 的缺失消除了所有与定义为人类 LCR 的序列和结构同源的序列和结构。在含有 LCR 缺失染色体的分化胚胎干细胞和红白血病细胞中，β-珠蛋白结构域的 DNase I 敏感性得到建立和维持，基因座的发育调节完整，β 样珠蛋白 RNA 水平降低 5% 至 25%正常的。因此，在天然鼠 β-珠蛋白基因座中，LCR 是正常转录水平所必需的，但其他元素足以建立该基因座的开放染色质结构、转录和发育特异性。这些发现表明 LCR 在其原生位置的贡献而非主导功能。

包赫维茨和科斯坦蒂尼（2000）量化了β-珠蛋白序列修饰对转基因小鼠中ε-、γ-和δ-珠蛋白水平的影响。胚胎第 11.5 天原始红系细胞在没有 β-珠蛋白基因的情况下显示出ε-珠蛋白的大量增加，该基因在该发育阶段表达较弱。胚胎第 17.5 天的胎儿肝脏和成人红细胞，其中 β 珠蛋白表达接近其最大值，在没有 β 珠蛋白序列的情况下，仅显示出对 γ 珠蛋白和 δ 珠蛋白水平的小幅刺激。胚胎干细胞体外分化产生的红细胞集落分析表明，人类β-珠蛋白基因的缺失对γ-珠蛋白的表达没有影响。作者得出结论，竞争影响不需要与转录水平或与 LCR 的距离直接相关，并且在一些人类缺失性β-地中海贫血中看到的γ-珠蛋白水平的大幅增加和胎儿血红蛋白状况的遗传性持续存在很可能是由于β-珠蛋白竞争丧失以外的其他影响。在具有β-珠蛋白序列的转基因小鼠中，ε-、γ-和δ-珠蛋白的表达表明对LCR活性丧失的阶段特异性敏感性可能是一个更重要的参数比相对于 LCR 的位置。

阿拉米等人（2000）创造了一种酵母人工染色体，其中包含未修饰的人类β-珠蛋白基因座，并将其引入基因组不同位置的转基因小鼠中。该基因座不受可检测的稳定位置效应的影响，但在所测试的 4 个非着丝粒整合位点中的 3 个处确实经历了轻度至重度的杂色位置效应。LCR 相对于受调控基因的距离和方向有助于产生不同位置效应的可能性，并影响其转录增强的幅度。DNaseI 超敏位点（HSS） 的形成随表达细胞的比例（变异）而不是基因表达水平而变化，这表明转基因的沉默可能与 LCR 区域中缺乏 HSS 形成有关。

纳瓦斯等人（2002）产生了携带缺乏 LCR 的 β-珠蛋白基因座 YAC 的转基因小鼠系，以确定 LCR 是否是珠蛋白基因激活所必需的。通过 RNase 保护分析 β-珠蛋白基因表达，但在任何发育阶段均未产生可检测水平的 ε-、γ-和 β-珠蛋白基因转录物。在携带 γ 珠蛋白启动子突变体的 β-YAC 转基因小鼠中也观察到缺乏 γ 珠蛋白基因表达，该突变体导致胎儿血红蛋白的遗传性持久性（见142200.0026）和 HS3 核心缺失，该缺失在确定期间特异性地消除 γ 珠蛋白基因表达红细胞生成。作者得出结论，LCR 的存在是珠蛋白基因表达的最低要求。

纳瓦斯等人（2003 年）通过在 β-珠蛋白基因座 YAC 中突变 GT6 并测量 GT6 突变的 β-YAC 转基因小鼠中 β-珠蛋白基因的活性，评估了 LCR HS3 内的 GT6 基序对下游珠蛋白基因表达的贡献。他们发现胚胎红细胞生成过程中ε-珠蛋白和γ-珠蛋白基因的表达减少。在确定性红细胞生成过程中，γ-珠蛋白基因表达显着降低，而 β-珠蛋白基因表达与野生型对照几乎没有区别。纳瓦斯等人（2003）得出结论，GT6 基序是胚胎红细胞生成过程中正常的ε-和 γ-珠蛋白基因表达以及胎儿肝脏中确定性红细胞生成过程中 γ-珠蛋白基因表达所必需的。

博塔迪等人（2005）注意到基因表达的异常表观遗传调控对包括癌症在内的多种人类病理有重要影响。人β-珠蛋白基因座控制区HS2的缺失可导致转基因小鼠中珠蛋白基因的异常表观遗传调控。作者使用 2 个 HS2 缺失的转基因小鼠系作为模型来证明多能造血祖细胞中人类 β-珠蛋白基因座处染色质组织的可遗传改变可导致成熟红细胞中 β-珠蛋白基因的异常表达。这种改变的特点是在红细胞生成过程中遗传的组蛋白共价修饰的特定模式，此外，它是可塑性的，因为它可以通过组蛋白脱乙酰酶抑制剂的短暂治疗来恢复。博塔迪等人（2005 年）得出结论，可以在组织特异性基因转录之前检测和修改异常的表观遗传调控。

关于等位基因变异部分的注释

在下面列出的等位基因变体中，以及在其他珠蛋白基因下列出的等位基因变体中，密码子计数从成熟蛋白质的第一个氨基酸开始，因为大部分变体的特征是基于蛋白质而不是蛋白质。比基因本身。更习惯的做法是从蛋氨酸起始密码子作为第一位开始计数。因此，HbS 突变（ 141900.0243 ） 被命名为 glu6-to-val；在现在使用的基于基因的计数系统中，它将被指定为 glu7-to-val。一些不一致表现为珠蛋白基因中的一些起始突变由起始蛋氨酸计数的系统指示。例如，met1-to-ile（ 141900.0430 ） 引起的 β-地中海贫血。

▼ 动物模型

恰瓦塔等人（1995）通过在小鼠胚胎干细胞中靶向删除成人 β 样珠蛋白基因 β（maj） 和 β（min），创建了一个 β-零地中海贫血小鼠模型。来自靶细胞的杂合子动物严重贫血，血红蛋白水平显着降低，红细胞形态异常，脾肿大，网织红细胞计数显着增加。纯合子动物在子宫内死亡；然而，杂合小鼠具有生育能力并将缺失的等位基因传递给后代。在将β-零地中海贫血动物与表达高水平人血红蛋白A的转基因小鼠交配的后代中，贫血表型完全恢复。

血红蛋白疾病是最先考虑进行基因治疗的疾病之一。然而，转移到造血干细胞中的基因的转录沉默对其成功构成了最重大的挑战之一。如果转移的基因没有完全沉默，随着小鼠年龄的增长，基因表达会逐渐下降。在使用含有人β-珠蛋白基因的逆转录病毒载体的小鼠移植实验中，即使与基因座控制区衍生物顺式连接，这些现象也不同程度地观察到。卡尔伯勒等人（2000）研究了逆转录病毒转导干细胞的离体预选是否基于由 CpG 岛磷酸甘油酸激酶（ 311800 ） 驱动的绿色荧光蛋白的表达。） 启动子可以确保在移植小鼠的红系谱系中随后长期表达顺式连接的β-珠蛋白基因。他们观察到，在移植后长达 9.5 个月（评估的最长时间点）中，移植了预选细胞的 7 只小鼠中有 100% 同时在 20% 至 95% 的红细胞中表达人类 β-珠蛋白和绿色荧光蛋白。这种表达模式成功地转移到了二次移植受者身上。在单独存在 β 位点控制区超敏反应位点 2 的情况下，人 β 珠蛋白 mRNA 表达水平范围为 0.15 至 20%，通过 HPLC 检测到人 β 珠蛋白链。在翻译的受者中，阳性血细胞的比例和平均表达水平都没有随着时间的推移而下降。

Persons 和 Nienhuis（2000）讨论了Kalberer 等人的工作背景（2000），包括位置效应杂色（PEV）。在成红细胞发育的重要终末期，尽管异染色质和基因组其余部分关闭，当珠蛋白转录物通常迅速积累时，PEV 和沉默机制都可能作用于位于正常珠蛋白基因座之外的染色质中的转移珠蛋白基因。

▼ 历史

Price 等人通过使用重标记的血红蛋白特异性信使 RNA 进行放射自显影（1972）发现了 2 号染色体和 B 组染色体的标记。他们得出的结论是错误的，事实证明，β-γ-δ 连锁群位于 B 组染色体上，因为该染色体上的标记区域比染色体 2 上的长（据此推测，染色体 2 带有 α 基因座或基因座）。对 Wolf-Hirschhorn 综合征（4p-） 病例的研究表明，涉及的 B 组染色体是 4 号染色体。 Barbosa 等人（1975）排除了 MN 和 Hb-β 小于 0.30 的重组分数。

麦柯迪等人（1975）认为某些人的 β 基因座可能是重复的；他们观察到一名黑人女性患有血红蛋白 A 和 2 种不同的血红蛋白变体，每种血红蛋白都有 β-珠蛋白变化。然而，其中之一被证明是翻译后变化（Charache et al., 1977）。El-Hazmi 等人（1986）提出 2 个 β-珠蛋白基因的存在可能是在镰状细胞性贫血病例中发现三重 HpaI 片段的原因。他们通过不平等的交叉来解释它的起源。

豪斯曼等人（1979）使用一组通过 X 射线删除并通过双抗体技术（Kao、Jones 和 Puck 的方法）选择的杂交仓鼠-人细胞将 NAG 簇分配给 11p12，在远端 LDHA 和近端 ACP2 之间。簇相对于着丝粒的方向是未知的。

尽管一些工作人员已将胰岛素（ 176730 ）、β-珠蛋白和 HRAS（ 190020 ） 基因放在 11p15 上，但Chaganti 等人（1985）通过与减数分裂染色体的原位杂交来不同地定位这些：INS，11p14.1；HRAS，11p14.1；HBB，11p11.22；和 PTH（之前未指定），11p11.21。

▼ 等位基因变体（ 541个精选例子）：

.0001 血红蛋白奥尔堡
HBB、GLY74ARG
见威廉姆森等人（1990 年）。

.0002 血红蛋白阿布鲁佐
HBB, HIS143ARG
见天托里等人（1972），Chiancone 等人（1974）和赵等人（1990 年）。

.0003 血红蛋白 AGENOGI
HBB、GLU90LYS
见Miyaji 等人（1966 年）。正如Corso 等人所指出的那样（1990），仅在 3 个家庭中发现了该突变的携带者，一个美国黑人、一个西西里人和一个匈牙利家庭，这表明该突变的孤立起源。科索等人（1990）描述了另一个西西里家庭，其中 5 名成员携带 Hb Agenogi；1，它与β-零地中海贫血有关。这位女士是一名 40 岁的妇女，有 2 个孩子，因胆结石引起的轻度慢性贫血和胆绞痛而受到关注。

诺格拉等人（2002）描述了一名具有叙利亚和匈牙利血统的阿根廷患者的 Hb Agenogi。此前仅在 5 个家族中描述了该突变，其中一个来自匈牙利。

.0004 血红蛋白阿拉巴马州
HBB、GLN39LYS
参见Brimhall 等人（1975 年）。

.0005 血红蛋白阿拉莫
HBB、ASN19ASP
见Lam 等人（1977）和Arends 等人（1987 年）。

.0006 阿尔伯塔血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、GLU101GLY
参见Mant 等人（1977）、Stinson（1977）和Wong 等人（1978 年）。

.0007 血红蛋白 ALTDORF
HBB、ALA135PRO
见Marti 等人（1976 年）。

.0008 血红蛋白安德鲁-明尼阿波利斯
红细胞增多症 6，包括
HBB、LYS144ASN
见Zak 等人（1974 年）。赫贝尔等人（1978）使用这种血红蛋白对人类对高海拔的适应进行了巧妙的观察。

.0009 血红蛋白安卡拉
HBB、ALA10ASP
参见Arcasoy 等人（1974 年）和Harano 等人（1981 年）。

.0010 血红蛋白阿灵顿公园
HBB、GLU6LYS 和 LYS95GLU
可能是通过 HbC 或 Hb N（巴尔的摩）患者的第二次突变，或通过两个突变血红蛋白杂合的人的交叉而产生的。参见Adams 和 Heller（1977）。

.0011 雅典-乔治亚州血红蛋白
血红蛋白
HBB、ARG40LYS
见布朗等人（1976）和Moo-Penn 等人（1977 年）。

.0012 亚特兰大血红蛋白
HBB、LEU75PRO
不稳定的血红蛋白。见哈伯德等人（1975）和布伦南等人（1983 年）。

.0013 血红蛋白亚特兰大-考文垂
HBB、LEU75PRO 和 LEU141DEL
布伦南等人（1986）描述了一名患有先天性溶血性贫血的 25 岁男性，他被发现在同一 β-珠蛋白链中具有 Hb Atlanta（β75 leu 转 pro）和 Hb Coventry 突变（β141 leu 缺失）。以及一条正常的β-珠蛋白链和一条只有Hb Atlanta突变的β-珠蛋白链。他们表示，这是 1 条 β 链发生 2 次变化的第六个已知例子。他们假设双重异常的β-珠蛋白是一种源自Lepore型机制的β-δ珠蛋白。布伦南等人（1992）在重新研究中发现 leu141 实际上并没有被删除，而是被他们认为是羟基亮氨酸的新氨基酸所取代；他们提出这种变化是由 leu141 的翻译后氧化引起的，这是由 leu75 到 pro 突变引起的血红素环境扰动的结果。这一发现与George 等人的报告一致（1992）没有发现基因组 DNA 中 leu141 缺失的证据。杂合子患者有 3 种血红蛋白：HbA、Hb Atlanta 和 Hb Atlanta-Coventry。最后两个是单个基因的产物。Hb Vicksburg（ 141900.0293 ） 也有类似的情况，其中基因组 DNA 中没有编码 leu75 的缺失。科尔曼等人（1988）在那种情况下假定体细胞突变；然而，类似于 Hb Atlanta-Coventry 的机制是可能的。

.0014 血红蛋白奥斯汀
HBB, ARG40SER
参见Moo-Penn 等人（1977 年）。

.0015 血红蛋白 AVICENNA
HBB、ASP47ALA
参见Rahbar 等人（1979 年）。

.0016 血红蛋白巴塞罗那
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP94HIS
参见Wajcman 等人（1982 年）。这是一种高氧亲和力血红蛋白变体。

.0017 血红蛋白贝勒
HBB、LEU81ARG
见施耐德等人（1977 年）。

.0018 血红蛋白贝鲁特
HBB, VAL126ALA
见Strahler 等人（1983 年）和Blibech 等人（1986 年）。

.0019 贝尔法斯特血红蛋白
HBB、TRP15ARG
见肯尼迪等人（1974 年）。

加拉内洛等人（2004 年）在一个有 9 个受影响成员的意大利大家庭中报告了第六次发生 Hb Belfast，HBB 基因的密码子 15 从 TGG（trp） 变为 AGG（arg）（trp15 变为 arg；W15R）。分离变体的氧亲和力增加。临床表型无症状或非常轻微，唯一的临床发现是间歇性中度黄疸。

.0020 血红蛋白 BEOGRAD
血红蛋白 D（CAMPERDOWN）
HBB、GLU121VAL
参见Efremov 等人（1973），威尔金森等人（1975）和Ruvidic 等人（1975 年）。

阿卡尔等人（1995）描述了一种双重限制性内切酶消化方案，用于区分 Hb Beograd 和 Hb D（洛杉矶）（glu121 到 gln）出现在同一群体中时。这两种变体在醋酸纤维素电泳上都像 HbS 一样迁移。Hb O（Arab）（glu121 to lys; 141900.0202 ） 没有问题，因为该变体在醋酸纤维素电泳中的迁移方式不同。此外，glu121-to-ter 突变（ 141900.0314 ） 没有问题，因为它与地中海贫血表型有关。其他密码子 121 突变是 Hb D（Neath）（glu121 to-ala; 141900.0445 ） 和 Hb St. Francis（glu121 to gly; 141900.0412 ）。

.0021 血红蛋白 BETH 以色列
HBB、ASN102SER
与 Hb Kansas 一样，由于氧亲和力极低，这种变异与临床上明显的紫绀有关（Nagel 等人，1976 年）（血红蛋白 M 并不是唯一与紫绀相关的异常血红蛋白。）

.0022 血红蛋白 BETHESDA
红细胞增多症 6，包括
HBB, TYR145HIS
见Hayashi 等人（1971），亚当森等人（1972），Bunn 等人（1972）和施密特等人（1976 年）。参见血红蛋白 Rainier。

.0023 血红蛋白 BICETRE
HBB、HIS63PRO
参见Wajcman 等人（1976）和米勒等人（1986 年）。

.0024 血红蛋白博洛尼亚
HBB, LYS61MET
见马里努奇等人（1981 年）。

.0025 血红蛋白 BORAS
HBB、LEU88ARG
参见Hollender 等人（1969 年）和Bird 等人（1987 年）。

.0026 血红蛋白布加迪雷-马里
HBB、GLY119VAL
见Chen-Marotel 等人（1979 年）。

.0027 血红蛋白布雷斯特
HBB、GLN127LYS
参见Baudin-Chich 等人（1988 年）。

.0028 血红蛋白 Brigham
红细胞增多症 6，包括
HBB、PRO100LEU
这种变异是导致红细胞增多症的原因。参见Lokich 等人（1973 年）。

.0029 血红蛋白布里斯班
血红蛋白大湖
红细胞增多症 6，包括
HBB、LEU68HIS
见布伦南等人（1981），Rahbar 等人（1981）和威廉姆森等人（1983 年）。

.0030 血红蛋白布里斯托尔
HBB、VAL67MET-TO-ASP
参见Steadman 等人（1970）和Ohba 等人（1985 年）。

里斯等人（1996）重新调查了首次描述特发性 Heinz 体性贫血（ 140700 ） 的患者（ Cathie, 1952） 并且随后被证明患有血红蛋白布里斯托尔。使用 DNA 和蛋白质分析，他们表明血红蛋白 Bristol 的原始表征为 val67 到 asp 是不正确的，因为met 到 asp 的沉默翻译后修饰被误认为是主要突变，实际上是 val67 到 met。他们还重新研究了 2 名随后报告为在蛋白质测序后患有血红蛋白 Bristol 的患者，其中发生了同样的混乱。他们能够描述一种新的翻译后修饰，其中变异的蛋氨酸氨基酸残基被转化为天冬氨酸，可能由相邻的血红素基团和氧催化。该研究强调了分析蛋白质和 DNA 以充分表征血红蛋白变体的重要性。将病变鉴定为 val67 至 asp 是由斯特德曼等人（1970 年）。

尽管 DNA 编码 20 种初级氨基酸，但由于翻译后修饰的不同，蛋白质中已鉴定出超过 140 种不同的残基。大多数是相对简单的反应，涉及对氨基酸位点变化的酶促修饰，以增强或确定特定蛋白质的特性；这些过程包括乙酰化、磷酸化、羟基化和糖基化。血红蛋白 A 也有许多翻译后修饰，例如糖基化和氨基甲酰化，但这些主要是由于改变血红蛋白化学环境的非特异性代谢影响，而不是血红蛋白本身特性的直接结果。不稳定的血红蛋白变体的特征在于血红蛋白四聚体在外周血红细胞中的溶解度降低。大多数是由关键位置的氨基酸突变引起的，例如血红素或 α-β 接触点。突变还可以改变分子的结构，从而可以发生翻译后变化，无论是变体氨基酸本身还是因分子构象变化而暴露的其他残基。更罕见的是，发生所谓的沉默修饰，其中一个一级氨基酸被转化为另一个一级氨基酸。这就是血红蛋白布里斯托尔的情况。β-143 leu 的修饰，使其在蛋白质测序中似乎被删除，在血红蛋白 Atlanta-Coventry（ 变体氨基酸本身或因分子构象变化而暴露的其他残基。更罕见的是，发生所谓的沉默修饰，其中一个一级氨基酸被转化为另一个一级氨基酸。这就是血红蛋白布里斯托尔的情况。β-143 leu 的修饰，使其在蛋白质测序中似乎被删除，在血红蛋白 Atlanta-Coventry（ 变体氨基酸本身或因分子构象变化而暴露的其他残基。更罕见的是，发生所谓的沉默修饰，其中一个一级氨基酸被转化为另一个一级氨基酸。这就是血红蛋白布里斯托尔的情况。β-143 leu 的修饰，使其在蛋白质测序中似乎被删除，在血红蛋白 Atlanta-Coventry（141900.0013 ） 是翻译后修饰的结果，可能从亮氨酸变为羟基亮氨酸，这是影响血红素表面的初级突变的结果。在 Hb Christchurch（ 141900.0049 ） 和 Hb Manukau（ 141900.0438 ）中观察到同样明显的 leu-149 缺失，这也是 val67 的突变（val67 到 gly）。有 6 种已报道的血红蛋白变体，其中天冬酰胺残基脱酰胺为天冬氨酸是一种沉默的翻译后修饰：其中包括血红蛋白 Osler（ 141900.0211 ）。从蛋氨酸到天冬氨酸的翻译后变化是第一个被描述的例子（Rees 等，1996）；变化的确切机制尚不清楚。

.0031 血红蛋白不列颠哥伦比亚省
红细胞增多症 6，包括
HBB、GLU101LYS
见琼斯等人（1977 年）和斯廷森（1984 年）。

.0032 血红蛋白布罗克顿
HBB、ALA138PRO
参见 Moo-Penn 等人（1980 年，1988 年）和Ulukutlu 等人（1989 年）。Negri Arjona 等人（1992）在一名需要输血的 6 岁西班牙女孩中发现密码子 138 的 GCT（ala） 到 CCT（pro） 突变。病人展示了亨氏的尸体。她的父母和一个兄弟都正常，这表明她的疾病代表了一种新的突变。

蔡等人（1998）在一名长期溶血的 9 岁中国男孩中发现了 Hb Brockton。与之前的报道一样，突变是从头发生的。蔡等人（1998）指出该患者还患有烟雾病（见252350）。

.0033 布鲁塞尔血红蛋白
海因茨体溶血性贫血
HBB、PHE41DEL 或 PHE42DEL
布劳奎特等人（1989）证明血红蛋白 Bruxelles 是一种与严重的先天性 Heinz 体性贫血相关的 β 珠蛋白变体，缺失 2 个相邻苯丙氨酸中的 1 个，无论是 phe41 还是 phe42。已经描述了影响 phe41 或 phe42 的其他缺失。正常 β-珠蛋白 mRNA 的核苷酸序列在密码子 41 至 46 区域高度重复。Blouquit 等人（1989）提出突变起源于移码机制。

.0034 血红蛋白布林莫
血红蛋白布宜诺斯艾利斯
HBB、PHE85SER
见布拉德利等人（1972）、Lehmann（1973）和Weinstein 等人（1973 年）。

.0035 血红蛋白 bunbury
HBB、ASP94ASN
见科莫等人（1983 年）。这是一种高氧亲和力血红蛋白变体。

.0036 血红蛋白伯克
HBB、GLY107ARG
见特纳等人（1976）和小林等人（1986 年）。

.0037 血红蛋白布什维克
HBB、GLY74VAL
见Rieder 等人（1974 年），Ohba 等人（1985）和Efremov 等人（1987 年）。

.0038 血红蛋白 C
疟疾，抵抗，包括
HBB、GLU6LYS
参见Itano 和 Neel（1950），Neel 等人（1953），兰尼等人（1953）、Hunt 和 Ingram（1959）、Smith 和 Krevans（1959）、Baglioni 和 Ingram（1961）、River 等人（1961）和Fabry 等人（1981 年）。

通过限制单倍型，Boehm 等人（1985）得出结论，黑人中的 β-C-珠蛋白基因具有单一来源，随后通过 5 素数与 β-珠蛋白基因的减数分裂重组将突变遗传到其他单倍型。在研究的 25 条染色体中的 22 条上，他们发现了相同的单倍型（由 8 个多态性限制位点定义），这种单倍型在带有 β-A 的染色体中很少见。这 3 个例外表明与 β-珠蛋白基因簇 3 素末端中的典型 β-C 等位基因相同。Trabuchet 等人（1991）提出了单倍型信息，表明 HbC 突变在撒哈拉以南非洲是单中心起源。

镰状细胞突变的快速检测可以通过 PCR 扩增密码子 6 的区域并用限制性内切核酸酶消化扩增产物，其识别位点被 A-to-T 突变消除，产生的异常片段用溴化乙锭检测电泳后染色。HbC 突变的检测更加困难，因为没有已知的限制性内切酶位点被突变消除或产生。Fischel-Ghodsian 等人（1990）描述了一种快速等位基因特异性 PCR 扩增技术，该技术允许在比检测 HbS 突变所需的时间更短的时间内检测 HbC 突变（ 141900.0243 ）。

为了检验血红蛋白 C 可以预防严重疟疾的假设（ 611162 ），Agarwal 等人（2000 年）在西非马里班迪亚加拉的多贡人口中进行了一项研究，那里 HbC 的频率很高（0.087），而 HbS 的频率很低（0.016）。他们发现了 HbC 与多贡人群中严重疟疾的保护之间存在关联的证据。实际上，数据表明该组中 HbAS 状态的选择少于 HbAC。

在许多患有镰状细胞性贫血的儿童（ 603903 ） 中，功能性无脾在生命的第一年发展，败血症是儿童期死亡的主要原因。镰状细胞性贫血的败血症风险在生命的前 3 年最大，预防性青霉素治疗可显着降低。尽管一些成人患者的放射性核素肝脾扫描（Ballas 等人，1982 年）和红细胞凹坑计数升高（a在一些患有 SC 病的儿童中也发现了表明镰状细胞性贫血儿童功能性无脾的发现（Pearson 等人，1985 年）。莱恩等人（1994）报道了 7 例 SC 病患儿肺炎球菌败血症的死亡病例。最早死亡发生于一名患有紫绀型先天性心脏病的 1 岁儿童；其他儿童年龄在 3.5 至 15 岁之间。只有 1 名儿童接受了肺炎球菌疫苗或预防性青霉素治疗。尽管肠外给予抗生素治疗和强化医疗支持，所有 7 名儿童均出现急性发热性疾病并迅速恶化。2 名患者的红细胞凹坑计数分别为 40.3% 和 41.7%（正常，小于 3.6%）。5 例尸检结果包括 5 例脾充血但无梗塞，4 例脾肿大，3 例双侧肾上腺出血。Lane 等（1994）得出结论，所有患有 SC 病的儿童都应接种肺炎球菌疫苗。对患有 SC 病的婴儿和儿童常规使用预防性青霉素治疗仍存在争议。HbS中HBB的第6密码子突变是GAG（glu）到GTG（val）；HbC 中的突变是 GAG（glu） 到 AAG（lys）。另见141900.0039和141900.0040。

莫迪亚诺等人（2001 年）在布基纳法索对 4,348 名 Mossi 受试者进行了一项大型病例对照研究，并证明血红蛋白 C 与 HbAC 杂合子（P = 0.0008）和 HbCC 纯合子中 93% 的临床疟疾风险降低相关（P = 0.0011）。这些发现，连同 HbAC 和 HbCC 与严重处于不利地位的 HbSS 和 HbSC 基因型相比的有限病理学以及 HbC 地理中心的低 HbS 基因频率，支持了这样的假设，即在长期和没有疟疾的情况下控制，HbC 将在西非中部取代 HbS。

Rihet 等人（2004 年）对布基纳法索 53 个家庭的 256 名个体（71 名父母和 185 名同胞）进行了为期 2 年的调查，发现血红蛋白 C 携带者的疟疾发作频率低于同一年龄组的 AA 个体（P = 0.01）。对单个血红蛋白等位基因的分析得出 HbC 与疟疾发作之间呈负相关（P = 0.00013）。考虑到混杂因素的分析证实 HbC 与疟疾发作呈负相关（P = 0.0074），并证明 HbC 与寄生虫血症之间存在负相关（P = 0.0009）。

费尔赫斯特等人（2005）报道了血红蛋白 C 对参与发病机制的受恶性疟原虫感染的红细胞的细胞表面特性有显着影响。相对于寄生虫感染的正常红细胞（HbAA），被寄生的 AC 和 CC 红细胞对表达 CD36（ 173510 ） 和细胞间粘附分子 1（ICAM1; 147840 ） 的内皮单层细胞的粘附性降低）。他们还表现出与非寄生虫红细胞的玫瑰花结相互作用受损，并且在来自疟疾免疫成人的混合血清存在下减少了凝集。主要可变细胞粘附配体 PfEMP-1（恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1）的异常细胞表面显示与这些发现相关。PfEMP-1 显示的异常与红细胞衰老标志物有关，并且在 CC 红细胞中比在 AC 红细胞中更大。费尔赫斯特等人（2005）提出血红蛋白 C 可能通过减少 PfEMP1 介导的寄生红细胞粘附来预防疟疾，从而减轻它们在微血管系统中的隔离作用。

重组热点是人类基因组普遍存在的特征，每 60 到 200 kb 出现一次，并且可能有助于在非常短（1 到 2 kb）的距离上观察到由低连锁不平衡（LD） 打断的大单倍型块的模式。重组破坏了祖先的 LD 并产生了自然选择可以作用的等位基因的新组合。正选择增加了有益突变的频率，通过基因“搭便车”创造了 LD。β-珠蛋白热点跨越约 1 kb，位于距 β-珠蛋白基因选定位点约 500 bp 处。这些β-珠蛋白区域的紧密接近使Wood 等人（2005）凭经验检查一个区域的选择特征，该区域的重组率比基因组平均值 1.1 cM/Mb 高 50 到 90 倍。HbC 多态性的早期研究表明，该等位基因与血红蛋白 S 等位基因（ 141900.0243 ） 一样，也受到平衡选择的影响（ Allison, 1954 ）。随后，显示 HbC 提供针对恶性疟原虫的保护而没有显着降低适应度，这表明由于正向选择，该等位基因的频率正在增加（Agarwal 等人，2000 年；Modiano 等人，2001 年；Hedrick，2004 年） ; Rihet 等人，2004 年）。由于非洲 HbC 等位基因很少超过 20% 的频率，并且在地理上集中在西非中部，因此人们认为这种突变非常年轻。伍德等人（2005）检查了非洲 HbC 等位基因周围的 LD 范围，以估计其年龄和作用于该突变的选择强度，并检验了 β-珠蛋白重组热点将所选 HbC 等位基因与附近上游区域分离的假设。他们估计 HbC 突变起源于不到 5000 年前，选择系数在 0.04 和 0.09 之间。尽管有很强的选择和 HbC 等位基因的最近起源，但在超过三分之一的 Hb 染色体采样的选定位点的 1 kb 5 素数内观察到重组（交叉或基因转换）。HbC 等位基因上游 LD 的快速衰减表明 β-珠蛋白热点在减轻正选择对连锁变异的影响方面具有很大的作用，换句话说，减少了“搭便车”。

莫迪亚诺等人（2008）采用 2 种部分孤立的单倍型方法来研究布基纳法索的 Mossi 种群，其中 HbS 和 HbC 等位基因都很常见。他们表明，这两个等位基因都是单系的，但 HbC 等位基因已经获得了更高的重组和 DNA 滑移单倍型变异性或连锁不平衡衰变，并且可能比 HbS 更老。莫迪亚诺等人（2008）推断 HbC 等位基因主要通过隐性而非半显性选择机制积累。

Gouagna 等人（2010 年）使用对 3,739 名人类受试者的横断面调查和涉及西非布基纳法索 60 名儿童和 6,000 多只蚊子的遗传实验来测试 HBB 变体 HbC 和 HbS 是否与疟疾的遗传有关。从人类宿主到按蚊媒介的寄生虫。他们发现 HbC 和 HbS 与从宿主到宿主的寄生虫遗传显着增加 2 倍（P = 1.0 x 10（-6））和 4 倍离体（P = 7.0 x 10（-5））相关。向量。此外，HbC 等位基因始终与较高的配子体率相关。

Cyrklaff 等人（2011）发现 HbS（ 141900.0243 ） 和 HbC 会影响将寄生虫编码的蛋白质引导至受感染红细胞表面的转移系统。冷冻电子断层扫描显示，恶性疟原虫在野生型红细胞的细胞质内产生一种宿主衍生的肌节蛋白细胞骨架，该细胞骨架将 Maurer 裂隙与宿主细胞膜连接起来，并附有转移囊泡。在含有 HbS 或 HbC 的红细胞中，肌节蛋白细胞骨架和 Maurer 裂隙异常。富含 HbS 和 HbC 红细胞的血红蛋白氧化产物在体外抑制肌节蛋白聚合，可能是疟疾中的保护作用。

.0039 血红蛋白 C（乔治城）
血红蛋白 C（哈莱姆）
HBB、GLU6VAL 和 ASP73ASN
含有这种血红蛋白的红细胞，在 HBB 基因中有 2 个突变，呈镰状。当然，镰状是 glu-to-val 突变的结果，而 asp73-to-asn 突变不能抵消这种突变。由于其电泳特性，它被称为 HbC（而不是 S）。见皮尔斯等人（1963），Bookchin 等人（1966 年、1968 年、1970 年）和Lang 等人（1972 年）。

.0040 血红蛋白 C（ZIGUINCHOR）
血红蛋白紫金乔
HBB、GLU6VAL 和 PRO58ARG
与双取代β链的其他情况一样，遗传化合物中的双突变或顺反子内重组可以解释观察结果。这种血红蛋白因其 glu6-to-val 替代而呈镰状，但因其电泳特性而被称为 HbC（而非 S），这是经典 HbC 的特性。见Goossens 等人（1975）和哈桑等人（1977 年）。

.0041 血红蛋白卡姆登
血红蛋白MOTOWN
血红蛋白 TOKUCHI
HBB、GLN131GLU
见科恩等人（1973），科顿等人（1973）和Honig 等人（1980 年）。血红蛋白 Motown 以前被认为是 β 127 的变化（Gibb，1981）。见Ohba 等人（1975）；血红蛋白 Tokuchi 以前被认为是 β 2 位组氨酸的酪氨酸替代物（Shibata 等人，1963 年）。

.0042 血红蛋白 CAMPERDOWN
HBB, ARG104SER
见威尔金森等人（1975）和赵等人（1990 年）。

.0043 加勒比血红蛋白
HBB、LEU91ARG
参见Ahern 等人（1976）和阿里等人（1988 年）。

.0044 血红蛋白卡斯蒂利亚
HBB、LEU32ARG
参见Garel 等人（1975 年）。

沃克等人（2003）描述了一名 8 个月大男孩患有持续溶血性贫血的 Hb Castilla 杂合性。

.0045 血红蛋白昌迪加尔
HBB、ASP94GLY
破折号等人（1989）在一名 35 岁的 β-地中海贫血携带者中描述了 Hb Chandigarh，该携带者是一名被诊断患有纯合 β-地中海贫血的孩子的父亲。当时，患者为正细胞，血红蛋白、PCV 和 RBC 计数正常。已经描述了在 asp94 处具有替换的其他两种血红蛋白变体：Hb Barcelona（asp94 到 his；141900.0016）和 Hb Bunbury（asp94 到 asn；141900.0035），两者都被描述为高氧亲和力 Hb 变体，有或没有红细胞增多症。破折号和达斯（2004）报道了 15 年后观察到的同一位患者。然后他有明显的肝脾肿大，并被发现患有红细胞增多症。已知 asp94 残基在其羧基和 C 末端组氨酸残基的咪唑鎓离子之间形成盐桥。这种盐桥的丧失似乎使脱氧结构不稳定，并使平衡从脱氧构型转变为氧构型。

.0046 化学血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99VAL
见罗切特等人（1984 年）。

.0047 血红蛋白 CHEVERLY
HBB、PHE45SER
参见Yeager 等人（1983 年）（Hb Hammersmith 是 β-42 phe to ser。尽管功能和结构相似，但 Hb Cheverly 的临床表现比 Hb Hammersmith 的临床表现要温和得多。）

.0048 血红蛋白奇科
HBB, LYS66THR
见Shih 等人（1987 年）。Hb Chico 降低了氧亲和力（Bonaventura 等人，1991 年）。它的氧结合常数约为正常值的一半。博纳文图拉等人（1991）提供了关于这种改变特性的分子基础的数据。

.0049 血红蛋白 基督城
HBB、PHE71SER
参见Carrell（1970）。

.0050 血红蛋白希望之城
HBB, GLY69SER
参见Rahbar 等人（1984 年）和Kutlar 等人（1989 年）。德安吉奥莱蒂等人（1992 年）在那不勒斯的一名无症状携带者中通过反相高效液相色谱法检测到 Hb 希望之城。通过快速原子轰击质谱法鉴定的 gly69-to-ser 取代被证明是由于 DNA 测序的 TGG-to-TGA 取代所致。如先前报道的，该突变与 RFLP 单倍型 9 相关，而不是单倍型 1。

.0051 血红蛋白科钦港皇家
HBB, HIS146ARG
参见Wajcman 等人（1975 年）。

德安吉奥莱蒂等人（2002）描述了血红蛋白 A δ 链中的类似突变，称为 HBA2-Monreale（ 142000.0038 ）。

.0052 血红蛋白椰子
HBB, ASP21ASN
见Boissel 等人（1981），法布里修斯等人（1985）和Ohba 等人（1990 年）。

.0053 血红蛋白科林伍德
HBB、VAL60ALA
见威廉姆森等人（1983 年）。

.0054 血红蛋白康涅狄格州
HBB、ASP21GLY
参见Moo-Penn（1981）。

.0055 血红蛋白考文垂
HBB、LEU141DEL
先证者是一个孩子，除了 HbA2 的 δ 链和 HbF 的 γ 链外，他似乎还有 3 条不同的 β 链（Casey 等人（1976 年，1978 年））。该儿童患有 Hb Sydney（β 67 val-to-ala）和 β 141 leu 缺失。这些在不同的β基因中。Lehmann（1978）认为3 个 β 基因的存在表明β 考文垂链实际上是 β-δ 融合链。费伊等人（1993）提供了 leu-141 翻译后修饰的解释，可能是转化为羟基亮氨酸，标准氨基酸分析和测序方法未检测到。有趣的是，不仅 Hb Sydney，而且 Hb Manukau 中同一密码子 val67-to-gly 的另一个替换也显示了这一特征。还发现血红蛋白考文垂与 Hb Atlanta（leu75-to-pro）（ 141900.0012 ） 有关。

.0056 血红蛋白 COWTOWN
红细胞增多症 6，包括
HBB, HIS146LEU
该变体以德克萨斯州沃思堡命名。产生红细胞增多症。该家族的一名成员因推测为红细胞增多症而接受了 P32 治疗（Schneider，1978 年；Schneider 等人，1979 年）。该血红蛋白变体和大约 40 种其他血红蛋白变体与红细胞有关。见佩鲁茨等人（1984 年）。

.0057 血红蛋白克兰斯顿
HBB、2-BP INS、CODON 144
这种血红蛋白是在一名因不稳定的血红蛋白变异而具有代偿性溶血状态的无症状女性身上发现的（Bunn 等人，1975 年）。血红蛋白有一条异常长的 β 链，从氨基酸 144 开始，具有以下序列：lys-ser-ile-thr-lys-leu-ala-phe-leu-leu-ser-asn-phe-tyr-COOH . 这是已知的第一个含有异亮氨酸的 HbA 变体。布恩等人（1975）得出的结论是，Hb Cranston 可能是由 2 个正常 β 链基因之间的非同源交换产生的，导致在 144 位插入 2 个核苷酸（AG） 以产生移码。Hb Wayne 被认为是涉及 α 链的移码突变。Hb Tak 是另一种具有异常长 β 链的血红蛋白。Hb Constant Spring、Hb Koya Dora 和 Hb Icaria 是具有异常长 α 链的血红蛋白。见谢弗等人（1980 年）。

.0058 血红蛋白克里特岛
HBB、ALA129PRO
见Maniatis 等人（1979 年）。

克里斯托普卢等人（2004）鉴定了 β-珠蛋白基因外显子 3 中的 1368G-C 颠换，导致 ala129-to-pro（A129P） 取代。先证者和她的母亲都被发现是 Hb Crete 杂合子，均出现轻度小红细胞性贫血，血红蛋白 A2 水平和铁代谢指数正常。

.0059 血红蛋白克雷泰尔
红细胞增多症 6，包括
HBB、SER89ASN
红细胞增多症的结果。参见Thillet 等人（1976 年）和Poyart 等人（1978 年）。

.0060 血红蛋白 D（布什曼）
HBB、GLY16ARG
见韦德等人（1967 年）。

.0061 血红蛋白 D（格拉纳达）
HBB、GLU22VAL
参见de Pablos 等人（1987 年）。

.0062 血红蛋白 D（伊巴丹）
HBB、THR87LYS
参见Watson-Williams 等人（1965 年）。

.0063 血红蛋白 D（伊朗）
HBB、GLU22GLN
参见Rohe 等人（1972）、Rahbar（1973）和Serjeant 等人（1982 年）。

.0064 血红蛋白 D（OULED RABAH）
HBB、ASN19LYS
参见Elion 等人（1973）和任等人（1988 年）。

在来自 Mzab 柏柏尔人口的 598 名儿童中，Merghoub 等人（1997）发现 HbC 和 Hb D（Ouled Rabah） 的基因频率相同（0.015）。Hb D（Ouled Rabah）被认为是 Kel Kummer 图阿雷格人的私人标记。单倍型分析表明 Hb D 突变的单一来源。根据血型数据计算的遗传标记将莫扎比特人和图阿雷格人与其他说柏柏尔语的人群聚集在一起，说阿拉伯语的人群更远。然而，他们发现莫扎比特人和凯尔库默斯之间没有具体的关系。图阿雷格人通常表现出将他们与其他柏柏尔语群体区分开来的特征。Merghoub 等人（1997）得出结论，Hb D（Ouled Rabah） 可能对讲柏柏尔语的人群具有特异性。Merghoub 等人（1997）注意到柏柏尔人的起源尚不清楚。北非在公元前 16 世纪左右就有人居住；向农业的过渡发生在公元前 9500 年到 7000 年左右，从近东蔓延到埃及。七、八世纪的阿拉伯入侵带来了柏柏尔文化的伊斯兰化和遗传。今天的北非人口大多讲阿拉伯语，无论他们来自遥远的地方。然而，柏柏尔人以其语言和习俗仍然生活在摩洛哥北部和阿尔及利亚北部的小角落，以及撒哈拉北部的一些绿洲，包括姆扎布（阿尔及利亚）的绿洲。图阿雷格人也讲柏柏尔语。他们居住在撒哈拉以南，几个世纪以来一直参与跨撒哈拉贸易。

.0065 血红蛋白 D（旁遮普语）
血红蛋白 D（芝加哥）
血红蛋白 D（洛杉矶）
血红蛋白 D（北卡罗来纳州）
血红蛋白 D（葡萄牙）
血红蛋白橡树岭
HBB, GLU121GLN
参见Benzer 等人（1958 年），鲍曼和英格拉姆（1961 年），斯托特等人（1964），施耐德等人（1968）、Lehmann 和 Carrell（1969）、Ozsoylu（1970）、Imamura 和 Riggs（1972）、Bunn 等人（1978），特伦特等人（1984）、Worthington 和 Lehmann（1985）、Husquinet 等人（1986）和Harano 等人（1987 年）。血红蛋白 D（旁遮普）在世界范围内很常见。它是中国新疆维吾尔自治区最常见的异常血红蛋白（李等，1986）。曾等人（1989）使用 PCR 方法对该变体进行群体研究。Schnee 等人使用 PCR 和直接测序（1990）证明了密码子 121 中预测的 G 到 C 替换。

.0066 血红蛋白鹿旅馆
HBB、HIS2ARG
参见Labossiere 等人（1972），Powars 等人（1977 年），以及舒尔曼和邦恩（1988 年）。

.0067 血红蛋白底特律
HBB、LYS95ASN
参见Moo-Penn 等人（1978 年）。

.0068 血红蛋白 DJELFA
HBB、VAL98ALA
见Gacon 等人（1977 年）。

.0069 血红蛋白多哈
HBB、NH2 扩展、VAL1GLU
卡梅尔等人（1985）调查了一个具有电泳快速移动血红蛋白的卡塔尔家族，他们发现该家族含有异常的 β 链，其 NH2 末端的序列为 met-glu-his-leu。用谷氨酸替代β 1 的缬氨酸显然阻止了引发剂蛋氨酸的去除。蛋氨酸被未完全鉴定的分子阻断。在杂合子中未观察到临床后果。

该变体根据成熟蛋白质的第一个氨基酸编号。在基于基因的计数系统中，这个变体是 VAL2GLU。

.0070 二重血红蛋白
HBB、ALA62PRO
参见Beutler 等人（1974 年）。

.0071 血红蛋白 E
β-PLUS-地中海贫血
β-E-地中海贫血
疟疾，抗性，包括
HBB、GLU26LYS
这种突变是导致 β 加地中海贫血（ 613985 ） 的原因。参见Hunt 和 Ingram（1961）、Shibata 等人（1962），布莱克威尔等人（1970），费尔班克斯等人（1980），奔驰等人（1981）和Kazazian 等人（1984 年）。

奥金等人（1982）报道了一个β-E-珠蛋白基因的完整核苷酸序列。他们发现密码子 26 中 GAG 到 AAG 的变化是唯一的异常。通过将β-E基因引入HeLa细胞来测试它的表达。显示了 RNA 加工的两个异常：干预序列 1 的缓慢切除和在密码子 26 核苷酸替换所在的神秘供体序列处选择性剪接到外显子 1。

安托纳拉基斯等人（1982）使用 Kazazian 单倍型方法分析 β-珠蛋白簇中的 DNA 多态性，以证明 β-E 突变在东南亚至少发生两次。登等人（1987）证明 GAG 到 AAG 的变化可以被限制性酶 MnlI 识别，MnlI 在序列 3-prime-GGAG-5-prime 处切割 DNA。

雷伊等人（1991）描述了 3 名海地裔美国黑人儿童的 SE 病。他们指出，这种疾病可能比 SC 病、SO（阿拉伯）病和 SC（哈莱姆）病更良性，所有这些疾病都增加了镰状病并发症的风险，包括肺炎球菌败血症。

里斯等人（1996）报道了一名患有严重贫血和异形红细胞增多症的 Hb E 纯合子女孩，她也是嘧啶 5 元核苷酸酶缺乏症的纯合子（P5N; 266120）。在缺乏 P5N 的红细胞中，Hb E 的稳定性降低。

血红蛋白 E 在东南亚部分地区非常常见。乔蒂瓦尼奇等人（2002）研究了 Hb E 和其他普遍的遗传性血红蛋白异常对疟疾的可能保护作用（ 611162） 在泰国。他们通过混合红细胞侵袭试验评估了 Hb E 的影响。在体外，从 1% 的寄生虫血症开始，与异常血红蛋白红细胞（包括 Hb E 杂合子和纯合子）相比，恶性疟原虫优先侵入正常（HbAA）。杂合子 HbAE 细胞与所有其他测试细胞显着不同，侵入受限约25%的红细胞。尽管 AE 杂合细胞存在小红细胞，但与所研究的其他血红蛋白病的红细胞相比，它们在功能上相对正常。乔蒂瓦尼奇等人（2002）将这些发现解释为表明 HbAE 红细胞具有无法识别的膜异常，这使得大多数红细胞群对恶性疟原虫的入侵具有相对抵抗力。这不会保护免受简单的疟疾感染，但可以防止严重的寄生虫负担的发展，并且被认为与杂合子保护 Hb E.

Hb E 变体集中在疟疾流行的东南亚部分地区，而 Hb E 携带者身份可以对恶性疟原虫疟疾提供一定的保护。为了检查自然选择对连锁不平衡（LD） 模式的影响并推断 Hb E 变体的进化历史，Ohashi 等人（2004）分析了泰国人群中 Hb E 变体周围的双等位基因标记。Hb E 和 43 个周围双等位基因标记的成对 LD 分析显示 Hb E 的 LD 延伸超过 100 kb，而在非 Hb E 变体和相同标记之间未观察到 LD。推断的单倍型网络表明泰国人群中 Hb E 变体的单一来源。各种选择模型下的实时计算机模拟表明，Hb E 变体出现于 1,240 至 4,440 年前。因此，最近发生了 Hb E 突变，等位基因频率迅速增加。该研究表明，人类基因组中的高分辨率 LD 图可以检测最近经历过正选择的变体。

在泰国东北部南部观察到大量人群样本中 Hb E 基因的最高频率约为 0.3。Flatz 等人观察到了更高的频率（2004 年）在老挝南部的南亚人口中。在 Sekong 省的人口中，一种频率高达 0.433。

与东南亚其他地区一样，血红蛋白 E 是印度非常常见的血红蛋白变体，其中东北地区观察到血红蛋白 E 的流行率最高。在西孟加拉邦，不同亚群的载波频率从 5% 到 35% 不等，而在阿萨姆邦和梅加拉亚邦，杂合频率从 27% 到 51% 不等。血红蛋白 E 杂合子个体的平均红细胞体积（MCV） 正常或接近正常，外周血中异常 Hb 的 27% 至 31%。血红蛋白 E 的纯合性通常是良性的，其特征是伴有靶细胞存在的轻度低色素性小细胞性贫血。爱迪生等人（2005）在印度人群中观察到血红蛋白 E 基因纯合子患者的高胆红素血症，黄疸是主要的主诉。一项对 UGT1A1 基因多态性的研究表明，UGT1A1 基因（ 191740.0011 ） 启动子区域中的变异 TA（7） 与纯合 HbE 患者的高胆红素血症有关。

Premawardhena 等人已经指出 UGT1A1 的 TA（7） 多态性在测定血红蛋白 E β-地中海贫血中的黄疸和胆结石中的作用（2001）在斯里兰卡的研究中。同一组（Premawardhena 等，2003） 研究了 UGT1A1 基因启动子长度多态性的全球分布。他们发现 TA（7） 等位基因的纯合性发生在非洲和印度次大陆 10% 到 25% 的人口中，在欧洲的频率不一。它在东南亚、美拉尼西亚和太平洋岛屿的发生频率要低得多，从 0% 到 5% 不等。非洲人群显示出比其他人群更大的长度等位基因多样性。这些发现定义了高血红蛋白 E β-地中海贫血和相关疾病发生率高的人群，这些人群患高胆红素血症和胆囊疾病的风险增加。Beutler 等人（1998）已经表明 UGT1A1 启动子等位基因频率的广泛多样性可能反映了通过胆红素对氧化损伤的保护作用介导的平衡多态性。

奥唐奈等人（2009 年）研究了患有 HbE β-地中海贫血的斯里兰卡患者接触由恶性疟原虫或间日疟原虫引起的疟疾。他们发现，两种疟原虫的抗体频率都很高，并且基于 DNA 的证据表明当前感染了间日疟原虫。与年龄匹配的对照组的比较表明，地中海贫血患者的抗体频率较高，特别是针对间日疟原虫和幼儿，这不太可能与输血有关。在接受脾切除术的患者中也发现了更高的频率。奥唐奈等人（2009）提出 HbE β-地中海贫血患者可能更容易患疟疾，尤其是间日疟。

据估计，全球每年有 19,128 名 HbE β-地中海贫血患者出生（Modell 和 Darlison，2008 年和Weatherall，2010 年）。

.0072 血红蛋白 E（萨斯卡通）
HBB、GLU22LYS
见Vella 等人（1967）和Gonzalez-Redondo 等人（1987 年）。古吉等人（1990）发现这种突变和 IVS1-6 型β-地中海贫血的复合杂合性（ 141900.0360 ）。五十岚等人（1995）在一名日本男性中发现了 Hb E-Saskatoon。五十岚等人（1995）报告了他们所说的日本男性中的第一例 Hb-E（萨斯卡通）病例。

伯本等人（2001）描述了一名 30 岁土耳其妇女的纯合状态 Hb E-Saskatoon。近亲是血红蛋白异常的杂合子。先证者的杂合子有轻度贫血；对孩子和家人的身体检查未发现异常。常规血液学研究的参数在正常范围内。

.0073 埃德蒙顿血红蛋白
HBB、THR50LYS
参见Labossiere 等人（1971 年）。兰丁等人（1996）指出密码子 50 中的 2 个核苷酸取代，无论是 ACT 到 AAA，还是 ACT 到 AAG，都需要产生这种氨基酸取代。β-珠蛋白变体中的 Hb Bristol（ 141900.0030 ） 和 Hb Beckman（ 141900.0442 ） 和 α-珠蛋白变体 Hb J-Kurosh（ 141800.0066 ）中的氨基酸取代也是如此。

.0074 外硬血红蛋白
HBB、VAL133LEU
在一名患有轻度溶血性贫血的西班牙女性中，Villegas 等人（1989）证明了这种轻度不稳定的血红蛋白。

.0075 血红蛋白范宁-卢博克
HBB、VAL111LEU 和 GLY119ASP
参见Moo-Penn 等人（1976 年）。在 5 个显然无关的西班牙成年人中，秦等人（1994）发现了一个快速移动的血红蛋白变体，并观察到密码子 119 处的 GGC 到 GAC 突变，这之前已被确定为 Hb Fannin-Lubbock 中的异常。然而，此外，他们在密码子 111 处发现了 GTC 到 CTC 的变化，这导致了 val 到 leu 的取代。其中一名个体的蛋白质分析证实这2个突变位于同一条染色体上。秦等人（1994）表明一些其他已知的变体可能携带额外的突变，导致电泳沉默的氨基酸取代，然而，这可能对蛋白质的物理化学性质产生影响。在 Hb Fannin-Lubbock 的情况下，看起来很可能是 val111 到 leu 的替换，而不是 gly119 到 as 的替换，是导致变体不稳定的原因。这些西班牙家族中的 Hb Fannin-Lubbock 变体具有正常的氧亲和力。

.0076 血红蛋白弗赖堡
HBB、VAL23DEL
val23 从原本正常的 β 链中删除可能是由于先证者的 1 个亲本中 2 个正常 β 基因座之间的不等交换导致的三联体删除。先证者的 3 名在世儿童中有 2 名也有异常的血红蛋白，这 3 人都伴有轻微的紫绀，先证者有溶血过程。见琼斯等人（1966）和霍斯特等人（1988 年）。

.0077 血红蛋白福冈
HBB，HIS2TYR
见Harano 等人（1990 年）。

.0078 血红蛋白福山
HBB, HIS77TYR
见Hidaka 等人（1988 年）。

.0079 血红蛋白 G（阿克拉）
HBB、ASP79ASN
纯合子没有临床或血液学异常。参见Edington 等人（1955），γck 等人（1961），莱曼等人（1964 年）和米尔纳（1967 年）。

.0080 血红蛋白 G（哥本哈根）
HBB、ASP47ASN
参见Sick 等人（1967） , Schiliro 等人（1981）和陈等人（1985 年）。

.0081 血红蛋白 G（COUSHATTA）
血红蛋白 G（萨斯卡通）血红蛋白 G（新竹） 血红蛋白 G（
TAEGU
）
HBB、GLU22ALA
见施耐德等人（1964），鲍曼等人（1967），维拉等人（1967），布莱克威尔等人（1967），布莱克威尔等人（1968），布莱克威尔等人（1969 年），Ohba 等人（1978），尼亚齐等人（1981）和Dincol 等人（1989 年）。

.0082 血红蛋白 G（费拉拉）
HBB、ASN57LYS
见Giardina 等人（1978 年）。

.0083 血红蛋白 G（加尔维斯顿）
血红蛋白 G（阿瑟港）
血红蛋白 G（德克萨斯州）
HBB、GLU43ALA
见鲍曼等人（1962 年，1964 年）。

.0084 血红蛋白 G（HSI-TSOU）
HBB、ASP79GLY
见布莱克威尔等人（1972 年）。

.0085 血红蛋白 G（望加锡）
HBB、GLU6ALA
见布莱克威尔等人（1970 年）。

.0086 血红蛋白 G（圣何塞）
HBB、GLU7GLY
Schwartz 等人首先在卡拉布里亚血统的一个家族中描述了这种血红蛋白氧（1957 年）。Hill 等人证明了分子缺陷（1960 年）。布兰卡蒂等人（1989）报道了一例血液学检查结果正常的健康男性的纯合子病例。参见Hill 和 Schwartz（1959），Ricco 等人（1974），威尔逊等人（1980）和Schiliro 等人（1981 年）。

.0087 血红蛋白 G（SZUHU）
血红蛋白
HBB、ASN80LYS
见布莱克威尔等人（1969），今井等人（1970），考夫曼等人（1975）、Welch（1975）和Romero 等人（1985 年）。席利罗等人（1991）在来自西西里家族 2 代的 4 名成员中发现了这种异常血红蛋白。

.0088 血红蛋白 G（台北）
HBB、GLU22GLY
见布莱克威尔等人（1969），曾等人（1981）和兰德曼等人（1987 年）。

.0089 血红蛋白 G（台湾-AMI）
HBB、GLY25ARG
参见Blackwell 和 Liu（1968）。

.0090 血红蛋白盖恩斯维尔-GA
HBB、GLY46ARG
见陈等人（1985 年）。

.0091 血红蛋白 GAVELLO
HBB、ASP47GLY
见马里努奇等人（1977 年）。

.0092 血红蛋白吉朗
济南血红蛋白
HBB、ASN139ASP
见科莫等人（1984 年）。

.0093 热那亚血红蛋白
血红蛋白兵库
HBB、LEU28PRO
不稳定的血红蛋白。参见Sansone 等人（1967），拉比等人（1972），肯德尔等人（1979 年），柴田等人（1980）和Hopmeier 等人（1990 年）。

.0094 血红蛋白格兰奇-布兰奇
HBB、ALA27VAL
见Baklouti 等人（1987 年）。

.0095 血红蛋白枪山
HBB，15-BP DEL
包括β链在内的氨基酸残基93-97的缺失可能是通过不等交换。这种不稳定的血红蛋白也缺乏正常血红素的一半。其他不稳定的血红蛋白包括 Hb Zurich、Hb Koln、Hb Geneva、Hb Sydney、Hb Hammersmith 和 Hb Sinai（删除可能是 91-95 或 92-96 而不是 93-97。）参见Bradley 等人（1967 年）和里德和布拉德利（1968 年）。参见 Hb Koriyama（ 141900.0152 ）。

.0096 血红蛋白小球
血红蛋白复合物
HBB、GLN127GLU
见阿勒泰等人（1976）和Huisman等人（1986 年）。

.0097 血红蛋白哈夫尼亚
HBB, HIS116GLN
通过红细胞溶血物的等电聚焦（IEF），这种血红蛋白变体模拟糖化血红蛋白（HbA1c）。这是在 β 116 发现的第一个突变。它首先在一个患有糖尿病的 6 岁男孩身上发现。该家族的 5 名非糖尿病成员具有相同的血红蛋白变异体（Blanke 等人，1988 年）（Hafnia 是哥本哈根的拉丁语。）

在比利时进行新生儿筛查期间，Cotton 等人（2000）发现一名来自巴西的新生儿患有 Hb Hafnia。他和他的母亲都是杂合子，在密码子 116 处发生了 CAT 到 CAA 的颠换。两者在临床和血液学上都是正常的。

.0098 血红蛋白哈马丹
HBB、GLY56ARG
参见Rahbar 等人（1975 年）。

阿卡尔等人（2003）描述了在土耳其家庭中首次观察到纯合 Hb Hamadan。由于 -29A-G 启动子突变（ 141900.0379 ），该家族的 1 个成员是 Hb Hamadan 和 β-地中海贫血的复合杂合子。纯合 Hb Hamadan 和与β-地中海贫血的组合似乎都没有临床意义。

.0099 血红蛋白汉密尔顿
HBB, VAL11ILE
见曼卡等人（1987）和Wong 等人（1984 年）。曼卡等人（1992）描述了一种简单的基于 PCR 的方法来证明突变。他们证明了在密码子 11 处预测的 G 到 A 转换，这消除了 MaeIII 限制性位点。这种突变在撒丁岛人中相当普遍，涉及β-珠蛋白基因的5个CpG二核苷酸之一。

.0100 血红蛋白锤式
血红蛋白
千叶海因茨体溶血性贫血
HBB、PHE42SER
该位点的正常苯丙氨酸显然“稳定”了与之接触的血红素。丝氨酸的替代导致严重的亨氏体溶血性贫血。见Dacie 等人（1967 年），Ohba 等人（1975）和Rahbar 等人（1981 年）。迪亚扎尼等人（1991）使用Cotton 等人的错配化学切割法（CCM） 证明了从头 phe42 到 ser 突变（1988 年）。负责任的替代是 TTT 到 TCT 的变化。不同种族中罕见的这种血红蛋白病病例的报告也支持孤立突变的发生。

.0101 血红蛋白黑兹布洛克
HBB、THR38PRO
参见Blouquit 等人（1985 年）。

.0102 血红蛋白希思罗机场
红细胞增多症 6，包括
HBB, PHE103LEU
由于氧亲和力增加，Hb Heathrow 是红细胞增多症的一个原因。突变发生在与 Hb Saint Nazaire（ 141900.0436 ） 相同的密码子中。

见怀特等人（1973 年）。

.0103 赫尔辛基血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、LYS82MET
这是家族性红细胞增多症的原因。参见Ikkala 等人（1976 年）。

.0104 血红蛋白 HENRI MONDOR
HBB、GLU26VAL
参见Blouquit 等人（1976）和Bardakdjian 等人（1987 年）。

.0105 血红蛋白 HIJIYAMA
HBB、LYS120GLU
见Miyaji 等人（1968 年）。

.0106 血红蛋白光
HBB、LYS61ASN
杂合子有大约 60% 的血红蛋白光。参见Shibata 和 Iuchi（1962）以及Shibata 等人（1964 年）。

.0107 血红蛋白姬路
HBB、ALA140ASP
这种血红蛋白是在糖尿病患者中发现的，因为它的 N 端糖基化约为正常值的 3 倍（Ohba 等人，1986 年）。

.0108 血红蛋白 HINSDALE
HBB、ASN139LYS
参见Moo-Penn 等人（1989 年）。

.0109 广濑血红蛋白
HBB、TRP37SER
见Yanase 等人（1968 年）和Ohba 等人（1983 年）。

.0110 广岛血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB, HIS146ASP
与氧亲和力增加、玻尔效应降低和红斑有关（以前认为替换是在残基 143 处。）参见Hamilton 等人（1969）和佩鲁茨等人（1971 年）。

.0111 血红蛋白厚府
HBB、VAL126GLU
见Miyaji 等人（1968 年），布里顿纳姆等人（1978 年），Ohba 等人（1981）和Arends 等人（1985 年）。

.0112 血红蛋白希望
HBB、GLY136ASP
见Minnich 等人（1965），斯坦伯格等人（1974 年，1976 年），Charache 等人（1979），原野等人（1983 年），马丁内斯和科伦坡（1984 年），以及Enoki 等人（1989 年）。在 Thai Mien 家庭中，Pillers 等人（1992）观察到 Hb Hope 与 Hb E 处于复合杂合状态。以前关于 Hb Hope 的报道主要涉及美国黑人、居住在古巴的黑人或居住在法国的马里原住民。

英格尔等人（2004）分析了 Hb Hope 与 Hb S（ 141900.0243 ）、其他变异血红蛋白和地中海贫血的相互作用。

.0113 星田血红蛋白
血红蛋白查亚
HBB、GLU43GLN
见Iuchi 等人（1978 年）和Shibata 等人（1980 年）。普拉塞斯卡等人（1991）在南斯拉夫家族中观察到这种突变，这是由于密码子 43 处的 GAG 到 CAG 变化。

.0114 血红蛋白酒店-DIEU
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99GLY
参见Blouquit 等人（1981 年）。

.0115 血红蛋白 I（海威科姆）
HBB, LYS59GLU
见博尔顿等人（1970），拉科姆等人（1987）和Wilkinson 等人（1987 年）。

滨口等人（2000）报道了日本第一例血红蛋白 I（High Wycombe）。怀疑是因为 55 岁糖尿病女性的血糖状态和糖化血红蛋白测量值之间存在差异。

.0116 血红蛋白 I（图卢兹）
血红蛋白图卢兹
HBB、赖氨酸66GLU
见罗莎等人（1969 年）和Labie 等人（1971 年）。

.0117 印第安纳波利斯血红蛋白
海因茨体溶血性贫血
HBB, CYS112ARG
亚当斯等人（ 1978 , 1979 ） 研究了父亲和女儿的β-地中海贫血临床表现，这是由于不稳定的β-链导致正常母细胞中形成亨氏小体。β链的变化是翻译后的。Baiget 等人（1986 年）和De Biasi 等人（1988）描述了 2 个具有 cys112-to-arg 突变的新家族。在这些家庭中，携带者没有贫血，具有正常的铬红细胞和正细胞红细胞，并且仅表现出轻度的网状红细胞增多症。这促使Coleman 等人（1991）重新研究原始家族，发现突变实际上是 leu106-to-arg。为了避免混淆，他们将原来的突变重命名为 Hb Terre Haute（见141900.0398）。

.0118 血红蛋白伊斯坦布尔
血红蛋白圣艾蒂安
HBB，HIS92GLN
一名患者有明显的新突变；患者出生时父亲 41 ，母亲 36 岁（Aksoy et al.（1972））。参见Beuzard 等人（1972）和Aksoy 和 Erdem（1979）。

德温斯坦等人（2000 年）在一名西班牙-葡萄牙血统的 36 岁阿根廷女性中描述了这种血红蛋白变异体。她从小就患有慢性溶血性贫血、黄疸、脾肿大和胆结石。她在 23 岁时唯一一次怀孕期间需要输血。她在 33 岁时接受了脾切除术和胆囊切除术。她 13 岁的儿子也出现了慢性溶血性贫血、黄疸和脾肿大。这是对这种血红蛋白变体的第三次观察。在前 2 例中，起源是从头突变。这是第一个确定精确 DNA 变化的案例：密码子 92 从 CAC（his） 变为 CAG（gln）。

.0119 血红蛋白 J（ALTGELD GARDENS）
HBB、HIS92ASP
见亚当斯等人（1975 年，1978 年）。

.0120 血红蛋白 J（亚眠）
HBB、LYS17ASN
参见Elion 等人（1979 年）和Harano 等人（1990 年）。

.0121 血红蛋白 J（安塔基亚）
HBB、LYS65MET
参见Huisman 等人（1986 年）。

.0122 血红蛋白 J（奥克兰）
HBB、GLY25ASP
见威廉姆森等人（1987 年）。

.0123 血红蛋白 J（巴尔的摩）
血红蛋白 J（爱尔兰）
血红蛋白 J（特立尼达）
血红蛋白 J（格鲁吉亚）
血红蛋白 N（纽黑文 2）
HBB、GLY16ASP
快速血红蛋白。参见Went 和 MacIver（1959），γck 等人（1961），Sydenstricker 等人（1961）、Huisman 和 Sydenstricker（1962）、Weatherall（1964）、Chernoff 和 Perillie（1964）、Wilkinson 等人（1967），Wong 等人（1971）和Musumeci 等人（1979 年）。

.0124 血红蛋白 J（曼谷）
血红蛋白
J（KORAT） 血红蛋白J（MANADO） 血红蛋白
J（MEINUNG）
HBB、GLY56ASP
见克莱格等人（1966 年），布莱克威尔和刘（1966 年），Pootrakul 等人（1967），布莱克威尔等人（1970）和Iuchi 等人（1981 年）。

.0125 血红蛋白 J（开罗）
HBB、LYS65GLN
参见Garel 等人（1976 年）。

.0126 血红蛋白 J（卡拉布里亚）
血红蛋白 J（COSENZA） 血红蛋白
J（BARI）
HBB、GLY64ASP
参见Tentori（1974）和Marinucci 等人（1979 年）。

.0127 血红蛋白 J（芝加哥）
HBB、ALA76ASP
参见Romain 等人（1975 年）。这种血红蛋白是在芝加哥一名因缺铁性贫血住院的 2 岁黑人儿童身上发现的。Arrizabalaga 等人在一个西班牙家庭中报告了第二个病例（1998 年）。

.0128 血红蛋白 J（科尔多瓦）
HBB、LYS95MET
见Bardakdjian 等人（1988 年）。

.0129 血红蛋白 J（DALOA）
HBB、ASN57ASP
见Boissel 等人（1982 年）。

.0130 血红蛋白 J（关塔那摩）
HBB、ALA128ASP
第一个报告的病例发生在一个非洲血统的古巴家庭中（Martinez 等人，1977 年）。瓦伊克曼等人（1988）描述了尼日利亚贝宁的一个案例。另见朱等人（1988 年）和Sciarratta 等人（1990 年）。山岸等人（1993 年）在通过离子交换高效液相色谱法测定糖化血红蛋白的过程中，在一个日本家族中发现了这种突变。尽管一名成员的触珠蛋白值降低，但在受影响的家庭成员中未观察到贫血或溶血。

.0131 血红蛋白 J（伊朗）
HBB、HIS77ASP
见γck 等人（1961 年），Rahbar 等人（1967）和Delanoe-Garin 等人（1986 年）。伯肯等人（1990）观察到这种变体与 Hb N（Baltimore）（ 141900.0188 ） 的复合杂合性。

.0132 血红蛋白 J（高雄）
血红蛋白 J（檀香山）
HBB, LYS59THR
见布莱克威尔等人（1971）和布莱克威尔等人（1972 年）。张等人（1992）描述了由这种替代创建的新 RFLP。

.0133 血红蛋白 J（镜片）
HBB、ALA13ASP
参见Djoumessi 等人（1981 年）。

.0134 血红蛋白 J（洛美）
HBB、LYS59ASN
参见Wajcman 等人（1977）和Prior等人（1989 年）。

.0135 血红蛋白 J（六合）
HBB、LYS8GLN
见林等人（1992 年）。

.0136 血红蛋白 J（RAMBAM）
血红蛋白 J（剑桥）
HBB、GLY69ASP
见所罗门等人（1965 年）和Sick 等人（1967 年）。

Plaseska-Karanfilska 等人（2000）在阿根廷的一个家庭中描述了 Hb Rambam。由于从密码子 5 中删除 2 个核苷酸（CT），它以复合杂合状态与一种 β-零地中海贫血形式结合。在保加利亚、土耳其、希腊、马其顿、北非和中东发现了后一种突变人口，以及印度次大陆的一些人口。

.0137 血红蛋白 J（西西里）
HBB、LYS65ASN
参见Ricco 等人（1974 年）。

.0138 血红蛋白 J（台中）
HBB、ALA129ASP
见布莱克威尔等人（1969 年）。

.0139 江华血红蛋白
HBB、LYS120ILE
见卢等人（1983 年）。

.0140 血红蛋白约翰斯顿
HBB、VAL109LEU
见琼斯等人（1990 年）。

Hb Johnstown 是由 HBB 基因外显子 3 中的密码子 109 从 GTG（val） 变为 CTG（leu）（val109 变为 leu）引起的，是一种高氧亲和力血红蛋白变体。Feliu-Torres 等人（2004）在一名 8 岁女孩中发现 Hb Johnstown 与 IVS1AS-1G-A（ 141900.0356 ） 型β-零地中海贫血有关，因为红细胞增多和氧解离曲线左移。发现母亲是 Hb 变异的杂合子，父亲是β-零地贫携带者。该 Hb 变体具有正常的电泳。Hb Johnstown 导致的红细胞增多和实际 P50 低值由于β-零地中海贫血的共同遗传而更加显着。

.0141 血红蛋白 K（喀麦隆）
HBB、ALA129GLU 或 ALA129ASP
见艾伦等人（1965 年）。

.0142 血红蛋白 K（伊巴丹）
HBB、GLY46GLU
见艾伦等人（1965 年）。卡斯塔尼奥拉等人（1990）在一个意大利家庭中发现了这种变体。

.0143 血红蛋白 K（伍尔维奇）
HBB、LYS132GLN
见艾伦等人（1965 年）和Ringelhann 等人（1971 年）。

.0144 血红蛋白开环
血红蛋白梦露
HBB, ARG30THR
密码子 30（用于精氨酸）在第二个和第三个核苷酸之间被 130 个核苷酸的第一个插入序列中断。IVS1供体剪接位点共有序列的修饰会影响剪接过程。在血红蛋白 Monroe 中，G-to-C 突变发生在与剪接所需的 GT 二核苷酸相邻的核苷酸位置；正如Gonzalez-Redondo 等人报道的家族中所观察到的，这种替代预计会导致剪接大大减少和严重的 β 加地中海贫血（1989 年）。在地中海型 β 加地中海贫血中，Vidaud 等人（1989）发现密码子 30 中的 G 到 C 颠换改变了 β-珠蛋白前 mRNA 剪接和血红蛋白产物的结构。据推测，内含子 1 位置 -1 的这种 G-to-C 颠换严重降低了正常 5 素剪接位点的利用，因为 arg-to-thr 突变血红蛋白（称为血红蛋白 Kairouan）的水平在杂合子（占总血红蛋白的 2%）。由于之前没有分离到位于 CAG/GTAAGT 共有序列 -1 位的鸟嘌呤的自然突变，Vidaud 等人（1989）研究了这种核苷酸在无细胞提取物中的作用。他们发现正确的剪接被抑制了 98%。因此，外显子 1 的最后一个残基所起的作用至少与第 5 位内含子残基的作用相同。

.0145 血红蛋白堪萨斯
血红蛋白赖斯曼等人。
HBB, ASN102THR
这种血红蛋白变体具有低氧亲和力，导致紫绀。参见Reissmann 等人（1961 年）和博纳文图拉和里格斯（1968 年）。

.0146 血红蛋白肯普西
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99ASN
参见Reed 等人（1968 年）。

.0147 血红蛋白 KENITRA
HBB、GLY69ARG
参见Delanoe-Garin 等人（1985 年）。

.0148 喀土穆血红蛋白
HBB、PRO124ARG
见克莱格等人（1969 年）。

.0149 血红蛋白 KNOSSOS
β加
地中海贫血 β诺索斯地中海贫血
HBB、ALA27SER
见Arous 等人（1982），鲁阿比等人（1983），Galacteros 等人（1984），埃尔万等人（1987）和Kutlar 等人（1989 年）。血红蛋白 Knossos 是 β-地中海贫血（ 613985 ） 的原因，血红蛋白 E. Orkin 等人也是如此（1984）分离了 β（Knossos） 基因并检测了它在 HeLa 细胞中的表达。使用通过 Knossos 替换增强的神秘剪接序列，他们发现一些 β（Knossos） 转录本被异常处理。除 Hb E 外，β 24 位点的沉默替代还可通过异常 RNA 加工引起地中海贫血。

.0150 血红蛋白甲府
HBB、THR84ILE
见Harano 等人（1986 年）。

.0151 血红蛋白 KOLN
血红蛋白 UBE-1血红蛋白
旧金山（太平洋）
海因茨体溶血性贫血
HBB、VAL98MET
见Shibata 等人（1961）、Pribilla（1962）、Hutchison 等人（1964），Pribilla 等人（1965），卡雷尔等人（1966），杰克逊等人（1967），琼斯等人（1967），伍德森等人（1970），米勒等人（1971），Lie-Injo 等人（1972）和Ohba 等人（1973 年）。布拉德利等人（1980）描述了一个令人信服的性腺嵌合现象，解释了 Hb Koln 家族中不寻常的谱系模式。正常父母有 2 个受影响的孩子，这 2 个孩子中的每一个都有一个受影响的孩子。这是最常见的不稳定血红蛋白形式。霍斯特等人（1986）制备了 19 个核苷酸的 DNA，其长度与正常和突变基因序列相对应，并证明其可用于直接检测 β-Koln 基因。合成寡核苷酸的使用确定 Hb Koln 突变是由于 G 到 A 的转变。

兰丁等人（1994）在瑞典的 3 例慢性溶血性贫血孤立病例中发现 Hb Koln 是一种新突变。2名儿童和1名成人发生部分代偿性溶血，并在儿童期急性感染时出现溶血加重。在 1 名患者中，急性 B19 细小病毒感染诱发了再生障碍危象。诊断基于血红蛋白不稳定性测试和血红蛋白二聚体的等电聚焦。兰丁等人（1994）证明 PCR-RFLP 可用于诊断。

张等人（1998）报道了中国人群中首例 Hb Koln 病例。

.0152 血红蛋白郡山
HBB，15-BP INS
见Kawata 等人（1988 年）。在 Hb Gun Hill（ 141900.0095 ） 中删除了 5 个氨基酸残基，而在 Hb Koriyama 的相应位点插入了 5 个氨基酸残基。

.0153 血红蛋白 KORLE-BU
HBB、ASP73ASN
由于镰状血红蛋白变化作为血红蛋白 C（哈莱姆）的两个缺陷之一存在同样的替代，Konotey-Ahulu 等人（1968）提出后一种血红蛋白可能是由一个染色体上的 Korle-Bu 基因和另一个染色体上的镰刀基因的个体的顺反子内交换产生的。参见Konotey-Ahulu 等人（1968 年）和Honig 等人（1983 年）。内格尔等人（1993）表明血红蛋白 Korle-Bu（HbKB） 和 HbC（141900.0038） 的复合杂合性） 与伴有小红细胞增多症的中度慢性溶血性贫血有关。他们发现，40% HbC 和 60% HbS 的混合物在 2 分钟内形成体外血红蛋白晶体，而 40% HbC 和 60% HbS 的混合物在 30 分钟内形成，40% HbC 和 60% HbA 的混合物在 180 分钟内形成。与在 CC 和 SC 疾病中观察到的四方晶体相比，晶体是立方的。他们得出结论，在 HbKB/C 复合杂合子中观察到的溶血可能是继发于 Hb 结晶的加速。

.0154 血红蛋白 LA DESIRADE
HBB、ALA129VAL
参见Merault 等人（1986 年）。

.0155 血红蛋白拉斯帕尔马斯
HBB、SER49PHE
参见Malcorra-Azpiazu 等人（1988 年）。

.0156 血红蛋白莱顿
HBB、GLU6DEL 或 GLU7DEL
见德容等人（1968），Juricic 等人（1983）和Schroeder 等人（1982 年）。

.0157 血红蛋白林肯公园
HBB/HBD 抗白血病
HBB、HBB/HBD 融合、HBD137DEL
见Honig 等人（1978 年）。在墨西哥家族中发现的 β-δ（抗 Lepore）变体，其非 α 多肽的氨基酸结构表明氨基酸 22 和 50 之间存在交叉。Honig 等人（1978）假设了一系列基因间的交叉。删除 δ 链中第 137 个对应的残基。参见 Hb P（尼罗罗非鱼）。

.0158 血红蛋白连接
血红蛋白
HBB、PRO36THR
参见Jeppsson 等人（1984）和阿里等人（1988 年）。这种变异是通过氧平衡测量检测到的，并通过 IEF 在患有红细胞增多症的芬兰人（ Berlin 等人，1987 年） 和芬兰裔美国人（ Jones 等人，1986 年） 中得到证实。和田等人（1987）指出“在芬兰，有许多患有良性家族性红细胞增多症的患者，其中一些患有 Hb Helsinki”（ 141900.0103 ）。

.0159 血红蛋白小石头
红细胞增多症 6，包括
HBB，HIS143GLN
参见Bromberg 等人（1973）和弗兰西娜等人（1987 年）。杂合子有明显的红细胞增多症，如 Hb Chesapeake、J（开普敦）、Malmo、Rainier、Bethesda、Yakima、Kempsey 和 Hiroshima。

.0160 血红蛋白路易维尔
血红蛋白布加勒斯特
HBB, PHE42LEU
这种血红蛋白在升温至 65 摄氏度时稳定性降低，并且在巯基阻断剂存在下解离的趋势增加。临床上，它会导致轻度溶血性贫血。参见基林等人（1971），布拉图等人（1971）和Villegas 等人（1989 年）。

.0161 血红蛋白卢夫金
HBB、GLY29ASP
见施密特等人（1977）和Shimizu 等人（1988 年）。Hb Lufkin 不稳定，导致轻度但补偿良好的溶血性贫血。它最初是在德克萨斯州的一个美国黑人男孩身上描述的。顾等人（1995 年）在一名患有轻度镰状细胞病（与 SC 或 SE 病相当）的黑人儿童中发现了这种变体与 HbS 的结合。

.0162 血红蛋白里昂
HBB、LYS17DEL 和 VAL18DEL
删除 β 17-18（lys-val）。见Solal 等人（1974 年）。

.0163 血红蛋白 M（密尔沃基 1）
包括高铁血红蛋白血症，β 型
HBB、VAL67GLU
有关由 Hb M（Milwaukee 1） 引起的高铁血红蛋白血症（ 617971 ） 的讨论，请参见Gerald 和 Efron（1961），Hayashi 等人（1969），佩鲁茨等人（1972）和Horst 等人（1983 年）。这现在通常简称为 Hb M（Milwaukee），因为 Hb M（Milwaukee-2） 已被证明与 Hb M（Hyde Park） 相同。Pisciotta 等人报道的家庭（1959）是意大利血统。Kohne 等人也在一个德国家庭中描述了 Hb M（密尔沃基）（1977 年）。Oehme 等人（1983）通过基因水平的直接 SstI 分析，通过该家族的 3 代跟踪突变 β-珠蛋白基因。分子缺陷是T到A的颠换，并且由于已知的SstI识别序列，对应于氨基酸67和68的核苷酸序列可以确定为GAGCTC而不是GTGCTC。

.0164 血红蛋白 M（密尔沃基 2）
血红蛋白 M（海德公园） 血红蛋白
M（秋田）
高铁血红蛋白血症，β 型，包括
HBB, HIS92TYR
参见Pisciotta 等人（1959），海勒等人（1966），柴田等人（1968）和Stamatoyannopoulos 等人（1976 年）。罗托利等人（1992）描述了一个 7 岁女孩发绀的案例，她被发现有 16% 的高铁血红蛋白（ 617971 ）。通过分子遗传学研究，他们证明这是一个 Hb M（海德公园）病例。赫特等人（1998）通过 DNA 序列分析表明，M（Milwaukee-2）、M（Hyde Park） 和 M（Akita） 的突变都是由于密码子 92 从 CAC（his） 变为 TAC（tyr）。

伯德等人（1988）报道了一个混合血统的南非家庭，其中 12 名患有海德公园型高铁血红蛋白的个体也表现出红细胞的多聚凝集。这位 40 岁的先证者有轻度紫绀和脾肿大。这种形式的多聚凝集综合征的特征以前没有报道过。红细胞不与 Arachis hypogea、Dolichos biflorus 或 Salvia sclarea 凝集，但与 Salvia horminum 和 BSII（GSII） 的凝集作用较弱，与大豆和槐花凝集素反应强烈。BSI（GSI） 凝集素凝集 A 组但不凝集 O 组细胞。伯德等人（1988）得出的结论是，多聚凝集和变异血红蛋白之间的这种关联不太可能是由单个基因突变引起的。相反，这种关联可能是由于红细胞变性和红细胞中这种血红蛋白和α-唾液酸糖蛋白分子之间的异常键形成。

.0165 血红蛋白 M（萨斯卡通）
血红蛋白 M（ARHUS） 血红蛋白
M（芝加哥）
血红蛋白M（埃默里） 血红蛋白
M（ERLANGEN） 血红蛋白
M（汉堡）血红蛋白
M（HIDA）
血红蛋白 M（HORLEIN-WEBER）血红蛋白 M
（KURUME） 血红蛋白 M（莱比锡） 血红蛋白 M（ NOVI SAD） 血红蛋白 M（RADOM） 高铁血红蛋白血症，β 型，包括

HBB, HIS63TYR
这是Baltzan 和 Sugarman（1950）报道的常染色体显性紫绀（617971） 家族中的异常血红蛋白。参见Horlein 和 Weber（1948）、Heck 和 Wolf（1958）、Gerald 和 George（1959）、Gerald 和 Efron（1961）、Shibata 等人（1961 年，1965 年），海勒（1962 年），约瑟夫森等人（1962），花田等人（1964），穆拉夫斯基等人（1965）、Hobolth（1965）、Betke 等人（1966 年），Efremov 等人（1974） , Kohne 等人（1975），和贝恩等人（1980 年）。Suryantoro 等人（1995）描述了一名患有高铁血红蛋白血症和轻度溶血的印度尼西亚男孩的 his63-to-tyr 突变。突变遗传自母亲。该报告进一步展示了 Hb M-Saskatoon 的全球分布。

.0166 血红蛋白町田
HBB、GLU6GLN
见Harano 等人（1982 年）。

.0167 血红蛋白马德里
HBB、ALA115PRO
Outeirino 等人首先发现了血红蛋白马德里变体（1974 年）在一名西班牙患者中，其父母没有携带异常。Molchanova 等人在一名美国黑人少年中观察到第二个病例（1993）；尽管有慢性溶血性贫血的家族史，但没有一个家庭成员可以进行评估。金等人（2000）在一个患有慢性溶血性贫血的韩国家庭中描述了 Hb Madrid。氨基酸取代是由于密码子 115 从 GCC（ala） 变为 CCC（pro）。

.0168 血红蛋白 马来语
β-加-地中海贫血
β-马来-地中海贫血
HBB、ASN19SER
杨等人（1989）发现密码子 19 的 A 到 G 变化导致马来西亚人患有 β-加地中海贫血（ 613985 ）。

.0169 血红蛋白马尔默
红细胞增多症 6，包括
HBB、HIS97GLN
参见Lorkin 和 Lehmann（1970），Fairbanks 等人（1971），博耶等人（1972）、Berglund（1972）和Berglund 和 Linell（1972）。

兰丁等人（1996 年）在 2 个明显无关的瑞典家庭中发现这种血红蛋白变体具有增加的氧亲和力，导致红细胞增多症。在 1 个家族中，his97 到 gln 的取代是由 CAC 到 CAA 的变化引起的；在另一个家庭中发现了 CAC 到 CAG 的变化。

.0170 血红蛋白 马普托
HBB, ASP47TYR
见马里努奇等人（1983 年）。

.0171 血红蛋白马赛
血红蛋白长岛
HBB、NH2 扩展、HIS2PRO
在这种异常的血红蛋白中，通过等电聚焦在居住在马赛的一位血液学正常但患有糖尿病的马耳他妇女中发现，Blouquit 等人（ 1984 , 1985） 表现出双重异常：延伸 NH2 末端的甲硫氨酰残基。这是在糖尿病患者 HbA1c 评估过程中检测到的血红蛋白变体数量不断增加的一个例子。在没有 DNA 数据的情况下，作者得出结论，2 位脯氨酸对通常消除起始蛋氨酸的蛋氨酰肽酶构成空间损伤。已经援引相同的假设来解释在天然存在的蛋白质中引发剂甲硫氨酰残基的明显持久性，在 NH2 末端具有met-X 序列，X 是带电荷的氨基酸或脯氨酸。初始序列，括号中带有异常残基，等于 H2N-（met）-val-（pro）-leu-thr-glu-glu-。普查尔等人（1986）表明DNA中唯一的损伤是第二个密码子中的腺嘌呤到胞嘧啶颠换。另见Barwick 等人（1985 年）。博伊等人（1989）在澳大利亚监测糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c） 过程中检测到了这种变异。它会导致 HbA1c 测量值与糖尿病患者的临床状态之间存在差异。

.0172 血红蛋白增田
HBB、LEU114MET 和 GLY119ASP
见Ohba 等人（1989 年）。

.0173 血红蛋白物质
HBB、MET55LYS
Sciarratta 和 Ivaldi（1990）在一个意大利家庭中发现了这种电泳缓慢移动的变异体。许多红细胞含有包涵体，加热和异丙醇测试表明血红蛋白的稳定性降低。

.0174 血红蛋白MEQUON
HBB, PHE41TYR
见Buckett 等人（1974 年）。

.0175 血红蛋白 MCKEES ROCKS
红细胞增多症 6，包括
HBB, TYR145TER
β 链只有 144 个氨基酸长。β 145 tyr 的密码子已更改为终止子。红细胞增多症是临床表现。见温斯洛等人（1975）和Rahbar 等人（1983 年）。

.0176 血红蛋白明尼阿波利斯-老挝
HBB, PHE118TYR
见Hedlund 等人（1984 年）。

.0177 血红蛋白密西西比州
血红蛋白质谱
HBB、SER44CYS
见亚当斯等人（1985 年）。密西西比血红蛋白具有异常性质，包括与正常的β-、δ-、γ-和α-链的二硫键，以及高分子量多聚体的形成。Hb MS 的杂合子在临床和血液学上是正常的，而 β-加地中海贫血基因的杂合子则有轻度的小红细胞性贫血；然而，家族中的先证者最初是由Steinberg 等人发现的（1987）在复合杂合状态下具有中间型地中海贫血的所有血液学特征。斯坦伯格等人（1987）表明混合杂合子中出乎意料的严重临床表达，正如他们所说的状态，可能是由于 Hb MS 的蛋白水解消化以及 β 加地中海贫血的过度 α 链特征。

.0178 血红蛋白三通
HBB, LYS144GLU
见Harano 等人（1985 年）。

.0179 血红蛋白宫田
HBB/HBD 抗白血病
HBB、HBB/HBD 融合
这是一种 β-δ 融合变体，是 Lepore 血红蛋白的补体。有关说明，请参阅血红蛋白 P（刚果）（141900.0214）。从 Hb Miyada 基因的 DNA 序列分析，Kimura 等人（1984）得出结论，从 5-prime β-珠蛋白基因到 3-prime δ-globin 基因的转变发生在这两个基因的密码子 17 的第三个核苷酸和密码子 21 的第二个核苷酸之间的同源序列区域的某处.

.0180 血红蛋白宫城
HBB、VAL23GLY
见Nakatsuji 等人（1981）和Ohba 等人（1984 年）。

.0181 血红蛋白瑞穗
HBB、LEU68PRO
见Ohba 等人（1977 年）。基林等人（1991）在肯塔基州的一个白人男孩身上观察到了这种变异。

正如Harthoorn-Lasthuizen 等人所指出的那样（1995），Hb Mizuho 是更显着不稳定的血红蛋白变体之一，很难通过蛋白质分析和扩增的 β 链的测序来检测。不稳定性是由于在螺旋 E 中引入了脯氨酸残基，其中 5 个残基构成血红素接触的一部分。Harthoorn-Lasthuizen 等人（1995）在一名荷兰男孩中发现了第四个病例。

.0182 血红蛋白水波
HBB、PHE83SER
见Shibata 等人（1980 年）。

.0183 血红蛋白移动
HBB、ASP73VAL
见施耐德等人（1975）和匡威等人（1985 年）。

.0184 血红蛋白森口
HBB, HIS97TYR
见Ohba 等人（1989 年）。

.0185 血红蛋白 MOSCVA
HBB、GLY24ASP
参见Idelson 等人（1974 年）。

.0186 血红蛋白墨寨斯克
HBB，HIS92ARG
参见Spivak 等人（1982 年）。

.0187 血红蛋白 N，β 型
HBB、LYS95ASP
快速血红蛋白。参见Ager 和 Lehmann（1958）、Chernoff 和 Weichselbaum（1958）以及γck 等人（1961 年）。

.0188 血红蛋白 N（巴尔的摩）
血红蛋白N（詹金斯） 血红蛋白詹金斯血红蛋白霍普金斯 1 血红蛋白
肯伍德

HBB、赖氨酸95GLU
见克莱格等人（1965），多布斯等人（1966），戈特利布等人（1967 年）、巴拉斯和帕克（1985 年）和安德森·费尔南德斯（1989 年）。在杂合子中，Hb N（Baltimore） 的浓度与 HbA 的浓度相同。血红蛋白 Kenwood 以前被错误地报告为在 β 143 处含有天冬氨酸或谷氨酸。请参阅 Heller 在Hamilton 等人的个人通讯（1969 年）。

.0189 血红蛋白 N（孟菲斯）
HBB、LYS95GLX
参见施罗德和琼斯（1965）。

.0190 血红蛋白 N（西雅图）
HBB, LYS61GLU
见琼斯等人（1968 年）。

.0191 血红蛋白 N（TIMONE）
HBB、赖氨酸8GLU
参见Lena-Russo 等人（1989 年）。

.0192 血红蛋白长崎
HBB、赖氨酸17GLU
见Maekawa 等人（1970 年）。中村等人（1997）在一个日本家庭中发现了第二个案例。先证者是一名 47 岁的糖尿病男性。在 HBA1c 的 HPLC 分析过程中发现了异常。异常的 β 链约占总 β 链的 44%，而之前的报告中为 30%。

.0193 血红蛋白 名古屋
HBB、HIS97PRO
Hb Nagoya 是一种在日本父子身上发现的不稳定血红蛋白（Ohba et al., 1985）。

.0194 血红蛋白从不
HBB, TYR130SER
在调查红细胞增多症期间，Keclard 等人（1990）在一名法国白人男性中发现了这种电泳沉默的 β 链变体。姐姐、母亲和祖母携带相同的杂合异常血红蛋白。母亲表现为轻度红细胞增多症。

.0195 血红蛋白 新墨西哥
HBB、PRO100ARG
参见Moo-Penn 等人（1985 年）。

.0196 纽约血红蛋白
血红蛋白高雄
HBB、VAL113GLU
这个变种是在一个华裔美国人家庭中发现的。参见Ranney 等人（1967）、Kendall 和 Pang（1980）、Saenz 等人（1980）和托德等人（1980 年）。

.0197 血红蛋白纽卡斯尔
HBB、HIS92PRO
见芬尼等人（1975 年）。

.0198 硝酸血红蛋白
HBB、PHE42DEL、GLU43DEL、SER44DEL
缺失β 42-44 或β 43-45 处的苯丙氨酸、谷氨酸和丝氨酸。参见Praxedes 等人（1972 年）。

.0199 血红蛋白北芝加哥
HBB、PRO36SER
氧亲和力增加。在一名 52 岁男性中发现，该男性自 20 岁起接受了各种措施，包括几个 32（P） 疗程（Rahbar 等人，1985 年）。

.0200 血红蛋白北岸
血红蛋白北岸-加拉加斯
HBB、VAL134GLU
参见Arends 等人（1977），布伦南等人（1977），亚当斯等人（1982）和Gurney 等人（1987 年）。

.0201 诺丁汉血红蛋白
HBB、VAL98GLY
参见Gordon-Smith 等人（1973 年）和Orringer 等人（1978 年）。Orringer 等人的患者（1978）是一名患有严重溶血性贫血的 7 岁男孩，在他接受脾切除术和胆囊切除术 1 年后，他的临床状况（包括生长速度）有了很大改善。Cepreganova 等人（1992）描述了一名 7 岁加拿大男孩患有 Hb Nottingham 的严重溶血性贫血。布拉贝克等人（1994）报道了捷克共和国一名 8 岁女孩患有严重溶血性贫血的第四个病例。

.0202 血红蛋白 O（阿拉伯）
埃及血红蛋白
HBB、GLU121LYS
这种血红蛋白已在美国黑人、保加利亚人和阿拉伯人中发现（Kamel 等人，1967 年）。小等人（1980）说明了点突变可以通过特定限制性内切核酸酶对切割敏感性的变化来识别。示例是：Hb O（Arab） 与 EcoRI，Hb J（Broussais） 与 HindIII，以及 Hb F（Hull） 与 EcoRI。镰状细胞突变消除了 MnlI 的位点。参见Ramot 等人（1960），卡梅尔等人（1967），维拉等人（1966），米尔纳等人（1970）和Charache 等人（1977 年）。

.0203 血红蛋白奥乔里奥斯
HBB、ASP52ALA
参见Beresford 等人（1972 年）。

.0204 俄亥俄州血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、ALA142ASP
高氧亲和力导致红细胞增多症。参见Moo-Penn 等人（1980 年）。

.0205 血红蛋白奥卡卢萨
HBB、LEU48ARG
见Charache 等人（1973 年）。

.0206 血红蛋白冈山
HBB、HIS2GLN
见Harano 等人（1983 年）。

.0207 血红蛋白冈崎
HBB、CYS93ARG
见Harano 等人（1984 年）。

.0208 血红蛋白 OLMSTED
HBB、LEU141ARG
见费尔班克斯等人（1969）和Lorkin 和 Lehmann（1970）。图雷特等人（1996）描述了这种不稳定血红蛋白的第二种情况。一名 12 岁男孩的临床病程以严重溶血性贫血为特征，导致在 3.5 岁时进行脾切除术和胆囊切除术。阴茎异常勃起发生在脾切除术后 8 年，在溶血性发热期间，需要抽吸海绵体。由于血红蛋白不稳定而导致慢性溶血性贫血的脾切除术可降低急性溶血发作的频率和严重程度，但血管并发症经常发生。费尔班克斯等人描述的 Hb Olmsted 的原始患者（1969）36 岁时死于慢性肺病合并肺动脉高压。Thuret 等人报道的患者（1996）有一位法国母亲和西班牙父亲。

.0209 血红蛋白奥洛穆克
HBB、ALA86ASP
这种与红细胞增多症相关的 β 链变体首次在捷克斯洛伐克家族的一个成员中发现（Indrak 等人，1987 年）。田川等人（1992）在一个日本家庭中发现了相同的突变。

.0210 血红蛋白奥林匹亚
红细胞增多症 6，包括
HBB、VAL20MET
由于从 GUG 到 AUG 是唯一可以导致这种替换的单碱基变化，因此可以将 β 20 的密码子唯一地识别为 GUG。见Stamatoyannopoulos 等人（1973）和韦弗等人（1984 年）。Berlin 和 Wranne（1989）描述了瑞典家庭中的血红蛋白 Olympia。

.0211 血红蛋白奥斯勒
血红蛋白 NANCY
血红蛋白 FORT GORDON
红细胞增多症 6，包括
HBB、TYR145ASN-TO-ASP
代偿性红细胞增多症是由其高氧亲和力引起的。见Charache 等人（1975），加康等人（1975），克莱克纳等人（1975）和巴特勒等人（1982 年）。

卡塔米斯等人（1997）在一个患有红细胞增多症的非裔美国人家庭的 2 名成员中发现了血红蛋白 Osler。先证者的 DNA 序列分析显示 HBB 基因密码子 145 的第一个位置存在 T 到 A 颠换的杂合性，导致正常酪氨酸被天冬酰胺取代。α-和β-珠蛋白链混合物的C-末端氨基酸序列分析的第二个循环显示酪氨酸、天冬氨酸和少量天冬酰胺。总的来说，这些结果被解释为表明 HBB 基因的密码子 145 处存在突变，该突变编码天冬酰胺而不是酪氨酸，然后天冬酰胺经过初始翻译后脱酰胺作用生成天冬氨酸。因此，突变是 tyr145asn，而不是最初认为的 tyr145asp。141900.0227 ）、Hb Redondo 或 Isehara（ 141900.0404 ）、Hb La Roche-sur-Yon（ 141900.0482 ）、Hb J（Singapore）（ 141800.0075 ）、Hb Wayne（ 141850.0004 ），以及唯一不涉及翻译后修饰的变体asn-to-asp 替代物，Hb Bristol（val167met-asp; 141900.0030 ）。

.0212 血红蛋白 OSU 克里斯蒂安斯堡
HBB、ASP52ASN
Konotey-Ahulu 等人（1971）首次在一名患有 Hb S（ 141900.0243 ）的加纳患者中观察到这种非病理性突变。通过 HBB 基因的分子分析，Giordano 等人（1999 年）在 2 个生活在荷兰的非洲血统的无关家庭中发现了相同的突变体，一个来自加纳，另一个来自多米尼加共和国。在这两个家族的所有携带者中，突变都与单倍型 11 相关，这是西非人群中不常见的单倍型，表明存在单一的常见突变事件。佐丹奴等人（1999）指出，由于 Hb Osu-Christiansborg 在碱性血红蛋白电泳中的迁移速度与 Hb S 相似，因此很容易被误认为是 Hb S。

Hb Osu-Christiansborg 已在世界多个地区被描述过，据信该突变在这些病例中具有孤立的起源。罗德里格斯·德·索萨等人（2004）报告了巴西首例 Hb Osu-Christiansborg 病例。患者是一名健康的 10 岁男孩，是西班牙和巴西土著印第安人的后裔。血液学数据均正常。在父母中未发现突变。亲子鉴定证实了父母和孩子之间的生物学关系，证明这是一个从头突变。

.0213 血红蛋白 P
血红蛋白 P（加尔维斯顿）
HBB, HIS117ARG
参见Silvestroni 等人（1963），施耐德等人（1969）和Di Iorio 等人（1975 年）。

.0214 血红蛋白 P（刚果）
HBB/HBD 抗白血病
HBB、HBB/HBD 融合
这是一种 β-δ 融合变体，是 Lepore 血红蛋白的补体。与 Lepore 血红蛋白的 δ-β 融合产物不同，非 α 链在 NH2 末端类似于 β。此外，HbA2 以正常浓度存在，并且 HbA 和 HbS（或其他 β 变体）都可以存在于血红蛋白 P 杂合子患者（刚果）中。McKusick（1969）的图 2.20（p. 41） 中图解说明了血红蛋白 Lepore 和血红蛋白 P（刚果）（非同源配对和不等交换） 的起源。融合发生在 β 22 和 δ 116 之间（Lehmann 和 Charlesworth，1970 年）。参见Dherte 等人（1959），莱曼等人（1964） , Lambotte-Legrand 等人（1960）和加马克等人（1961 年）。

.0215 血红蛋白 P（尼罗河）
HBB/HBD 抗白血病
HBB、HBB/HBD 融合
这是一种 β-δ 融合产物，如 Hb P（刚果）和 Hb Miyada。融合位点是 β 22 到 δ 50。因此，Hb P（Nilotic） 与 Hb Lincoln Park（ 141900.0157 ） 相同，只是在 Hb Lincoln Park 中删除了 δ 残基 137。因此，它是 Hb Lepore（Hollandia） 的补体。见巴德尔等人（1973 年）。在携带 Hb P（尼罗河）杂种基因的 8 条染色体中，Lanclos 等人（1987）仅发现 1 个单倍型。

.0216 血红蛋白北帕默斯顿
红细胞增多症 6，包括
HBB、VAL23PHE
见布伦南等人（1982 年）。

.0217 血红蛋白帕萨迪纳
HBB、LEU75ARG
见约翰逊等人（1980）和Rahbar 等人（1988 年）。

.0218 血红蛋白珀斯
血红蛋白 亚伯拉罕·林肯
血红蛋白 神户
HBB、LEU32PRO
这是一种不稳定的血红蛋白，会导致溶血性贫血。见杰克逊等人（1973），Honig 等人（1973 年），卢梭等人（1980）和Shibata 等人（1980 年）。

.0219 血红蛋白彼得堡
HBB、VAL111PHE
参见King 等人（1972 年）。

中西等人（1998 年）提供了 Hb Peterborough 的第二份报告，也是其在日本发生的第一次报告。

.0220 费城血红蛋白
HBB、TYR35PHE
一种不稳定的血红蛋白导致溶血性贫血。无电泳异常。见Rieder 等人（1969）和朝仓等人（1981 年）。

.0221 血红蛋白 PIERRE-BENITE
HBB、GLU90ASP
见Baklouti 等人（1988 年）。

.0222 血红蛋白 PITIE-SALPETRIERE
红细胞增多症 6，包括
HBB、VAL34PHE
与红细胞增多症有关。参见Blouquit 等人（1980 年）。

.0223 血红蛋白泊西
HBB、GLY56ARG 和 ALA86PRO
参见Lacombe 等人（1985 年）。

.0224 血红蛋白阿雷格里港
HBB、SER9CYS
由于丝氨酸被半胱氨酸取代，这种血红蛋白具有额外的反应性硫醇基团。八聚体和十二聚体分别在杂合子和纯合子的溶血物中形成，静置时，通过四聚体之间的二硫键连接。参见Tondo 等人（1963）、Bonaventura 和 Riggs（1967）、Seid-Akhavan 等人（1973 年）和通多（1977 年）。

Salzano（2000）将在拉丁美洲观察到的 Hbb 变体制成表格，并提供了有关 Hb Porto Alegre 的更多信息，这是由他的小组在居住在同名巴西城市的葡萄牙血统家庭中发现的。在链的第九个残基处用半胱氨酸取代丝氨酸，在分子表面产生一个巯基，从而形成分子间二硫键。然而，聚合发生在体外而不是在体内，并且变异的血红蛋白不会导致临床问题。体内缺乏聚合可能是由于谷胱甘肽还原酶的补偿性合成。

.0225 血红蛋白肉豆蔻
红细胞增多症 6，包括
HBB、GLU101ASP
见Charache 等人（1978 年）和Lacombe 等人（1987 年）。

.0226 血红蛋白长老会
HBB、ASN108LYS
参见Moo-Penn 等人（1978），霍斯特等人（1983）和Villegas 等人（1986 年）。Schnee 等人使用 PCR 和直接测序（1990）证明分子缺陷是密码子 108 中的 C 到 G 取代；这消除了 MaeII 限制位点。

β 变体 lys108 增强了脱氧状态下血红蛋白的稳定性，在体外对氧结合具有低亲和力。铃木等人（2002）通过靶向敲入策略产生了在 β-珠蛋白基因座处携带 Presbyterian 突变的突变小鼠。杂合子小鼠在 27.7% 的总外周血中表现出 Hb Presbyterian 的表达，没有任何血液学异常，这很好地模仿了人类病例。另一方面，纯合子小鼠在 100% 的外周血中仅表达 Hb Presbyterian，这与溶血性贫血、亨氏体形成和脾肿大有关。Hb Presbyterian 在体外沉淀试验中表现出不稳定性。来自纯合小鼠的红细胞在输注到野生型小鼠中时显示出缩短的寿命，证实了lys108的敲入突变导致纯合小鼠溶血。铃木等人（2002）表示这是第一份关于动物模型中不稳定血红蛋白溶血性贫血的报告。结果证实了红细胞中不稳定变异β-珠蛋白链的比例较高会触发病理性沉淀并在异常血红蛋白病中诱导溶血的观点。

.0227 血红蛋白提供
红细胞增多症 6，包括
HBB、LYS82ASX
参见Moo-Penn 等人（1976），Charache 等人（1977）和Bardakdjian 等人（1985 年）。

.0228 吡咯血红蛋白
HBB、GLY83ASP
见Tatsis 等人（1972）和山田等人（1977 年）。席利罗等人（1991）在西西里岛的一对母子身上发现了这种血红蛋白变异体，他们的临床和血液学均正常。

.0229 血红蛋白 QUIN-HAI
HBB、LEU78ARG
参见Pong 等人（1983 年）。

.0230 血红蛋白拉德克里夫
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99ALA
红细胞增多症的原因。参见Weatherall 等人（1977 年）。

.0231 血红蛋白 RAHERE
红细胞增多症 6，包括
HBB, LYS82THR
参见Lorkin 等人（1975 年）和Sugihara 等人（1985 年）。β 82 位于 2,3-二磷酸甘油酸的结合位点。Hb Rahere 伴有红细胞增多症。

.0232 雷尼尔血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、TYR145CYS
见Stamatoyannopoulos 等人（1968），亚当森等人（1969）、Stamatoyannopoulos 和 Yoshida（1969）、Greer 和 Perutz（1971）、Hayashi 等人（1971）和Salhany（1972）。Hb Rainier 引起红细胞增多症，是唯一耐碱的成人血红蛋白。参见 Hb Bethesda（ 141900.0022 ），Rainier 早些时候对此感到困惑。彼得斯等人（1985）研究了由乙基亚硝基脲在小鼠中诱导的血红蛋白突变。通过氨基酸分析证实了在 HBB 基因的密码子 145 处用半胱氨酸取代酪氨酸。他们提出酪氨酸密码子（TAC-to-TGC）发生了从 A 到 G 的转变。小鼠是红细胞增多症。

卡本等人（1999）在一名来自意大利那不勒斯的 53 岁男性中发现了一种高氧亲和力血红蛋白变异体，该男性患有肺血栓栓塞症和红细胞增多症。在蛋白质水平上对该变体的表征检测到 Hb Rainier 的存在。该突变是由 HBB 基因密码子 145 的第二个位置的 A 到 G 转换导致的，导致 tyr145 到 cys 取代。

.0233 血红蛋白罗利
HBB, VAL1ALA
在 β 1 处用乙酰丙氨酸代替缬氨酸。参见Moo-Penn 等人（1977 年）。

该变体根据成熟蛋白质的第一个氨基酸编号。在基于基因的计数系统中，这个变体是 VAL2ALA。

.0234 血红蛋白兰德威克
HBB、TRP15GLY
见吉尔伯特等人（1988 年）。

.0235 血红蛋白 REGINA
HBB、LEU96VAL
参见Devaraj 等人（1985 年）。比塞等人（1991）报告了第二个受影响的家庭。血红蛋白变体与高氧亲和力和红细胞增多症有关。

.0236 血红蛋白里士满
HBB、ASN102LYS
参见Efremov 等人（1969 年）和温斯洛和 Charache（1975 年）。

.0237 血红蛋白 RIO GRANDE
HBB, LYS8THR
参见Moo-Penn 等人（1983 年）。

.0238 血红蛋白 RIVERDALE-BRONX
HBB、GLY24ARG
参见Ranney 等人（1968 年）。

.0239 利雅得血红蛋白
血红蛋白唐
HBB、LYS120ASN
参见Budge 等人（1977），El-Hazmi 和 Lehmann（1977），Miyaji 等人（1977）和平克顿等人（1979 年）。

.0240 血红蛋白 ROSEAU-POINTE A PITRE
HBB、GLU90GLY
参见Merault 等人（1985 年）。

.0241 血红蛋白罗斯柴尔德
HBB、TRP37ARG
见Gacon 等人（1977）和丹麦等人（1982 年）。卡瓦诺等人（1992）报道了 X 射线晶体学研究。

.0242 血红蛋白高峰
HBB、GLU101GLN
见亚当斯等人（1974 年）。

.0243 血红蛋白 S
镰状细胞性贫血，包括
疟疾， 抵抗力，包括
HBB、GLU6VAL
Ingram（1959）报道了镰状血红蛋白中谷氨酸到缬氨酸的变化。Ingram（1956）曾报道血红蛋白 A 和血红蛋白 S 之间的区别在于单个胰蛋白酶肽。他通过 Sanger 开发的用于确定胰岛素结构和 Edman 逐步降解肽的方法对这种肽 4 进行了分析。

Kan和Dozy（1978）利用HpaI限制性内切酶多态性（实际上是连锁原理）对镰状细胞性贫血进行产前诊断（603903）。如143020中所述，当用 HpaI 消化“正常”DNA 时，β-珠蛋白基因包含在一个 7.6 kb 长的片段中。在非洲裔人中检测到 2 个变体，分别为 7.0 kb 和 13.0 kb 长。这些变体是由于正常 HpaI 识别位点 5000 个核苷酸到 β-珠蛋白基因的 3 素侧发生改变所致。7.6 和 7.0 kb 片段存在于 Hb A 患者中，而 87% 的 Hb S 患者具有 13.0 kb 变体。该方法足够灵敏，15 ml 未培养的羊水中的细胞就足够了。限制酶研究表明，虽然 Hb S 和 Hb C 起源于相同的遗传背景（作为孤立突变），并且地中海沿岸的 Hb S 可能与西非 Hb S 的突变相同，但亚洲的 Hb S 显然是一个孤立的突变。Kan 和 Dozy，1979 年）。

米尔斯等人（1981）使用镰状基因与限制性多态性的联系来追踪镰状基因在非洲的起源。他们发现证据表明，带有镰状基因的 2 条不同染色体在西非的 2 个物理上相近但种族分离的地区进行了选择和扩增，随后扩散到了非洲的其他地区。限制酶 MnlI 识别序列 GAGG，该序列也被镰状突变消除。MstII 酶识别序列 CCTNAGG。可以预见，产生的片段比其他一些酶产生的片段大，因此，MstII 在产前诊断中特别有用（Wilson 等，1982）。镰状细胞突变可以通过使用 2 种限制性内切酶 DdeI 或 MstII 中的任何一种直接在 DNA 中鉴定（Geever 等人，1981 年；Kazazian，1982 年）。核苷酸取代改变了这两种酶各自识别的特定切割位点。Hb A 的第五、第六和第七个密码子是 CCT-GAG-GAG；在 Hb S 中，它们是 CCT-GTG-GAG。DdeI 的识别位点是 CTNAG，其中 N = 任何核苷。Chang 和 Kan（1982）以及Orkin 等人（1982）发现使用限制性内切酶 MstII 的检测足够灵敏，可以应用于未培养的羊水细胞。DdeI 酶需要培养羊膜细胞以获得足够的 DNA 用于检测。

安托纳拉基斯等人（1984）将 Kazazian 单倍型方法应用于非洲人镰状突变起源的研究。在170个带有β-S的染色体中，发现了16个不同的多态位点单倍型。最常见的 3 种 β-S 单倍型，占 170 种中的 151 种，在这些人群中携带 β-A 基因的染色体中很少见（47 种中的 6 种）。他们建议发生多达 4 个孤立突变和/或等位基因间基因转换。通过对非洲不同地区 Hb S 病例中 β-珠蛋白基因簇的单倍型分析，Pagnier 等人（1984）得出结论，镰状突变在单独的预先存在的染色体单倍型上至少出现了 3 次。Hb S 基因与 β 样基因簇中 3 种不同的多态性内切核酸酶限制位点单倍型密切相关：一种流行于大西洋西非，另一种流行于西非中部，最后一种流行于讲班图语的非洲（赤道、东、和南部非洲）。内格尔等人（1985）发现前两种类型之间的血液学差异可能由胎儿血红蛋白产生的差异来解释。拉姆齐和詹金斯（1987）发现在南部非洲讲班图语的黑人受试者中，23 种与镰刀相关的单倍型中有 20 种与中非共和国常见的相同，这一发现为地理上广泛分离的语言使用者的共同祖先提供了第一个令人信服的生物学证据属于班图家族。在非洲发现的 3 种带有 β-S 基因的单倍型被称为塞内加尔、贝宁和班图。“班图线”横跨非洲的腰部；线路以南，讲班图语。根据他们的研究，Ramsay 和 Jenkins（1987）提出镰状细胞突变在班图语使用者中只出现过一次，大概是在他们的核起源区，大约在 2000 年前班图语扩张发生之前。在喀麦隆首都雅温得，Lapoumeroulie 等人（1992）在 β-S 染色体的研究中观察到一种新的 RFLP 模式。该染色体包含一个 A-γ-T 基因，并且 RFLP 单倍型与 5 素数和 3 素数区域中的所有其他 β（S） 染色体都不同。该特定染色体的所有携带者都属于伊顿族，起源于萨纳加河谷。

库洛齐克等人（1986）发现沙特阿拉伯和印度西海岸和东海岸的镰刀基因存在于非洲没有的单倍型中。他们得出的结论是，这些数据与镰状细胞突变的孤立亚洲起源最为一致。亚洲 β-S 单倍型的分布对应于纯合 SS 病的轻度临床表型的报告地理分布。拉古萨等人（1988）发现西西里岛的 β-S 基因与贝宁单倍型连锁不平衡，与中西非镰状细胞性贫血患者中观察到的单倍型相同。此外，这种单倍型在没有镰刀的西西里人中要么不存在，要么非常罕见。他们得出的结论是，β-S 基因是从北非引入西西里岛的，基因流起源于中西非，通过历史上明确定义的跨撒哈拉商业路线向北遗传。

曾等人（1994）指出，已经描述了 5 种与 Hb S 相关的不同单倍型，其中 4 种在非洲（班图、贝宁、塞内加尔和喀麦隆），1 种在印度和沙特阿拉伯发现（Chebloune 等人，1988 年）。疾病严重程度与单倍型之间至少存在两个极端严重程度的相关性：印度/阿拉伯单倍型患者的病程最轻，而班图单倍型患者的病程最严重。核苷酸 -530 是一种称为 BP1 的蛋白质的结合位点（ 601911），它可能是 HBB 基因的阻遏物。BP1 与印度单倍型序列结合的亲和力最高，而与班图序列的亲和力最低，这可能解释了这些不同人群中临床过程的差异。曾等人（1994）在阿拉伯单倍型患者中证明了与印度镰状细胞性贫血患者在 -530 bp 处相同的序列。这支持了印度和沙特阿拉伯个体镰状细胞突变的共同起源的想法。

萨马科等人（1988）提供了进一步有力的证据，证明西西里的 Hb S 基因可能是在穆斯林入侵期间由北非人群带来的。

柯拉特等人（2002 年）研究了来自塞内加尔东部的曼登卡族在种族明确的人群中 β 珠蛋白基因簇的遗传多样性。由于该种群最近没有混合和融合，因此可以应用种群遗传学方法来研究镰状细胞突变的起源（Flint 等，1993） 并估计它的年龄。Mandenka 中镰状细胞突变的频率估计为 11.7%。发现该突变与单一的塞内加尔单倍型密切相关。对 94 条染色体的 β-珠蛋白基因上游区域的大约 600 bp 进行了测序，显示存在 4 个颠换、5 个转换和复合微卫星多态性。携带镰状突变的 22 条染色体的序列也与先前定义的塞内加尔单倍型相同，这表明该突变是最近发生的。对于不同的人口统计情景，使用蒙特卡罗模拟对突变年龄的最大似然估计为 45 至 70 代（1,350-2,100 年）。

恩伯里等人（1987）描述了一种通过 DNA 分析快速产前诊断镰状细胞性贫血的新方法。第一步涉及对怀疑携带镰状突变的特定 β-珠蛋白 DNA 序列进行 200,000 倍的酶促扩增。接下来，将与正常β-A-珠蛋白基因序列同源的短放射性标记合成DNA序列与扩增的靶序列杂交。然后用 2 种限制性内切酶依次消化杂合双链体。来自患者的扩增的靶 DNA 中存在的 β-A 或 β-S 基因序列决定了 β-A 杂交探针是完全退火还是存在单个核苷酸错配。这种差异会影响 DNA 的限制酶消化和产生的放射性标记消化产物的大小，这些产物可以通过电泳和放射自显影来区分。该方法足够灵敏和快速，可以在同一天使用胎儿 DNA 进行产前诊断。相同的测试可应用于血红蛋白 C 疾病的诊断。血红蛋白 C（Georgetown） 也是镰刀。看Herrick（1910）、Sherman（1940）、Neel（1949）、Pauling 等人（1949）、Allison（1954）、Ingram（ 1956、1957、1959 ）、Chang和Kan（1981） ，以及Shalev 等人（1988 年）。

Barany（1991）描述了一种新的检测方法，该方法使用类似于 PCR 中使用的 DNA 聚合酶的热稳定性酶来检测单碱基取代。这种酶，即 DNA 连接酶，仅当核苷酸在连接处完全碱基配对时，才会特异性地连接相邻的寡核苷酸。在存在与第一组和靶互补的第二组相邻寡核苷酸的情况下，寡核苷酸产物可以通过连接反应的热循环以指数方式扩增。因为单个碱基错配排除了连接和扩增，所以很容易区分。Barany（1991）证明了该方法在从 10 微升血液样本中区分正常和镰状珠蛋白基因型方面的实用性。

Prezant 和 Fischel-Ghodsian（1992）描述了一种用于筛选线粒体多态性的捕获寡核苷酸掺入（TONI） 分析，还表明它可以区分血红蛋白 A/C、A/A、A/S 和不锈钢。该方法被认为对诊断不产生可通过限制酶分析检测到的改变的突变特别有用。它还只需要一个寡核苷酸，不需要对等位基因特异性产物进行电泳分离。它代表了等位基因特异性引物延伸方法的改进和简化修改（TONI，方法的首字母缩写，也是第一作者的名字。）

格罗斯维尔德等人（1987）确定了位于人 β 珠蛋白基因座两侧的显性控制区（DCR） 序列，并指导转基因小鼠红系细胞中人 β 珠蛋白基因的高水平、拷贝数依赖性表达。通过插入一个包含 2 个人类 α 基因和有缺陷的人类 β 镰状基因的构建体，所有这些都由 DCR 序列驱动，Greaves 等人（1990）生产了 2 只红细胞中人类 Hb S 水平相对较高的小鼠。建议将其用作研究该疾病的动物模型。

图尔汗等人（2002）提出的证据表明，镰状细胞血管闭塞的发病机制可能存在于粘附的白细胞中。在表达人镰状血红蛋白的小鼠中使用活体显微镜检查，他们证明 SS 红细胞与发炎小静脉中的粘附白细胞结合，产生提睾小静脉的血管闭塞。SS 小鼠缺乏 P 和 E 选择素，显示有缺陷的白细胞募集到血管壁，受到保护免受血管阻塞。因此，靶向 SS RBC-白细胞或白细胞-内皮相互作用的药物可能预防或治疗这种疾病的血管并发症。

一氧化氮（NO） 是维持血管张力所必需的，由精氨酸通过 NO 合酶产生。镰状细胞性贫血患者的血浆精氨酸水平较低，而Romero 等人（2002）报道镰状转基因小鼠模型具有低血浆精氨酸。他们在几个月的时间里给这些老鼠补充了 4 倍的精氨酸。平均红细胞血红蛋白浓度降低，高密度红细胞百分比降低。罗梅罗等人（2002）得出结论，补充精氨酸降低这些小鼠红细胞密度的主要机制是通过抑制 Ca（++） 激活的 K（+） 通道。

在牙买加的一项研究中，Serjeant 等人（1968）描述了 60 名 30 岁或以上的纯合镰状细胞病患者，Platt 等人（1994）估计中位生存期为 42 至 48 年。Serjeant 等人（2007）表示西印度群岛大学的镰状细胞诊所已经治疗了 102 名患者（64.7% 为女性），这些患者在 60 岁生日后仍存活。没有患者接受羟基脲，只有 2 名肾功能不全的患者接受了定期输血。患者年龄从60.2岁到85.6岁不等。胎儿血红蛋白水平的测量表明，较高的胎儿血红蛋白水平可能在儿童时期提供保护。随着年龄的增长出现的主要临床问题是肾功能损害和血红蛋白水平下降。

Kwiatkowski（2005）指出，HbS 纯合子患有镰状细胞病，而杂合子对威胁生命的疟疾（ 611162 ） 的保护作用提高了 10 倍，而对轻度疟疾的保护作用则较小。

霍乱等（2008）发现恶性疟原虫（Pf） 感染的 HbA/HbS 红细胞不与微血管内皮细胞以及 Pf 感染的 HbA/HbA 红细胞结合。结合减少与红细胞膜上主要 Pf 细胞粘附配体的显示改变相关。霍乱等（2008）指出，这种保护机制与 HbC（ 141900.0038 ） 具有共同的特征，他们认为细胞粘附相互作用的减弱可能会影响 HbA/HbS 儿童对疟疾的保护程度。

莫迪亚诺等人（2008）采用 2 种部分孤立的单倍型方法来研究布基纳法索的 Mossi 种群，其中 HbS 和 HbC 等位基因都很常见。他们表明，这两个等位基因都是单系的，但 HbC 等位基因已经获得了更高的重组和 DNA 滑移单倍型变异性或连锁不平衡衰变，并且可能比 HbS 更老。莫迪亚诺等人（2008）推断 HbC 等位基因主要通过隐性而非半显性选择机制积累。

Gouagna 等人（2010 年）使用对 3,739 名人类受试者的横断面调查和涉及西非布基纳法索 60 名儿童和 6,000 多只蚊子的遗传实验来测试 HBB 变体 HbC 和 HbS 是否与疟疾的遗传有关。从人类宿主到按蚊媒介的寄生虫。他们发现 HbC 和 HbS 与从宿主到宿主的寄生虫遗传显着增加 2 倍（P = 1.0 x 10（-6））和 4 倍离体（P = 7.0 x 10（-5））相关。向量。此外，由 HbS 携带者喂养的蚊子的平均卵母细胞密度特别高。

费雷拉等人（2011）证明，野生型小鼠或表达正常人类 Hb 的小鼠，但不表达 Hbs 的小鼠，在感染鼠疟原虫伯氏疟原虫后 6 至 12 天发展为实验性脑疟疾（ECM）。Hbs 小鼠最终死于与高寄生虫血症引起的贫血无关的病症。对疟原虫感染的耐受性与造血细胞中高水平的 Hmox1（ 141250 ） 表达有关，当 Hmox1 表达受到抑制时，表达 Hbs 的小鼠变得易受 ECM 的影响。Hbs 以 Nrf2（NFE2L2; 600492 ） 依赖性方式诱导 Hmox1 的表达，从而抑制与 ECM 发病机制相关的趋化因子和 Cd8 阳性 T 细胞的产生。费雷拉等人（2011）得出结论，镰状血红蛋白通过诱导 HMOX1 和一氧化碳的产生来抑制 ECM 的发作，一氧化碳抑制游离血红素的积累，从而对疟原虫感染具有耐受性。

Cyrklaff 等人（2011）发现 HbS 和 HbC 影响将寄生虫编码的蛋白质引导至受感染红细胞表面的转移系统。冷冻电子断层扫描显示，恶性疟原虫在野生型红细胞的细胞质内产生一种宿主衍生的肌节蛋白细胞骨架，该细胞骨架将 Maurer 裂隙与宿主细胞膜连接起来，并附有转移囊泡。在含有 HbS 或 HbC 的红细胞中，肌节蛋白细胞骨架和 Maurer 裂隙异常。富含 HbS 和 HbC 红细胞的血红蛋白氧化产物在体外抑制肌节蛋白聚合，可能是疟疾中的保护作用。

.0244 血红蛋白 S（安的列斯群岛）
HBB、GLU6VAL 和 VAL23ILE
该变体在标准条件下具有与 Hb S 相同的电泳迁移率，但在等电聚焦时显示的 pI 略高于 Hb S。这种变异血红蛋白的杂合子携带者表现出镰状病。这一观察结果可能为一些 A/S 携带者中无法解释的临床镰状病提供线索，其中仔细的生化分析可能会揭示 β 链中双突变的其他例子。见Monplaisir 等人（1986 年）。帕尼耶等人（1990）通过定点诱变将 val23-to-ile 突变引入 β-珠蛋白 cDNA。使用表达载体合成β-珠蛋白链并重组血红蛋白四聚体。当与等量的血红蛋白 S 混合时，观察到促进聚合。帕尼耶等人（1990）列出了 5 种其他血红蛋白变体，它们在同一 β 链中同时包含镰状突变和第二个氨基酸取代。

波普等人（1997）培育了 2 个纯合可行的 Hb S Antilles 转基因插入到小鼠品系中，这些小鼠产生的血红蛋白对氧的亲和力高于正常小鼠 Hb。基本原理是，高氧亲和力血红蛋白、Hb S Antilles 的氧亲和力较低，以及脱氧 Hb Antilles 的溶解度低于 Hb S，有利于人 Hb S Antilles 在高氧亲和力小鼠红细胞中的脱氧和聚合. 研究人员发现，这些小鼠产生了高且平衡的人类 α 和人类 β（S Antilles）珠蛋白表达，它们 25% 到 35% 的红细胞在体内畸形，体外脱氧导致 30% 到 50%的红细胞形成典型的细长镰状细胞，末端有尖端。小鼠表现出网状红细胞增多症，白细胞计数升高，

.0245 血红蛋白 S（阿曼）
血红蛋白 S/O（阿拉伯）
HBB、GLU6VAL 和 GLU121LYS
朗当等人（1989）描述了一种双重取代的镰状血红蛋白，其在 β 6（ 141900.0243 ） 处的 glu-to-val 和 β 121（ 141900.0202 ） 处的 glu-to-lys 发生了变化。双重取代导致溶解度降低和红细胞镰状倾向明显增加的变体。血红蛋白 S（阿曼）结合了经典的 Hb S 突变（glu6 到 val）和 Hb O（阿拉伯）突变（glu121 到 lys）。内格尔等人（1998）研究了 Hb S（阿曼）杂合子携带者的谱系，该谱系分为 2 类患者：表达约 20% Hb S（阿曼）和伴随的 -α/α-α 地中海贫血的患者和携带约 14% Hb S（阿曼）的患者） 和伴随的-α/-α地中海贫血。Hb S 的较高表达者（阿曼）具有中等强度的镰状细胞性贫血临床综合征，而较低表达者没有临床综合征，并且与阿曼首次描述的孤立病例相当。此外，除了折叠细胞和靶细胞外，高表达细胞还表现出一种独特形式的不可逆镰状细胞，让人联想到“纱线和针织针”的形状。纯化的 Hb S（Oman） 的 C（SAT）（脱氧聚合物的溶解度）为 11 g/dL，远低于单独的 Hb S（17.8 g/dL）。另一种双突变体 Hb S（安的列斯群岛）（141900.0244 ），在性状形式中具有类似的低 C（SAT） 和高得多的表达（40 至 50%），但具有与 Hb S（阿曼）的性状形式在强度上相似的表型。内格尔等人（1998 年）得出结论，杂合 S（阿曼）的病理学是经典突变的受体特性的产物，该特性因 β-121 的第二个突变而增强。此外，β-121 突变引起的溶血性贫血进一步加重了该综合征。他们推测溶血性贫血是由于带高正电荷的 Hb S（阿曼）（与正常血红蛋白不同的 3 个电荷）与红细胞膜的异常结合所致。

为了更好地表征 Hb S（阿曼）的临床和实验室方面，也称为 Hb S/O（阿拉伯），Zimmerman 等人（1999）回顾了杜克大学医学中心的经验。他们确定了 13 名患有 Hb S/O（阿拉伯）的非洲裔美国儿童和成人，年龄从 2.7 岁到 62.5 岁不等。所有患者均患有溶血性贫血，中位血红蛋白为 8.7 gm/dL，中位网织红细胞计数为 5.8%。外周血涂片通常显示镰状红细胞、靶细胞、多染性和有核红细胞。所有 13 名患者均出现了显着的临床镰状事件，包括急性胸部综合征（11）、复发性血管闭塞性疼痛事件（10）、趾炎（7）、胆结石（5）、肾病（4）、再生障碍性危象（2）、缺血性坏死（ 2）、腿部溃疡（2）、脑血管意外（1）、骨髓炎（1） 和视网膜病变（1）。4 名患者死亡，其中 2 名死于 5 岁和 10 岁的肺炎球菌败血症/脑膜炎，齐默尔曼等人（1999）得出结论，Hb S/O（阿拉伯）病是一种严重的镰状血红蛋白病，其实验室和临床表现类似于纯合镰状细胞性贫血。

.0246 血红蛋白 S（普罗维登斯）
HBB、GLU6VAL 和 LYS82ASX
大风等人（1988）描述了一种带有 2 个替代物的血红蛋白，即 Hb S 的标准替代物（β6 glu-to-val）和 Hb Providence 的替代物（β82 lys-to-asx）（天冬酰胺部分合成后脱氨为天冬氨酸。）双突变在电泳上是沉默的；如果只做血红蛋白电泳，就会漏掉异常。

.0247 血红蛋白 S（TRAVIS）
HBB、GLU6VAL 和 ALA142VAL
参见Moo-Penn 等人（1977 年）。

.0248 血红蛋白沙宾
HBB、LEU91PRO
血红蛋白不稳定，导致杂合子溶血性贫血。见施耐德等人（1969）和Bogoevski 等人（1983 年）。赫尔等人（1998）报道了 2 例 Hb Sabine 病例，发生在一位母亲和她的儿子身上，突变显然是从头出现的。他们说，已经描述了超过 100 种引起溶血性贫血的不稳定血红蛋白。少于 20% 的已表征的不稳定血红蛋白会影响 α-珠蛋白链。

.0249 血红蛋白圣雅克
红细胞增多症 6，包括
HBB, ALA140THR
通过改变 2,3-二磷酸甘油酸的固定位点产生红细胞增多症（Rochette 等人，1984 年）。

.0250 血红蛋白埼玉
HBB、HIS117PRO
见Ohba 等人（1983 年）。

.0251 血红蛋白崎岖
HBB、LEU14PRO
参见Beuzard 等人（1975）和米尔纳等人（1976 年）。

.0252 圣迭戈血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、VAL109MET
这种血红蛋白的特点是高氧亲和力，并且与红细胞增多症有关。参见Anderson（1974）、Nute 等人（1974）和Harkness 等人（1981 年）。威廉姆森等人（1995）观察到一名 30 岁的西印度裔男子，他显示出 Hb San Diego 和 Hb S 的复合杂合性（ 141900.0243 ）。他遭受了大约 6 个月的严重腹绞痛，持续数小时。他表现出红细胞增多症，血红蛋白值为 18.8 g/dl。Hb San Diego 突变代表 GTG 到 ATG 的变化。Hb S 突变遗传自母亲；威廉姆森等人（1995）表明 Hb San Diego 突变在源自父亲的 11 号染色体上从头发生。DNA检测与假定的亲子关系一致。Hb San Diego 突变发生在 CpG 二核苷酸上。结论是腹痛是由于血液粘稠度增加引起的，采血后症状得到缓解。

.0253 血红蛋白圣安娜
HBB、LEU88PRO
参见Opfell 等人（1968）和田中等人（1985 年）。

.0254 血红蛋白萨凡纳
HBB、GLY24VAL
参见Huisman 等人（1971 年）。

.0255 血红蛋白储存
HBB、1-BP DEL、HIS143PRO、FS
可能的移码突变是由编码 β his 143 的三联体的第二个碱基的缺失引起的；CAC 变为 CCA（PRO）。β基因代码的最后一部分，第143个残基，变成CAC-AGT-ATC-ACT-AAG-CTC-GCT-TTC-TTG-CTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TAA，读作pro-ser- ile-thr-lys-leu-ala-phe-leu-leu-ser-asn-phe-tyr-stop（COOH）。因此，β 链的长度为 156 个氨基酸而不是 146 个。参见Delanoe 等人（1984 年）。

.0256 西雅图血红蛋白
HBB、ALA70ASP
西雅图血红蛋白是由Stamatoyannopoulos 等人发现的（1969），谁表明它与氧亲和力的显着降低有关，几乎正常的血红素-血红素相互作用和正常的玻尔效应。这是他们和Huehns 等人的结论（1970）变化是 ala76 到 glu。然而，Kurachi 等人 报道的研究（1973）得出结论，Hb Seattle 在 β 多肽的第 70 位具有丙氨酸被天冬氨酸取代的结论。周等人（1994）报道了乌克兰家庭中第二个 Hb 西雅图的例子。

.0257 血红蛋白仙人掌
血红蛋白华沙
HBB、PHE42VAL
绪方等人（1986 年）和Honig 等人（1990）研究了这种不稳定的变体，它具有低氧亲和力和对高铁血红蛋白形成的敏感性增加。

.0258 血红蛋白 上海
HBB、GLN131PRO
先证者患有慢性溶血性贫血，因氧化药物和普通感冒而加重。她 10 岁的儿子也受到了影响。生物合成研究表明合成速率正常，但突变 β 链的降解相对较快（Zeng 等人，1987 年）。

.0259 血红蛋白谢尔比
血红蛋白LESLIE
血红蛋白女执事
HBB、GLN131LYS
参见Felice 等人（1978），卡尔卡西等人（1980）和Moo-Penn 等人（1984 年）。Lutcher 等人报道了 Hb Leslie 中 131 位谷氨酰胺的缺失（1976） Moo-Penn 等人在 Hb Deaconess 中报道了同样的缺失（1975 年）。后来，Moo-Penn 等人（1984）表明 Hb Deaconess 和 Hb Leslie 与 Hb Shelby 相同。所有这三个都在 β 131 处用赖氨酸取代了谷氨酰胺。Adachi 等人（1993）描述了 Hb S 和 Hb Shelby 的复合杂合子。与 Hb A 一样，Hb Shelby 可以与 Hb S 形成杂合体，参与体外聚合物的形成。然而，Hb S/Hb Shelby 杂化物与 Hb S 的共聚少于 Hb A/S 杂化物。患者的轻微临床表现归因于这一事实。

.0260 血红蛋白牧羊人灌木丛
HBB、GLY74ASP
见怀特等人（1970 年）和Sansone 等人（1977 年）。

.0261 血红蛋白 Sherwood Forest
HBB, ARG104THR
参见Ryrie 等人（1977 年）。

威廉姆森等人（1994）描述了一名 22 岁的巴基斯坦男性，他患有与这种高亲和力血红蛋白突变体的纯合子相关的红细胞增多症。此前报道的 2 名携带突变血红蛋白的人是杂合子并且血液学正常，而纯合子状态与因向组织输送氧气减少而导致的代偿性红细胞增多症有关。父母和同胞都是血红蛋白突变体的杂合子，血液学正常。这可能是在纯合子中产生红细胞增多症的 β-珠蛋白突变的第一个例子，但在杂合子中没有。

.0262 血红蛋白昭和药师

β-PLUS-地中海贫血 β-SHOWA-YAKUSHIJI 地中海 贫血
HBB、LEU110PRO
在一个日本家庭中，小林等人（1987 年）和Naritomi 等人（1988）描述了一种新的 HBB 突变，该突变通过翻译后机制产生 β-地中海贫血表型（ 613985 ）。在 110 位用脯氨酸取代亮氨酸大大降低了 β-珠蛋白亚基的分子稳定性，导致变体珠蛋白链被蛋白水解完全破坏。用限制酶 MspI 消化后可以鉴定突变。他们以先证者居住的两个地区命名了变种 Hb Showa-Yakushiji。其他非常不稳定并导致地中海贫血的变异血红蛋白包括 Hb Indianapolis（ 141900.0117 ） 和 Hb Quong Sze（ 141900.0005 ）。

在印度的 4 个无关个体中，Edison 等人（2005）发现超不稳定变体 Hb Showa-Yakushiji 与其他产生 β-地中海贫血的突变或 Hb E（ 141900.0071 ） 具有复合杂合性。在所有 4 名患者中，都在相同的单倍型上发现了突变，这与日本的单倍型不同，表明其孤立起源于印度。

.0263 血红蛋白 SIRIRAJ
血红蛋白 G（河南）
HBB、GLU7LYS
这种 HBB 基因变体是Tuchinda 等人在一个泰国家族中发现的（1965 年），随后被Blackwell 等人在几个中文中识别出来（1972 年）。张等人（1999）在一个台湾家庭中观察到相同的变异。DNA 分析在密码子 7（GAG 到 AAG）的第一个碱基处检测到 G 到 A 的转变。这种突变产生了一个对 Hb Siriraj 具有高度特异性的 MboII 位点。

.0264 血红蛋白 SOGN
HBB、LEU14ARG
Hb Sogn 最早由Monn 等人在挪威描述（1968 年）。费尔班克斯等人（1990）描述了在挪威以外的 2 个家庭中第一个已知的 Hb Sogn 病例，均为挪威血统。Hb Sogn 曾在挪威家庭和中西部上游的美国家庭中被描述，斯堪的纳维亚家庭在此定居很常见。米勒等人（1996）描述了居住在伊利诺伊州的一个家庭中的血红蛋白变体；先证者的外祖父是挪威人。密码子 14 显示 CTG（leu） 到 CGG（arg） 的变化。先证者与一个患有α-地中海贫血-2纯合子的人结婚。这对夫妇有 2 个女儿，她们提供了比较具有 4 个 α-珠蛋白基因和 3 个 α-珠蛋白基因的 Hb Sogn 杂合子之间的数据的机会。父亲的轻度小红细胞增多症和低色素性是由于 α-thal-2 纯合性的存在，而母亲的轻度不稳定 Hb Sogn 的存在。1 个女儿的显着小红细胞增多症和低色素症可归因于 α-thal-2 性状和 Hb Sogn 杂合性的组合。

.0265 血红蛋白南安普敦
血红蛋白卡斯珀
HBB、LEU106PRO
见海德等人（1972），琼斯等人（1973）和Koler 等人（1973 年）。

.0266 南佛罗里达血红蛋白
HBB、NH2 扩展、VAL1MET、METi 保留
引发剂蛋氨酸残基（METi） 被保留。这种变异最初是在一名患者身上发现的，该患者通过离子交换色谱法估计 Hb A（1c） 似乎显着升高。然而，用硫代巴​​比妥酸比色法测量的糖基化血红蛋白是正常的。如果不是因为蛋氨酸是参与乙酰化的 4 个 N 端氨基酸（丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸）中的一种，这种异常的氨基酸取代将无法识别。与其他氨基酸相比，N 末端蛋氨酸残基的乙酰化不太容易发生；因此，血红蛋白电泳无法识别南佛罗里达州的血红蛋白。相比之下，血红蛋白 Raleigh 中丙氨酸的乙酰化为 100%，并且该变体可通过血红蛋白电泳识别。看博伊塞尔等人（1985 年）和Shah 等人（1986 年）。马龙等人（1987）报道了一项家庭研究。根本的变化不是起始突变的密码子，而是成熟β-珠蛋白链缬氨酸的第一个残基的密码子，缬氨酸被转化为蛋氨酸。由于保留了起始蛋氨酸，该蛋氨酸被缬氨酸取代为 Hb South Florida 成熟链中的残基 2。

.0267 血红蛋白 ST。安托万
HBB、GLY74DEL 和 LEU75DEL
β 74 和 75 缺失了两个氨基酸，甘氨酸和亮氨酸。参见Wajcman 等人（1973 年）。

.0268 血红蛋白 ST。路易
海因茨体溶血性贫血
HBB、LEU28GLN
这是 Hb M 的一种形式，与其他 Hb M 变体的不同之处在于取代不是针对 E7 或 F8 处的组氨酸。Hb M（密尔沃基）是另一个。除高铁血红蛋白血症外，严重的 Heinz 体贫血与 Hb St. Louis 相关。β血红素组永久处于铁状态。参见Cohen-Solal 等人（1974 年），安德森（1976 年），Thillet 等人（1976）和Wiedermann 等人（1986 年）。

.0269 血红蛋白 ST。曼德
HBB, ASN102TYR
这种血红蛋白变体具有低氧亲和力，导致紫绀。见Arous 等人（1981 年）。波亚特等人（1990）发现 St. Mande 的功能特性介于正常 Hb A 和 Hb Kansas（0.0145） 之间。

.0270 血红蛋白斯坦莫尔
HBB、VAL111ALA
见科莫等人（1984 年）。

.0271 血红蛋白斯特拉斯堡
HBB、VAL23ASP
Hb Strasbourg 首次在一名来自葡萄牙北部的女性和她的 2 个孩子中的 1 个中观察到。加雷尔等人（1976）错误地认为第 20 位的缬氨酸被替换了。见忘记（1977）。比塞等人（1998）提供了一个有同样异常的德国家庭的信息。这是对这种血红蛋白变体的第二次观察。这位 23 岁的患者的血红蛋白水平为 19.8 g/dl。该变体显示出具有高氧亲和力。HBB 基因的密码子 23 从 GTT（val） 变为 GAT（asp）。

.0272 血红蛋白夏山
HBB、ASP52HIS
无血液学异常。见威尔金森等人（1980）和Cin 等人（1983 年）。

.0273 血红蛋白桑尼布鲁克
HBB、PRO36ARG
见阿里等人（1988 年）。

.0274 血红蛋白 悉尼
HBB, VAL67ALA
与血红蛋白 Koln 和 Genova 一样，这种血红蛋白没有电泳异常但不稳定，形成细胞内沉淀。参见Carrell 等人（1967）和凯西等人（1978 年）。

.0275 血红蛋白锡拉丘兹
红细胞增多症 6，包括
HBB、HIS143PRO
参见Jensen 等人（1975 年）。

.0276 血红蛋白 T（柬埔寨）
HBB、GLU26LYS 和 GLU121GLN
参见Barwick 等人（1985 年）。结合 Hb E 和 Hb O（阿拉伯）的取代：赖氨酸取代 β 26 的谷氨酸和谷氨酰胺取代 β 121 的谷氨酸。

.0277 血红蛋白 TA-LI
HBB、GLY83CYS
见布莱克威尔等人（1971 年）。

.0278 血红蛋白塔科马
海因茨体溶血性贫血
HBB、ARG30SER
参见Baur 和 Motulsky（1965），Brimhall 等人（1969），艾德尔森等人（1974），Deacon-Smith 和 Lee-Potter（1978），以及Harano 等人（1985 年）。

.0279 血红蛋白 TAK
HBB，+8 残留物
β链的通常末端二肽 145-146 缺失，并被连接到 C 末端的 10 个残基取代。血红蛋白恒定弹簧是 α 链的终止缺陷。参见Flatz 等人（1971 年）。基于氨基酸分析表征，该变体被认为是由于将二核苷酸 CA 插入密码子 146（CAC-to-CA（CA）C），这消除了位置 147 的正常终止密码子并导致移码β链延长11个氨基酸。该变体以前曾在一些泰国家庭中描述过。霍耶等人（1998）报道了一个柬埔寨血统个体的 Hb Tak DNA 序列，他是一个 Hb E/Tak 复合杂合子。与表达为 α-地中海贫血的 α-珠蛋白基因的扩展变体相比，Hb Tak/Hb E 的血液学影响是轻度红细胞增多症。Hb Tak/Hb E 的组合不表现为地中海贫血。

施等人（2005）报道了一名台湾人 Hb Tak 的杂合性。

.0280 血红蛋白高松
HBB、LYS120GLN
见Iuchi 等人（1980）和川田等人（1989 年）。

.0281 血红蛋白坦帕
HBB, ASP79TYR
见约翰逊等人（1980 年）。

.0282 血红蛋白天水
HBB、GLN39ARG
在一名健康的 34 岁中国汉族男性中，Li 等人（1990）鉴定了一种血红蛋白变体，并表明它在残基 39 处用精氨酸取代了谷氨酰胺。

.0283 血红蛋白蒂尔伯格
HBB、ASP73GLY
这种血红蛋白和其他 3 个在同一位点具有单个氨基酸取代的血红蛋白对氧的亲和力降低。参见Bernini 和 Giordano（1988）。

.0284 血红蛋白栃木
HBB、GLY56DEL、ASN57DEL、PRO58DEL、LYS59DEL
删除 β 链的残基 56-59。见Shibata 等人（1970 年）。

.0285 血红蛋白之旅
HBB、THR87DEL
参见Wajcman 等人（1973 年）。

.0286 血红蛋白 TOYOAKE
HBB、ALA142PRO
见平野等人（1981）和今井等人（1981 年）。

.0287 血红蛋白管
HBB、LEU106GLN
见Kohne 等人（1976 年）。菲利普等人（1993 年）在一名 53 岁的比利时妇女中描述了这种血红蛋白变异体，这是导致高铁血红蛋白血症的原因。她的父亲一生都发绀。这是该血红蛋白变体的第二份报告。

.0288 突尼斯血红蛋白
HBB、PRO124SER
见Mrad 等人（1988 年）。

.0289 血红蛋白 TY GARD
红细胞增多症 6，包括
HBB、PRO124GLN
参见Bursaux 等人（1978 年）。

.0290 血红蛋白 VAASA
HBB、GLN39GLU
见肯德尔等人（1977 年）。

.0291 血红蛋白 温哥华
HBB, ASP73TYR
见琼斯等人（1976 年）。

.0292 血红蛋白范德比尔特
红细胞增多症 6，包括
HBB, SER89ARG
参见Puett 等人（1977 年）和Paniker 等人（1978 年）。

.0293 血红蛋白维克斯堡
HBB、LEU75DEL
见亚当斯等人（1981 年）。当他们未能找到基因组 DNA 中 leu75 缺失的证据时，Coleman 等人（1988）提出体细胞突变。也许，一个更合理的解释与 Hb Atlanta-Coventry（ 141900.0013 ） 的情况相似。

.0294 血红蛋白维勒瑞夫
HBB、THR123ILE
这种突变是在一名 87 岁的法国女性中发现的一种无症状的无症状变异，她恰好患有真性红细胞增多症（Wajcman 等人，1989 年） 。Carbone 等人（2001）报告了在意大利南部蒙特萨基奥的 3 名相关受试者中第二次观察到这种血红蛋白变体。DNA 变化是 ACC 到 ATC。

.0295 伏尔加血红蛋白
血红蛋白 德伦特
HBB、ALA27ASP
见Kuis-Reerink 等人（1976），奥克尔福德等人（1980），Sciarratta 等人（1985）和Falcioni 等人（1988 年）。布兰克等人（1989）报道了丹麦人可能的从头突变。

.0296 血红蛋白沃里克郡
HBB、PRO5ARG
见威尔逊等人（1984 年）。

.0297 维也纳血红蛋白
HBB、TYR130ASP
参见Perutz 和 Lehmann（1968）以及Lorkin 等人（1974 年）。

.0298 血红蛋白威拉梅特
HBB、PRO51ARG
见琼斯等人（1976-77），Quarum 等人（1983 年），以及马丁内斯和卡尼萨雷斯（1984 年）。

.0299 血红蛋白温莎仪
HBB、VAL11ASP
吉尔伯特等人（1989 年）在一名 9 个月大的儿童中发现了这种变异，该儿童出现与并发病毒感染相关的溶血性贫血。证实了血红蛋白分子的不稳定性以及氧亲和力的增加。

.0300 血红蛋白木材
红细胞增多症 6，包括
HBB、HIS97LEU
参见Taketa 等人（1975 年）。

.0301 血红蛋白烤肉
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99HIS
这种血红蛋白病与血红蛋白切萨皮克病一样会发生红细胞增多症。见琼斯等人（1967），诺维等人（1967）和Osgood 等人（1967 年）。

.0302 血红蛋白山形
HBB、LYS132ASN
见Harano 等人（1990 年）。

Harano 等人报道的血红蛋白 Yamagata（1990）是由 HBB 基因中的密码子 132 从 AAA（lys） 变为 AAC（asn） 引起的。韩等人（1996）在一名 37 岁的韩国女性中发现相同的氨基酸替换是由密码子 132 从 AAA 变为 AAT 引起的。未检测到明显的临床异常。

.0303 血红蛋白八代
HBB、VAL60LEU
见Kagimoto 等人（1978 年）。

.0304 血红蛋白横滨
HBB、LEU31PRO
见Nakatsuji 等人（1981 年）。普拉塞斯卡等人（1991）描述了一名患有严重输血依赖性溶血性贫血的南斯拉夫男孩的从头突变。Nakatsuji 等人的患者（1981）是一名 33 岁的日本女性，患有慢性溶血性贫血，她的儿子症状较轻。

.0305 约克血红蛋白
红细胞增多症 6，包括
HBB、HIS146PRO
参见Bare 等人（1976）和小杉等人（1983 年）。

.0306 血红蛋白吉冢
HBB、ASN108ASP
降低氧亲和力，如血红蛋白堪萨斯。见今村等人（1969 年）。

.0307 血红蛋白 YPSILANTI
红细胞增多症 6，包括
HBB、ASP99TYR
β 链中的取代导致氧亲和力增加，导致红斑和异常聚合，杂合子中包含 Ypsi β 链和正常 β 链的杂合血红蛋白分子表现出异常聚合。见格林等人（1968 年）。

.0308 血红蛋白行桥
血红蛋白
HBB、PRO58ARG
见Yanase 等人（1968 年）和Marengo-Rowe 等人（1968 年）。

.0309 血红蛋白尤萨
HBB, ASP21TYR
见Harano 等人（1981）和Ohba 等人（1990 年）。

.0310 苏黎世血红蛋白
HBB, HIS63ARG
药物诱导的溶血是由这种变异的血红蛋白引起的。苏黎世血红蛋白对一氧化碳的亲和力大约是正常血红蛋白 A 中观察到的 65 倍。苏黎世血红蛋白患者的碳氧血红蛋白含量在非吸烟者的 3.9% 至 6.7% 和吸烟者的 9.8% 至 19.7% 之间变化。吸烟者的溶血较少，可能是因为 CO 稳定了 Hb Zurich。参见Huisman 等人（1960）、Muller 和 Kingma（1961）、Frick 等人（1962），里德等人（1965），迪克曼等人（1973），Zinkham 等人（1979 年、1980 年、1983 年），Dlott 等人（1983）和Virshup 等人（1983 年）。

米兰达等人（1994 年）在一名 38 岁女性中发现了 Hb Zurich，该女性在使用抗生素治疗尿路感染后出现溶血危象。这种血红蛋白变体首先通过蛋白质分析鉴定，然后通过 DNA 测序鉴定。

阿吉纳加等人（1998 年）研究了肯塔基州一个家庭的 4 名成员，他们确定他们是 Hb 苏黎世携带者。在怀孕期间，先证者在用磺胺治疗尿路感染时出现了亨氏体溶血性贫血。由于严重贫血，患者多次输血并最终切除脾脏。本报告中研究的肯塔基家族是一个更大的家族的一部分，该家族已知有 19 名成员是 Hb Zurich 携带者。

津卡姆等人（1979）证明 Hb Zurich 的体外热变性是发烧期间贫血的原因。

.0311 β-零-地中海贫血
HBB、LYS17TER
在患有β-零地中海贫血的中国人（613985）中发现了这种变异。张等人（1979）和Chang 和 Kan（1979）提出证据表明β-零地中海贫血是一种无义突变，这是人类首次发现的突变。通过分子杂交，他们表明存在β基因。在不同的患者中存在数量不等的β样珠蛋白mRNA。他们对mRNA进行测序，发现两端的非编码区是正常的，但在与氨基酸号相对应的位置。如图17所示，正常的赖氨酸密码子AAG被转化为终止子UAG。这种无义突变应该通过抑制 tRNA 来克服，抑制 tRNA 允许核糖体通过插入氨基酸来读取终止密码子。在体外添加来自酵母的丝氨酸抑制 tRNA 会导致人类 β-珠蛋白合成。使用抑制性 tRNA 进行无细胞检测可能有助于检测其他人类遗传疾病中的无义突变。Steger 等人（1993）表明，这种 AAG-to-TAG 无义突变和血红蛋白 E 突变是东南亚 β（+）-地中海贫血和 β-零地中海贫血的常见原因，可以使用等位基因特异性 PCR 检测，也称为扩增难治突变系统（ARMS）。

克劳恰克等人（2000）指出，这是第一个被报道的人类基因中潜在的遗传疾病的单碱基对替换。由于密码的冗余，对镰状血红蛋白的氨基酸取代的了解允许对核苷酸变化的不完美推断。

.0312 β-零-地中海贫血
HBB、GLN39TER
切哈布等人（1986）发现了从 CAG（谷氨酰胺）到终止密码子 TAG 的 β-39 密码子发生新突变的证据。β-39 无义突变是意大利第二常见的 β-地中海贫血（ 613985 ） 病变，占病例的三分之一，在撒丁岛最常见，占该国病例的 90%。在撒丁岛，β-39 突变已被鉴定为具有 9 种不同的单倍型。所有这些都向Chehab 等人提出了建议（1986） β-39 是一个突变热点。Trecartin 等人（1981）发现撒丁岛主要的β-零地中海贫血形式是由对应于氨基酸编号39的位置的单核苷酸突变引起的，并将谷氨酰胺密码子（CAG）转化为琥珀终止密码子（UAG）（ Epstein et al.（1963）在冷泉港定量生物学研讨会的一篇经常被引用的论文中描述了噬菌体 T4 的“琥珀”突变体。正如Witkowski（1990）所说，“琥珀”这个不寻常名称的起源是， “分子生物学史上一个有趣的脚注。” Edgar（1966）回忆说，当时在加州理工学院的 RH Epstein 和 CM Steinberg 曾向耶鲁大学的哈里斯伯恩斯坦承诺，如果发现任何突变体，将以他母亲的名字命名。它们被发现并被命名为“琥珀”，在英语中相当于“伯恩斯坦”。其他 2 个“终止”密码子 UGA 和 UAA 有时分别称为“蛋白石”和“赭石”。）Rosatelli 等人（1992）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE），然后对扩增的 DNA 进行直接序列分析，研究撒丁岛人群中的 3,000 条β-地中海贫血染色体。他们证实，存在于 95.7% 的 β-地中海贫血染色体中的主要突变是 gln39-to-ter。

.0313 β-零-地中海贫血
HBB、TRP15TER
Kazazian 等人的 trp15-to-ter（W15X） 突变（1984）在亚洲 β-地中海贫血（ 613985 ） 患者中证明是 TGG 到 TAG 突变的结果。里贝罗等人（1992）证明由于色氨酸的 15 号密码子变为终止密码子，葡萄牙中部经常发生β-零地中海贫血；然而，基础是TGG-to-TGA突变。

.0314 β-地中海贫血，显性包容体型
HBB, GLU121TER
见Kazazian 等人（1986），费等（1989）和亚当斯等人（1990 年）。

登等人（1990）确定了 3 个具有显性遗传包涵体β-地中海贫血的英国家庭的 E121X 突变（ 603902 ）。临床特征是与正常母细胞包涵体相关的显性红细胞生成异常性贫血。Weatherall 等人最初描述了这种情况（1973），之前被标记为红细胞生成异常、先天性、爱尔兰或 Weatherall 类型。Weatherall 等人报道的原始家庭（1973 年）由Thein 等人发现（1990）在 HBB 基因（ 141900.0520 ）中携带带有移码的插入/缺失突变。

.0315 β-零-地中海贫血
HBB、TRP37TER
见Boehm 等人（1986 年）。

.0316 β-零-地中海贫血
HBB, GLU43TER
Atweh 等人（1988 年）描述了一名中国零 β 地中海贫血患者的新型无义突变（ 613985 ）：在密码子 43 的第一个位置发生 G 到 T 替换，这将谷氨酸编码三联体（GAG） 变为终止子密码子（TAG）。他们错误地将携带 β-17 和 β-43 无义突变的患者称为双杂合子而不是复合杂合子。

.0317 β-零-地中海贫血
HBB、LYS61TER
见Gonzalez-Redondo 等人（1988 年）。

.0318 β-零-地中海贫血
HBB、TYR35TER
参见Fucharoen 等人（1989 年）。

.0319 血红蛋白休斯顿
β-加-地中海贫血，显性
β-休斯顿-地中海贫血
HBB、GLN127PRO
在英国血统的人中，Kazazian 等人（1989）发现 gln127-to-pro 突变是β-加地中海贫血“主要”形式的基础（ 613985 ）。这种形式的地中海贫血是由于含有特定突变的β-珠蛋白链的不稳定性造成的。卡扎兹安等人（1992）再次报道了密码子 127 处的 CAG-CGG 错义突变导致 3 代英裔美国人家庭发生中间型地中海贫血和溶血。他们评论说，高频外显子 3 突变的缺乏和少数观察到的全球分布可能归因于它们的表型严重性和缺乏与疟疾相关的遗传适应性。

.0320 β-加-地中海贫血
HBB、GLN127PRO 和 ALA128DEL
Hattori et al.在一名患有 β 加地中海贫血的日本患者（ 613985 ） 中（1989）发现从密码子 127 和 128（CAG 到 GCT）缺失核苷酸 AGG，导致 gln127 和 ala128 被脯氨酸（CCT） 取代。

.0321 β-加地中海贫血
血红蛋白卡利亚里
HBB、VAL60GLU
Podda 等人在一名患有 β 加地中海贫血的意大利人（ 613985 ） 中（ 1989 , 1991 ） 发现了 val60 到 glu 的替换。

.0322 β-零-地中海贫血
HBB、LYS8FS
Orkin 和 Goff（1981）在一名患有β-零地中海贫血的土耳其患者（ 613985 ）中发现了 HBB 基因中密码子 8 中的移码突变 -AA，AAG 到G。这种突变在来自患有与地中海贫血一致的严重骨病理学的儿童的考古遗骸的 DNA 中也发现为纯合状态（Filon 等人，1995 年）。遗骸来自一个严重的思想，可追溯到 16 世纪至 19 世纪之间的奥斯曼帝国时期。从牙齿发育来看，估计孩子在大约 8 岁时死亡，而具有这种突变的患者预计从婴儿早期就开始依赖输血。菲隆等人（1995）还发现了一种罕见的 DNA 多态性：HBB 基因的第二个密码子中的 C 到 T 转换，不会改变相应的氨基酸。这种多态性存在于当今 13% 的地中海 β-地中海贫血染色体中，并且是与相对高水平的胎儿血红蛋白相关的单倍型（单倍型 IV）的一部分。由于与单倍型 IV 的联系，该疾病的病程可能较温和。

.0323 β-零-地中海贫血
HBB、GLY16FS
Kazazian 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ） 的亚洲印度人中发现 HBB 基因中的移码突变 -C，密码子 16，GGC 至 GG（1984 年）。

.0324 β-零-地中海贫血
HBB、SER44FS
Kinniburgh 等人在一名患有 β-零地中海贫血（ 613985 ）的库尔德患者中发现了移码，-C，密码子 44，TCC 至 TC（1982 年）。

.0325 β-零-地中海贫血
HBB、1-BP INS、G、密码子 8/9
Kazazian 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ）的亚洲印度人中发现了移码、+G、密码子 8/9、AAGTCT 至 AAGGTCT（1984 年）。

.0326 β-零-地中海贫血
HBB，4-BP DEL，41/42CTTT
Kazazian 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ）的亚洲印度人中发现了移码，-4，密码子 41/42，TTCTTT 至 TT（1984）和木村等人的中文（1983 年）。

刘等人（1997）发现 CTTT 在密码子 41/42 的缺失占香港所有 β-地中海贫血等位基因的 40%。邱等人（2002）设计了等位基因特异性引物和荧光探针，用于通过实时 PCR 检测母体血浆中 HBB 基因中的这种突变。使用这种方法，他们表明，通过证明父系遗传的突变不存在遗传，可以将重型β-地中海贫血排除在胎儿遗传之外。通过研究母体血浆中循环胎儿 DNA 的这种突变，Chiu 等人（2002）将β-地中海贫血添加到可以使用这种非侵入性方法进行产前诊断的疾病列表中，该方法先前已证明在诊断与性相关的疾病方面有用（Costa 等人，2002 年）和胎儿恒河猴 D 状态（Lo 等人，1998 年）。

.0327 β-零-地中海贫血
HBB、GLU6FS
Kazazian 等人在地中海患者中发现了移码，-A，密码子 6，GAG 到 GG（1983 年）。布哈斯等人（1990 年）在一名阿尔及利亚患者身上发现了相同的突变，该患者是一种遗传化合物。罗萨特利等人（1992）发现这种突变占撒丁岛人口 3,000 条β-地中海贫血染色体携带的突变的 2.1%。罗米等人（1993）描述了一种改进的程序，该程序允许在非变性聚丙烯酰胺凝胶上检测单个碱基对缺失，并证明了它可用于识别这种突变。

.0328 β-零-地中海贫血
HBB、PHE71FS
移码，+A，密码子 71/72，TTAGT 到 TTTAAGT，由Cheng 等人在中文中发现（1984 年）。

.0329 β-零-地中海贫血
HBB、LEU106FS
Wong 等人在美国黑人中发现了移码，+G，密码子 106/107，CTGGGC 到 CTGGGGGG（1987 年）。

.0330 β-零-地中海贫血
HBB、ALA76FS
DiMarzo等人在意大利语中发现了移码，-C，密码子 76，GCT 到 GT（1988 年）。罗萨特利等人（1992）发现，撒丁岛人口中 3,000 条 β-地中海贫血染色体携带的 0.7% 的突变是由这种突变引起的。

.0331 β-零-地中海贫血
HBB、TRP37FS
Rund 等人在一名库尔德患者中发现了移码，-G，密码子 37，TGG 到 G（1989 年，1991 年）。

.0332 β-零-地中海贫血
HBB、PRO5FS
Kollia等人在地中海患者中发现了移码，-CT，密码子 5，CCT 至 CC（1989 年）。

.0333 β-零-地中海贫血
HBB、VAL11FS
Economou 等人在墨西哥患者中发现了移码，-T，密码子 11，GTT 到 GT（1990 年）。

.0334 β-零-地中海贫血
HBB、TYR35FS
移码，-C，密码子 35，TAC 到 TA，由Yang 等人在印度尼西亚发现（1989 年）。

.0335 β-零-地中海贫血
血红蛋白 日内瓦
HBB、ASP114FS
Beris等人在一名法国患者中发现了移码，-CT，密码子 114，CTG 到 G（1988 年）。Hb Geneva 是一种不稳定的血红蛋白，会在脾切除术后产生溶血性贫血，外周血中有包涵体。杂合子表现出地中海贫血样疾病的表现。

.0336 β-零-地中海贫血
HBB、LEU14FS
移码，+G，密码子 14/15，CTGTGG 到 CTGGTGG，由Chan 等人在中文中发现（1988 年）。

.0337 β-零-地中海贫血
HBB、TRP37FS
Schnee 等人在土耳其患者中发现了来自密码子 37-39 的 -7 个核苷酸 TGGACCCAG 的移码（1989 年）。

.0338 β-零-地中海贫血
HBB、ASP94FS
Pirastu等人在一名地中海患者中发现了移码，+TG，密码子 94（GAC）（1990 年）。

.0339 β-零-地中海贫血
HBB、GLY64FS
Chehab 等人在一名患有 β-地中海贫血的瑞士女性中发现了移码，-G，密码子 64，GGC 至 GC（1989 年）。这是一种自发突变，最初由Tonz 等人 描述（1973 年）。先证者出生时父亲45岁。通过单倍型分析，Chehab 等人（1989）进一步表明，突变发生在父亲的 11 号染色体上。

.0340 β-零-地中海贫血
HBB、VAL109FS
移码，-G，密码子 109，GTG 到 TG，由Kazazian 等人在立陶宛语中发现（1989 年）。

.0341 β-零-地中海贫血
HBB、PRO36FS
移码，-T，密码子 36/37，CCTTGG 到 CCTGG，由 Rund 等人在伊朗库尔德人中发现（1989 年，1991 年）。

.0342 β-零-地中海贫血
HBB、ALA27FS
移码，+C，密码子 27/28，GCCCTG 到 GCCCCTG，由Cai 等人在中文中发现（1989 年）。

.0343 β-零-地中海贫血
HBB、PHE71FS
移码，+T，密码子 71，TTT 到 TTTT，由Kazazian（1990）在中文中发现。

.0344 β-零-地中海贫血
HBB、MET1ARG
Kazazian（1990）在中国个体中发现了这种起始密码子突变体，从 ATG 到 AGG 。

.0345 β-零-地中海贫血
β-地中海贫血，莱蒙托夫型
HBB，MET1THR
Jankovic 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ） 的南斯拉夫人中发现了这种起始密码子突变体，从 ATG 到 ACG（1989 年）。Beris 等人发现了相同的突变（1993 年）在来自瑞士伯尔尼的一个家庭的父亲和女儿。与第一个报道的南斯拉夫家庭不同，瑞士患者的 Hb F 水平很高。该突变将起始蛋氨酸转化为苏氨酸并消除了 NcoI 识别位点。

（在许多其他基因的突变已根据基因本身进行表征的情况下，密码子计数从起始蛋氨酸开始。在这样的系统中，这种突变将被命名为met1-to-thr和血红蛋白S 突变将被指定为 glu7-to-val。）

莫尔查诺瓦等人（1998）描述了俄罗斯诗人米哈伊尔·尤里耶维奇·莱蒙托夫家族的一个分支中存在 3 代的β-地中海贫血。3代受影响成员的血液学数据与β-thal杂合性相容。序列分析显示起始密码子中 ATG 到 ACG 的变化。Jankovic 等人首次观察到它的家庭（ 1989 , 1990 ） 据说起源于克罗地亚。在那个家族中，突变伴随着同一染色体的第 2 密码子 CAC 到 CAT 的变化。这种常见的多态性在俄罗斯家族中未见。

.0346 β-零-地中海贫血
HBB，IVS1，GA，+1
Orkin 等人发现了 IVS1 的第 1 位剪接点突变体 G 到 A（1982）在一名地中海患者中。

.0347 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、GT、+1
Kazazian 等人在亚洲印度人和中国人中发现了 IVS1 第 1 位的剪接点突变体 G 到 T（1984 年）。

.0348 β-零-地中海贫血
HBB，IVS2，GA，+1
Treisman 等人在地中海发现了 IVS2 第 1 位的剪接点突变体 G 到 A（1982 年），在Chibani 等人的突尼斯语中（1988 年） ，以及Thein 等人的美国黑人（1988 年）。Hattori 等人发现了相同的突变（1992），他将这种突变称为 IVS2-1（GA）。

这是要描述的 5 元剪接位点最早的突变之一。Krawczak 等人分析了 101 个不同的点突变示例，这些点突变位于 mRNA 剪接点附近，并被认为是通过改变 mRNA 剪接的准确性或效率而导致人类遗传疾病（1992）发现 62 个位于 5-prime 剪接位点，26 个位于 3-prime 剪接位点，13 个导致新剪接位点的产生。他们估计，在导致人类遗传病的所有点突变中，多达 15% 会导致 mRNA 剪接缺陷。在 5 元剪接位点突变中，60% 涉及不变的 GT 二核苷酸。

Sierakowska 等人（1996）发现用靶向异常剪接位点的反义寡核苷酸对稳定表达 IVS2-654 β HBB 基因的哺乳动物细胞进行处理，以剂量依赖的方式恢复了正确的剪接，产生了正确的人β-珠蛋白 mRNA 和多肽。两种产品在治疗后持续长达 72 小时。寡核苷酸通过真正的反义机制修饰剪接，而对细胞生长和其他前mRNA的剪接没有明显的非特异性影响。Sierakowska 等人（1996）指出，这种使用反义寡核苷酸来恢复而不是下调靶基因活性的新方法适用于其他剪接突变体，并且具有潜在的临床意义。

这种突变在中国南部和泰国的患者中很常见，在某些地区占 20% 的β-地中海贫血。它会导致异常的 RNA 剪接。刘易斯等人（1998 年）在小鼠中模拟了这种突变，用人类突变 HBB 基因的单拷贝替换了 2 个（顺式）鼠成年 β-珠蛋白基因。没有纯合小鼠在出生后存活。携带这种突变基因的杂合小鼠产生的小鼠β-珠蛋白链数量减少，没有人类β-珠蛋白，并且患有中度严重的β-地中海贫血。杂合子表现出与其人类对应物相同的异常剪接，并提供了一个动物模型，用于测试在 RNA 或 DNA 水平上纠正剪接缺陷的疗法。

.0349 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、TG、+2
Chibani 等人在突尼斯人中发现了 IVS1 第 2 位的剪接点突变体 T 到 G（1988 年）。

.0350 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、TC、+2

Gonzalez-Redondo 等人在美国黑人中发现了 IVS1 第 2 位的剪接点突变体 T 到 C（1989 年）。Bouhass 等人研究的阿尔及利亚患者的 33 条地中海贫血染色体（1990） , 7 在 IVS1 的位置 2 进行了 T-to-C 转换。因此，这种突变可能在阿尔及利亚人群中很常见。他们观察了 2 名纯合子替代患者，通过标准电泳程序未检测到 Hb A。有趣的是，还观察到了该位置的另外两个可能的变化；见141900.0349和141900.0392。

.0351 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、17-BP DEL
Kazazian 和 Boehm（1988）在科威特人中发现了从 IVS1 中去除受体剪接位点的 17 个核苷酸的缺失。

.0352 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、25-BP DEL
Orkin 等人在亚洲印度人中发现了去除 IVS1 受体剪接位点的 25 个核苷酸的缺失（1983 年）。

.0353 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2、AG、-2
Antonarakis 等人在美国黑人中发现了 IVS2 的受体剪接位点从 CCACAGC 到 CCACGGC（位置 -2 处的 A 到 G）的变化（1984 年）和Atweh 等人（1985 年）。

这是最早描述的影响 mRNA 剪接的 3-prime 剪接位点突变的例子之一。在对 mRNA 剪接点附近发生并导致人类遗传病的 101 个不同的点突变示例进行分析时，Krawczak 等人（1992）发现 26 个涉及 3 个主要剪接位点。

.0354 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2、AC、-2
Padanilam 和Huisman（1986）在美国黑人中发现了IVS2 的受体剪接位点从CCACAGC 到CCACCGC（位置-2 的A 到C ）的变化。

.0355 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、44-BP、SS DEL
Kazazian 和 Boehm（1988）在一名地中海患者中发现了去除 IVS1 供体剪接位点的 44 个核苷酸的缺失。

.0356 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、GA、-1
在一名患有重型地中海贫血的埃及儿童中，Deidda 等人（1990）在 IVS1 的 -1 位发现 G 到 A 取代的杂合性，这改变了共有受体序列中存在的保守二核苷酸 AG。另一条染色体在第一个插入序列（IVS1）（ 141900.0360 ）的第 6 位携带 T 到 C 突变。后一种突变与单倍型 6 相关，在地中海地区经常观察到。新突变与单倍型 1 相关。该基因可以添加到突变列表中，使用 AflII 通过 Southern 分析可以识别。

.0357 β-加地中海贫血
HBB、IVS1、GC、+5
Kazazian 等人在患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的亚洲印度人中发现了 IVS1 供体位点共有序列（CAG-GTTGGT 到 CAG-GTTGCT）的第 5 位的 G 到 C 变化（1984 年）和Cheng 等人在具有相同障碍的中文中（1984 年）。

.0358 β-加地中海贫血
HBB、IVS1、GT、+5
这种突变是导致 β 加地中海贫血（ 613985 ） 的原因。Atweh 等人在地中海患者和盎格鲁撒克逊患者中发现 IVS1 供体位点共有序列（CAG-gttggt-to-CAG-gttgtt） 第 5 位的 G 到 T 变化（1987 年）和Gonzalez-Redondo 等人的美国黑人（1988 年）。Atweh 等人的 2 例（1987）处于不同的RFLP背景，表明它们代表孤立的突变。Atweh 等人（1987）表明在将克隆的基因转移到 HeLa 细胞中后，随后瞬时表达，IVS1 的正常供体剪接位点的部分失活和 2 个主要和 1 个次要隐蔽剪接位点的激活发生。这种突变对 mRNA 剪接的影响与另一个在相同位置具有 G-to-C 转换的 β-地中海贫血基因（ 141900.0357 ） 的影响相似。在一个德国家庭中罕见的β-地中海贫血病例中，Eigel 等人（1989）在 β-珠蛋白基因的内含子 1 供体位点发现了 G 到 T 的颠换。这可能是同一个突变。该患者是该突变的纯合子，并在 27 岁时死于铁过载导致的心力衰竭。

.0359 β-加地中海贫血
HBB、IVS1、GA、+5
Lapoumeroulie 等人在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的阿尔及利亚患者中发现了 IVS1 供体位点共有序列（CAG-GTTGGT 到 CAGGTTGAT）的第 5 位的 G 到 A 变化（1986 年）。

.0360 β-加-地中海贫血
HBB、IVS1、TC、+6
Orkin 等人在一名地中海患者中发现了 IVS1 供体位点共有序列（CAG-GTTGGT 到 CAG-GTTGGC）第 6 位的 T 到 C 变化（1982 年）。

.0361 β-加-地中海贫血
HBB，IVS2，CA，-3
Gonzalez-Redondo 等人在伊朗、埃及和美国黑人中发现了 IVS2 受体剪接位点 -3 位置的 C 到 A 变化（CAG 到 AAG）（1988 年）和Wong 等人（1989 年）。

.0362 β-加地中海贫血
HBB、IVS1、TG、-3
Wong 等人在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的沙特阿拉伯患者中发现 IVS1 受体剪接位点 -3 位的 T 到 G 变化（TAG 到 GAG）（1989 年）。事实上，Wong 等人（1989）在导致β-地中海贫血的β-珠蛋白基因的共有受体剪接序列中确定了2 个不同的核苷酸替换。一个位于 IVS1/外显子 2 连接处，另一个位于 IVS2/外显子 3 连接处（ 141900.0361 ）。两种突变都是单核苷酸取代，T-to-G 和 C-to-A，位于紧邻不变 AG 二核苷酸的位置 -3。对于 IVS2/外显子 3 突变，证明了 IVS2 核苷酸 579 处的隐秘剪接位点的异常剪接。

.0363 β-加地中海贫血
HBB，IVS1，CA，-8
Beldjord 等人在一名患有 β 加地中海贫血的阿尔及利亚患者（ 613985 ）中发现 IVS2 受体剪接位点 -8 位的 C 到 A 变化（1988 年）。

.0364 β-加地中海贫血
HBB、IVS1、GA、+110
Spritz 等人在患有 β-地中海贫血（ 613985 ）的地中海患者中发现 IVS1 的位置 110 处的 G 到 A 变化（1981 年）和韦斯特威和威廉姆森（1981 年）。该突变产生了一个新的剪接受体位点。

卡普兰等人（1990）研究了 β-地中海贫血的分子基础，在居住在魁北克省 Portneuf 县的法裔加拿大人中发生率约为 1%。他们表明，在人群中存在 2 种不同的 β-地中海贫血突变：一种涉及单倍型 1 上 IVS1 核苷酸 110 的 RNA 加工突变，以及通过第 39 位无义密码子（ 141900.0312 ） 导致链终止的点突变，发生在单倍型上2.

.0365 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、TG、+116
Metherall 等人在一名地中海患者中发现 HBB 基因中 IVS1 第 116 位的 T 到 G 变化（1986 年）。该突变产生了一个新的受体剪接位点，导致成熟 mRNA 中包含 IVS1 序列，在外显子 2 内产生移码和异常剪接下游 34 个氨基酸的终止密码子。

.0366 β-加-地中海贫血
HBB、IVS2、TG、+705
Dobkin 等人在一名患有 β 加地中海贫血的地中海患者（ 613985 ）中发现了 IVS2 位置 705 处的 T 到 G 变化（1983 年）。突变创造了一个新的受体剪接位点。

.0367 β-加地中海贫血
HBB、IVS2、CG、+745
Orkin 等人在患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的地中海患者中发现 IVS2 的位置 745 处的 C 到 G 变化（1982 年）。突变创造了一个新的受体剪接位点。

.0368 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2、CT、+654
Cheng 等人在中文中发现了 IVS2 第 654 位的 C 到 T 变化（1984 年）。

.0369 β-加地中海贫血
HBB、GGT24GGA 和 GLY24GLY
在一名患有 β 加地中海贫血的美国黑人患者（ 613985 ） 中，Goldsmith 等人（1983）发现密码子 24 从 GGT 变为 GGA。尽管在改变氨基酸序列方面保持沉默，但突变影响了 mRNA 的加工。

.0370 β-加地中海贫血
HBB，-101C-T，启动器
冈萨雷斯-雷东多等人（1989 年）在土耳其一名无症状的 β 地中海贫血携带者中发现核苷酸 -101 的 C 到 T 变化。这是导致β-地中海贫血的转录突变体之一。里斯塔尔迪等人（1990）表明，这种突变是意大利人群中β-地中海贫血的相对常见原因，它始终与单倍型 1 相关。这种启动子突变的复合杂合性和严重 β-地中海贫血的突变导致轻度形式的中间型地中海贫血（Murru 等人，1991 年）。在对意大利夫妇婴儿的研究中，其中 1 名成员是这种启动子突变的杂合子，Murru 等人（1993）证明突变导致婴儿期β-珠蛋白链产生的缺陷比成年期更严重。从胎儿-婴儿到成人的表达模式转变的时刻似乎在 2 岁左右。对于其他β-地中海贫血突变，尚未检测到这种与年龄相关的表达模式。假设在胎儿和成人年龄存在不同的远端 CACCC 框结合蛋白，它们对 β-珠蛋白基因启动子具有激活功能，Murru 等人（1993）推测，与成人相比，胎儿类型与突变的 CACCC 启动子的相互作用效率较低。他们认为，即使在新生儿中没有 HbA1A 时，这些发现也允许人们预测轻度表型。

马拉古达基等人（1999）报道了 25 名双杂合子 β-地中海贫血中间型患者和 45 名 β-地中海贫血杂合子的临床、血液学、生物合成和分子数据，在 CACCC 的远端 CACCC 框的帽位 -101 的核苷酸位置上进行了 C-to-T 取代。 HBB 启动子。这种突变被认为是地中海人群中沉默的β-地中海贫血突变中最常见的。在启动子突变和常见的严重β-地中海贫血突变的 25 个复合杂合子中，除了 1 个之外，所有的都患有轻度中间型地中海贫血，血红蛋白水平保持在 9.5 g/dl 左右，血红蛋白 F 水平低于 25%。对启动子突变杂合子中血液学和生物合成结果的严格评估表明，其中不到一半的血液学完全正常（沉默）。

.0371 β-加地中海贫血
HBB，-92C-T
Kazazian（1990）在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ） 的地中海患者中发现位置 -92 处的 C 到 T 变化。

.0372 β-加地中海贫血
HBB，-88C-T
奥金等人（1984）在患有 β 加地中海贫血症的美国黑人和亚洲印第安人的位置 -88 处发现了 C 到 T 的变化（ 613985 ）。

.0373 β-加地中海贫血
HBB，-88C-A
在患有 β 加地中海贫血的库尔德犹太人（ 613985 ） 中，Rund 等人（ 1989 , 1991 ） 在 -88 位置发现了 C 到 A 的变化。

.0374 β-加地中海贫血
HBB，-87C-G
Orkin 等人对一名患有 β 加地中海贫血的地中海患者（ 613985 ）（1982）在 -87 位置发现了 C 到 G 的变化。

.0375 β-加地中海贫血
HBB，-86C-G
Kazazian（1990）在一名患有 β 加地中海贫血的黎巴嫩患者（ 613985 ） 中发现 -86 位的 C-to-G 变化。

.0376 β-加地中海贫血
HBB，-31A-G
在一名患有 β 加地中海贫血的日本患者（ 613985 ） 中，Takihara 等人（1986）在 -31 位置发现了 A 到 G 的变化。另见Yamashiro 等人（1989 年）。

.0377 β-加地中海贫血
HBB，-30T-A，启动器
在一名患有 β 加地中海贫血的土耳其患者（ 613985 ） 中，Fei 等人（1988）在 -30 位置发现了 T 到 A 的变化（TATA 框突变）。费多罗夫等人（1992）在一名患有中间型地中海贫血的 Karachai 患者中发现了 T-30A 突变。

.0378 β-加地中海贫血
HBB，-30T-C，启动器
在一名患有 β 加地中海贫血的中国人（ 613985 ） 中，Cai 等人（1989）证明了一种新的β-地中海贫血突变：-30 位的 T-to-C 突变将正常的 TATA 框序列从 ATAAA 转换为 ACAAA。

.0379 β-加地中海贫血
HBB，-29A-G，启动子
Antonarakis 等人在美国黑人中发现 -29 位的 A 到 G 变化（TATA 框突变）（1984 年）和Huang 等人的一名患有 β 加地中海贫血的中国患者（613985）（1986 年）。

.0380 β-加-地中海贫血
HBB，-28A-C，启动器
在一名患有 β 加地中海贫血的库尔德犹太人（ 613985 ） 中， Poncz等人（1982 年）在 -28 位发现了 A 到 C 的变化（TATA 框突变）。

.0381 β-加地中海贫血
HBB，-28A-G，启动子
Orkin 等在中国患有 β 加地中海贫血的患者中（1983 年）在 -28 位发现了 A 到 G 的变化（TATA 框突变）。

.0382 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，TC，+3
在一名患有 β 加地中海贫血的美国黑人患者（ 613985 ） 中，Orkin 等人（1985）发现基因的 3 素数非翻译部分从 AATAAA 变为 AACAAA。这个和其他几个是 RNA 切割和多腺苷酸化突变体。

.0383 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，AG，+6
在一名患有 β 加地中海贫血的库尔德患者（ 613985 ） 中，Rund 等人（ 1989 , 1991 , 1992 ） 发现基因的 3 素非翻译部分从 AATAAA 变为 AATAAG。伦德等人（1992）使用这个和另一个多腺苷酸化突变（ 141900.0417 ） 来研究 poly（A） 信号在体内的功能，并评估这些突变导致地中海贫血表型的机制。对来自外周血的 RNA 的分析表明，在携带任一突变的患者中存在细长的 RNA 种类。RNA 加工的其他方面（起始、剪接）没有受到损害。

.0384 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，A DEL，+4
Kazazian（1990）在一名患有 β 加地中海贫血的阿拉伯患者（ 613985 ） 中发现 3 元 RNA 切割多腺苷酸化信号中的 A 缺失，即从 AATAAA 变为 AATAA。

.0385 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，G INS，+4
Jankovic 等人在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的地中海患者中（1989）发现 RNA 裂解-多聚腺苷酸化信号从 AATAA 变为 AATGAA。

.0386 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，AG，+5
Jankovic 等人在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ）的马来西亚患者中（1989）发现 RNA 切割-多腺苷酸化信号从 AATAAA 变为 AATAGA。

.0387 β-加地中海贫血
HBB、CAP、AC
在一名患有 β 加地中海贫血（ 613985 ） 的亚洲印度患者中，Wong 等人（1986）发现了一个帽位突变，特别是位置 1 的 A 到 C 变化。转录本的第一个核苷酸被指定为帽位；它通常是转录本非翻译部分中起始蛋氨酸密码子的 60-100 个核苷酸的 5 素数。帽位点是 7-甲基-G 帽添加到 mRNA 转录本的核苷酸。Wong 等人报道的突变（1987）是迄今为止报道的唯一帽位突变（ Kazazian, 1992 ）。

.0388移至 141900.0356

.0389 血红蛋白 伯明翰
HBB，9-BP DEL
威尔逊等人（1990）发现 leu-ala-his-lys 在位置 141、142、143 和 144 处丢失，并被 gln 残基取代。这些变化是缺失9个核苷酸的结果，即141密码子2 bp，142和143密码子全部，144密码子1 bp；剩余的 CAG 三联体（来自密码子 141 的 C 和来自密码子 144 的 AG）编码插入的谷氨酰胺。

.0390 加利西亚血红蛋白
HBB，3-BP DEL
在一名西班牙患者中，Wilson 等人（1990）发现 β 链 97 和 98 位的 his 和 val 已被 leu 残基取代。这种变化是由于删除了密码子 97 和 98 中的 ACG，并产生了剩余的三联体 CTG（密码子 97 中的 C 和密码子 98 中的 TG），其编码插入的亮氨酸残基。威尔逊等人（1990）考虑了 2 种机制，即在存在短重复的情况下发生错误配对，以及由于 DNA 螺旋的局部扭曲而被 DNA 聚合酶误读，作为血红蛋白 Birmingham 和血红蛋白 Galicia 中小缺失的基础。

.0391 血红蛋白 南密尔沃基
HBB、LEU105PHE
在一个英国血统家庭的 4 代人中，Honig 等人（1990）发现 15 人患有红细胞增多症。升高的血红蛋白水平伴随着左移的全血氧平衡曲线。5 名受影响的家庭成员需要采血以缓解因红细胞增多症引起的症状。在受影响的个体中，43% 的 β 链在 105 位含有亮氨酸到苯丙氨酸的取代。氧平衡曲线显示正常的玻尔效应，但协同性降低。

.0392 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1、TA、+2
布哈斯等人（1990）描述了一名患有 β-零地中海贫血（ 613985 ） 的阿尔及利亚患者，该患者是列为141900.0327的突变的遗传化合物和由 IVS1 第 2 位的 T 到 A 颠换组成的新突变。

.0393 血红蛋白 敦布里
血红蛋白尼阿波利斯
HBB、VAL126GLY
Bardakdjian-Michau 等人在研究一名 34 岁泰国男性的中间型β-地中海贫血表型的机制时（1990）发现了一种新的 β-血红蛋白变体，val126-to-gly，他们将其称为 Hb Dhonburi。该变体不稳定，但表现出正常的氧结合特性。帕加诺等人（1991）在意大利南部的 3 个不相关的家庭中发现了相同的氨基酸替代，并将其命名为 Neapolis。GTG 到 GGG 的突变是造成这种变化的原因。8 名杂合子患者表现出轻度β-地中海贫血的血液学和生物合成改变。这些特征与 Hb E（ 141900.0071 ）、Hb Knossos（ 141900.0149 ） 和 Hb Malay（ 141900.0168 ）的特征非常相似），所有这些都具有单个碱基替换，通过激活外显子 1 中的隐蔽供体位点，导致氨基酸替换和前体 β-mRNA 可变剪接。

莫吉米等人（2004）在伊朗北部的一个家庭中证明了这种变体。

.0394 爱荷华州血红蛋白
HBB、GLY119ALA
普拉塞斯卡等人（1990）在一个黑人婴儿和她的母亲身上发现了 β119 位点的甘氨酸转阿拉突变。该婴儿也是 Hb S 杂合子（ 141900.0243 ）。爱荷华州血红蛋白的变化不影响稳定性或携氧特性；母亲和孩子的血液学数据均正常。

颂吉等人（2004）描述了复合杂合状态下的 Hb Iowa，而不是最初报告中的 Hb S，而是 Hb C（ 141900.0038 ）。该患者是一名非洲裔美国女孩，最初在新生儿筛查期间被诊断为纯合 Hb C。这两个病例都表明没有与这种罕见的血红蛋白变异相关的异常血液学表现。然而，在这两种情况下，Hb Iowa 在常规新生儿筛查中都被误认为是 Hb F。新生儿对 Hb Iowa 的错误识别导致Plaseska 等人的患者误诊为镰状细胞病（1990）和Somjee 等人的患者中的 Hb C（2004 年）。

.0395 β-地中海贫血
HBB、1-BP INS、A、CODON 47
Losekoot 等人在苏里南的 β 地中海贫血携带者（ 613985 ） 中（1990）检测到 HBB 基因中的移码插入：密码子 47 处的单个核苷酸（+A） 导致在位置 52 处形成终止密码子。

.0396 加来血红蛋白
HBB、ALA76PRO
Wajcman 等人对一名20 岁以来患有慢性贫血的 43 岁女性进行了研究（1991）发现了这种新的血红蛋白变体，其氧亲和力降低。

.0397 血红蛋白增城
HBB、LEU114MET
通过 IEF 和反相高效液相色谱法检测的中国新生儿脐带血样本中检测到了这种变异（Plaseska 等人，1990 年）。该突变与 Hb Masuda（ 141900.0172 ） 中的另一个突变一起发生。

.0398 血红蛋白 TERRE HAUTE
β-加地中海贫血
HBB, LEU106ARG
亚当斯等人（ 1978 , 1979 ） 描述了一种血红蛋白变异体，导致具有显性遗传的严重β-地中海贫血。他们得出结论，他们称之为 Hb Indianapolis 的突变（见141900.0117），携带 cys112-to-arg 突变。随后对确实携带这种突变但受影响最小的2个家庭的描述促使对原始家庭进行了重新研究。两个变种的原始携带者都死于严重的贫血症。然而，通过使用 PCR，从 10 年前的骨髓显微镜载玻片中回收到足够的 DNA 来对 β-珠蛋白基因的第三个外显子进行测序。这些研究表明在 β-珠蛋白链的 106 位上用精氨酸代替了亮氨酸。为了避免与 cys112-to-arg 突变混淆，Hb Indianapolis 的名称与该突变密切相关，Coleman 等人（1991）将原来的变体血红蛋白重命名为 Hb Terre Haute。由高度不稳定的变异β链引起的显性遗传的β-地中海贫血，如HB Indianapolis，是由β链的快速分解代谢和随后的骨髓内成红细胞破坏引起的。这些不同于经典的不稳定血红蛋白变体，其中大多数损伤发生在循环中的红细胞上，导致溶血性贫血而不是红细胞生成受损。

.0399 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，AG，+4
在一名患有轻度、非输血依赖性β-地中海贫血表型的荷兰患者中（ 613985 ），Losekoot 等人（1991）在切割-聚腺苷酸化序列中发现了一个突变。使用变性梯度凝胶电泳（DGGE） 和通过 PCR 扩增的基因组 DNA 的直接测序检测到突变，AATAAA-to-AATGAA。

.0400 血红蛋白瓦莱塔
HBB、THR87PRO
库特拉尔等人（1991）描述了一种新的血红蛋白变体，称为 Hb Valletta，其特征在于 β 链 87 位的苏氨酸到脯氨酸取代。发现该突变与 γ 链变体 Hb F-Malta-I（ 142250.0014 ） 的突变有关，该突变在 G-γ 链的第 117 位具有 his-to-arg 突变。这两个基因相距 27 至 28 kb。没有鉴定出仅具有一种或另一种突变的染色体。

.0401 血红蛋白杰克逊维尔
HBB、VAL54ASP
Gaudry 等人12 岁黑人男性患有脾肿大和贫血（1990）发现了一种通过电泳异常表现出来的血红蛋白变异体。发现这种不稳定的血红蛋白在 β 链的 54 位用天冬氨酸取代了缬氨酸。

.0402 血红蛋白切斯特菲尔德
HBB、LEU28ARG
登等人（1991）报道了一名患有严重杂合 β 地中海贫血的患者，其特征是大包涵体，导致外显子 1 的密码子 28 中的单个碱基取代 CTG 到 CGG。称为 Hb Chesterfield 的突变血红蛋白具有不稳定的 β 链。患者是一名 34 岁的英国女性，她在 7 岁时出现腹痛、贫血、黄疸和肝脾肿大。她从 10 岁起就依赖输血。由于输血需求增加，13 岁时进行了脾切除术。28 岁时需要进行胆囊切除术。

.0403 血红蛋白 QUEBEC-CHORI
血红蛋白 CHORI
HBB、THR87ILE
Witkowska 等人（1991）发现一名 3 岁女孩的镰状细胞病是由于 Hb S 基因的复合杂合性和称为 Hb Quebec-Chori 的新突变所致（“Chori”是奥克兰儿童医院研究所的首字母缩写词。）虽然纯化的变体具有与 Hb A 相似的凝胶特性，但它与 Hb S 的混合物导致聚合延迟时间与Hb S 的均质溶液。镰刀基因遗传自父亲，他是黑人，最初来自圭亚那。新的突变体是从母亲那里继承来的，母亲是白人，有英国-爱尔兰-法国加拿大血统。通过肽分析，发现新的血红蛋白具有异亮氨酸取代苏氨酸87。

.0404 血红蛋白 REDONDO
血红蛋白伊原
HBB、HIS92ASN-TO-ASP
在一名患有慢性溶血性贫血的葡萄牙患者中，Wajcman 等人（1991）发现了一种不稳定的血红蛋白，其中含有 his92 到 asn 的替代物。该变体很容易失去其血红素基团，并在体外发生快速脱酰胺作用，产生 asp92 半血红蛋白。患者红细胞的氧亲和力增加，导致红细胞生成刺激和大红细胞溶血病。原野等人（1991）在一名患有溶血性贫血的日本女性身上发现了同样的不稳定血红蛋白变异体，并将其命名为 Hb Isehara。

除 Hb Redondo 外，还报道了 6 种其他罕见的 Hb 变体，其中 asn 残基脱酰胺化为 asp 作为自发的翻译后修饰：Hb J（Sardegna）（ 141850.0036 ）、Hb J（Singapore）（ 141800.0075 ）、Hb La Roche-sur-Yon（ 141900.0482 ）、Hb Osler（ 141900.0211 ）、Hb Providence（ 141900.0227 ） 和 Hb Wayne（ 141850.0004 ）。

.0405 血红蛋白科英布拉
HBB、ASP99GLU
在居住在葡萄牙科英布拉的一个葡萄牙家庭中，Tamagnini 等人（1991）确定了一种高氧亲和力血红蛋白变体。残基 99 的天冬氨酸被 β 链中的谷氨酸取代。两名受影响的成员出现红细胞增多症，血红蛋白水平为 18 至 20 g/dl。密码子 99 处的 GAT 到 GAA 突变代表该特定位置的第七种替代类型。根据对突变的调查，Tamagnini 等人（1991）提出密码子 GAC（asp）、GAT（asp）、GAG（glu） 和 GAA（glu） 对突变事件特别敏感。

.0406 β-加-地中海贫血
HBB，-32C-A，启动子
林等人（1992）描述了 TATA 框中的突变，其序列为 CATAAA，位于帽位上游约 30 个核苷酸处。该突变将 CATAAA 更改为 AATAAA。

.0407 血红蛋白克利夫兰
HBB、CYS93ARG 和 GLU121GLN
见威尔逊等人（1991 年）。这种血红蛋白变体结合了 Hb D（glu121-to-gln；141900.0065）和 Hb Okazaki（cys93-to-arg；141900.0207）中存在的突变。

.0408 格勒诺布尔血红蛋白
HBB、PRO51SER 和 ASP52ASN
参见Lacombe 等人（1990 年）。在 Hb Osu Christiansborg（ 141900.0212 ）中也发现了 asp52 到 asn 的突变。

.0409 血红蛋白小平
HBB，HIS146GLN
这种异常血红蛋白是在一名 75 岁的日本男性中发现的，他的 Hb A（1c） 水平异常低（Harano 等人（1990 年，1992 年））。该患者正在接受慢性肾功能衰竭的治疗。密码子 146 中 CAC 到 CAA 的变化是组氨酸被谷氨酰胺取代的原因。Hb Kodaira 是第五个涉及 β 链末端密码子的血红蛋白变体。其他是 Hb Hiroshima（ 141900.0110 ）、Hb York（ 141900.0305 ）、Hb Cowtown（ 141900.0056 ） 和 Hb Cochin-Port Royal（ 141900.0051 ）。

.0410 蒙特利尔血红蛋白
HBB、9-BP DEL 和 12-BP INS
普拉塞斯卡等人（1991）描述了一种新变体，其 β 链 1 残基比正常的长，这是由于在 73、74 和 75 位缺失 asp、gly 和 leu 以及插入 ala、arg、cys 和 gln在他们的位置。蒙特利尔血红蛋白不稳定。

.0411 血红蛋白尼科西亚
HBB、LYS17GLN
参见斯皮瓦克（1989）。

.0412 血红蛋白 ST。弗朗西斯
HBB、GLU121GLY
参见Abourzik 等人（1991 年）。该突变与 Hb D（Los Angeles）（ 141900.0065 ） 中的核苷酸相同。

.0413 血红蛋白八幡
HBB, CYS112TYR
见Harano 等人（1991 年）。

.0414 血红蛋白兰乔蜃景
HBB, HIS143ASP
在一名患有轻度贫血的 17 岁男性中检测到一种变异血红蛋白，该变异血红蛋白是由天冬氨酸取代 β 链残基 143 处的组氨酸而产生的（Moo-Penn 等人，1992 年）。

.0415 β-零-地中海贫血
HBB、GLU90TER
Hattori 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ）的日本家庭中受影响的成员中（1992）在密码子 90 中发现了 GAG 到 TAG 的变化，用终止密码子代替了谷氨酸。这种突变以前只在日语中发现过，Harano 等人报道了第一例（1989 年）。

.0416 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2AS、-3、CG
服部等（1992）在一名患有β-零地中海贫血的日本患者中发现了这种突变（ 613985 ）。异常是鸟嘌呤取代了 IVS2 核苷酸 848 处的胞嘧啶。该核苷酸位于受体剪接序列中的位置-3。Wong 等人报道了一名伊朗患者同一部位的 C 到 A 突变（1989）；见141900.0362。

.0417 β-加地中海贫血
HBB、3-NT、5-BP DEL、AATAAA-A
伦德等人（1992）使用涉及 5-bp 缺失的多腺苷酸化突变（AATAAA-to-A） 和另一个突变（ 141900.0383 ） 来研究体内多聚（A） 信号的功能并评估多腺苷酸化突变导致的机制地中海贫血表型。

.0418 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1AS、GC、-1
Renda 等人在患有 β-零地中海贫血（ 613985 ）的西西里受试者中（1992）在第一个内含子的受体剪接位点鉴定了不变 AG 二核苷酸中的 GC 取代。在同一核苷酸中，GA 取代是埃及人中β-零地中海贫血的常见原因（见141900.0356）。虽然已知不变的 GT 或 AG 二核苷酸剪接点的突变会导致β-零地中海贫血，但并未对Renda 等人报道的特定患者进行研究（1992）确定这实际上是一种β-零地中海贫血突变。

.0419 β-零-地中海贫血
HBB、1-BP DEL、GTG-TG
Rosatelli等人在撒丁岛人口的 3,000 个 β-地中海贫血（ 613985 ） 染色体中的 3 个（1992）发现在密码子 1（GTG-to-TG） 处缺失单个核苷酸 G，这导致移码和在密码子 3 处形成同相终止密码子。此外，测序显示在密码子 2珠蛋白基因是一个单核苷酸替换，C 到 T，这是地中海人群中常见的沉默替换（Orkin 等人，1982 年）。

.0420 血红蛋白马斯喀特
HBB、LEU32VAL
在来自阿曼的一个阿拉伯家庭的 2 名成员中，Ramachandran 等人（1992 年）通过反相高效液相色谱法在 β-32 位发现了 leu 到 val 的替代物。1 人与 Hb S 一起发生，另一人与 Hb A 一起发生。虽然 Hb Muscat 稍微不稳定，但它的存在对其携带者的健康没有明显的不利影响。

.0421 血红蛋白 BAB-SAADOUN
HBB、LEU48PRO
在一个住在突尼斯的年轻阿拉伯男孩身上，Molchanova 等人（1992）在 β 链中检测到 leu48 到 pro 的取代。由于父母没有变异，它可能是通过自发突变发生的。它被认为不是溶血性贫血的原因。

.0422 血红蛋白曼哈顿
HBB，1-BP DEL，-G，CODON 109
随着产生β-地中海贫血的HBB基因等位基因的发现，很明显HBB的第3外显子中β-地中海贫血突变相对较少，尽管该外显子约占编码区的30%。外显子 3 早期的 1 bp 移码突变和无义突变在杂合状态下产生慢性溶血性贫血似乎是一般规则。另一方面，杂合状态下外显子 1 和 2 中的这种类型的突变产生具有与正常表型轻度偏差的β-地中海贫血特征。卡扎兹安等人（1992）报道了这个规则的另一个例子：在一名患有慢性溶血性贫血的 78 岁立陶宛德系犹太人中，他们在密码子 109 中显示出 -1 移码（-G）。珠蛋白被称为 β-曼哈顿，因为该球蛋白的居住地病人。

.0423 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2、GC、-1
在一个南斯拉夫家庭的 4 名成员中，他们表现出严重的小红细胞增多症和低色素性贫血（ 613985 ），Jankovic 等人（1992）在 IVS2 的最后一个核苷酸中发现了 GC 突变的杂合性。内含子 2 的受体剪接位点的不变 AG 二核苷酸的这种变化消除了正常剪接。IVS2受体剪接位点的另外两个突变已被确定为β-零地中海贫血的原因。见141900.0353和141900.0354。

.0424 中间型β-地中海贫血
布雷西亚
血红蛋白 DURHAM-NC
HBB、LEU114PRO
在意大利北部血统（布雷西亚-伦巴第）的一个家庭中，Murru 等人（1992）发现一名 14 岁女孩的临床表型为重度中间型地中海贫血（ 613985 ），其密码子 114 处 CTG 到 CCG 的杂合变化导致 β-珠蛋白链中的亮氨酸被脯氨酸取代。所得血红蛋白四聚体高度不稳定并在外周红细胞中沉淀形成包涵体。这种杂合子中存在的异常严重的表型被认为是由三重α-珠蛋白基因座的共同遗传来解释的。

deCastro 等人对一名 29 岁的爱尔兰血统女性在第一次怀孕期间患有地中海贫血样贫血症（1992 年）在珠蛋白基因的 Southern 印迹分析中没有发现明显的结构改变，但发现 α：β 珠蛋白链合成比率为 0.91（对照 = 0.94）。因为他们怀疑是一种不稳定的血红蛋白病，而且这些疾病中的许多是由于 β-珠蛋白链的外显子 3 的点突变引起的，所以他们进行了 PCR-SSCP 分析，结果显示异常。测序显示在密码子 114 处的 T 到 C 转换导致亮氨酸到脯氨酸的取代。他们将血红蛋白变体称为达勒姆-NC，以将其与以英格兰城市命名的血红蛋白达勒姆区分开来。该突变在 HBB 基因的外显子 3 中产生了一个新的 MspI 限制性位点。德卡斯特罗等人（1994）证明，这种血红蛋白病与 β-珠蛋白基因外显子 3 内的其他几种血红蛋白病一样，例如 Hb Showa-Yakushiji（leu110-to-pro; 141900.0262 ），会导致地中海贫血和/或溶血表型，伴有中度严重的小细胞贫血作为常染色体显性遗传。

金等人（2001）描述了一个具有显性遗传性β-地中海贫血的韩国家庭的分子和血液学特征。携带者的特征是中度贫血、低色素、小红细胞症、Hb A2 和 Hb F 水平升高以及脾肿大。证明了 HBB 密码子 114 处 CTG（leu） 到 CCG（pro） 的变化。他们将异常血红蛋白称为 Hb Durham-NC/Brescia。

.0425 β-加地中海贫血
HBB，-90C-T，启动子
Faustino 等人在一名患有 β-地中海贫血（ 613985 ）的无症状葡萄牙女性中（1992）在近端 CACCC 框的 -90 位置发现了 C 到 T 转换的杂合性。

.0426 中间型β-地中海贫血，占主导地位
HBB、IVS2DS、2-BP DEL、AG
Faustino 等人在一个患有“主要”中间型 β-地中海贫血的葡萄牙家庭（ 613985 ）（1992）发现 HBB 基因的 IVS2 中核苷酸 4 和 5（AG） 缺失，将 GTGAGT 转化为 GTGTCT。

在一个 5 代葡萄牙家庭中，Faustino 等人（1998）描述了中间型β-地中海贫血的一种常染色体显性遗传形式。携带者表现为中度贫血、低色素、小红细胞增多症、Hb A2 和 Hb F 升高、脾肿大、肝肿大和脾切除术后外周红细胞包涵体。发现分子基础是在 HBB 基因的内含子 2 的 5 素剪接位点共有序列中缺失 2 个核苷酸 AG。GTGAG 序列中的第四和第五个核苷酸被删除。通过 RT-PCR 和初级延伸分析进行的网织红细胞 RNA 研究显示 3 个异常加工的转录物，在测序时显示对应于（1） 外显子 2 的跳过，和（2） 2 个神秘剪接位点的激活（密码子 59 之间）和 60），以及在第二个内含子中的核苷酸 47。福斯蒂诺等人（1998）提出，这种拉长的 β 链不能与 α-珠蛋白链结合形成功能性血红蛋白分子。然后，它的降解会耗尽红系前体的蛋白水解防御机制，导致过量的游离 α 链的蛋白水解效率低下。

.0427 血红蛋白 DUINO
HBB、HIS92PRO 和 ARG104SER
瓦伊克曼等人（1992）证明 Hb Duino 是一种不稳定的血红蛋白，它携带 2 个点突变，即 Hb Newcastle（ 141900.0197 ） 的 his92-to-pro 突变和 Hb Camperdown（ 141900.0042 ）的 arg104-to-ser 突变。家族研究表明，Hb Newcastle 异常是已经携带 Hb Camperdown 替代的基因的从头突变。Wajcman 等人研究的意大利家庭的一名成员（1992）患有溶血性贫血。

.0428 巴登血红蛋白
HBB、VAL18MET
迪沃基等人（1992 年）分析了居住在前德意志民主共和国的德国血统儿童的血红蛋白，并表现出中间型β-地中海贫血的典型临床特征。他的 11 号染色体和他母亲的 1 号染色体在密码子 18 处携带 GTG 到 ATG 突变，导致缬氨酸残基被蛋氨酸残基取代。由于在同一条染色体上存在 IVS1 +5 G-to-C 地中海贫血突变（ 141900.0357 ） ，新发现的 β 链变异体称为 Hb Baden，仅占患者及其母亲血红蛋白的 2% 至 3% . 在另一条遗传自父亲的染色体上，男孩携带了 Hb Dhonburi 的 val126 到 gly 突变（141900.0393），它本身有点不稳定，并伴有轻微的地中海贫血特征。

.0429 格拉茨血红蛋白
HBB、HIS2LEU
刘等人（1992 年）通过阳离子交换高效液相色谱法意外检测到 2 种异常血红蛋白，该色谱法使用旨在定量糖尿病患者血液样本中 Hb A1c 的自动化系统进行。变体与快速移动的 Hb A1c 一起洗脱。在 4 名明显无关的健康成年人中发现的其中一种变体涉及 β 链第 2 位的组氨酸残基变为亮氨酸残基。第二个变体与 Hb Sherwood Forest（ 141900.0261 ） 相同。

.0430 β-零-地中海贫血
HBB, MET1ILE
在意大利血统的典型 β-地中海贫血（ 613985 ） 携带者中， Saba 等人（1992）证明了 HBB 基因起始密码子的 G 到 A 转换，产生了异亮氨酸取代蛋氨酸。起始蛋氨酸的缺失导致β-珠蛋白mRNA 翻译缺陷，并且可能决定了完全没有β-链生产。事实上，翻译的起始可能发生在位于密码子 21-22 的第一个下游 ATG 序列上。由此产生的框外阅读可能在密码子 60-61 处的新 UGA 终止密码子处终止。先前在 α（ 141850.0022 ） 和 β（ 141900.0344 ） 中描述的起始密码子突变） 珠蛋白基因都会导致受影响的珠蛋白基因完全失活。

Landin 等人在瑞典北部居住的 3 代家庭的 7 名成员中（1995）发现 HBB 基因的起始密码子突变 ATG-to-ATA。该突变将起始密码子从蛋氨酸更改为异亮氨酸，并导致β-零地中海贫血表型。受影响的家庭成员都表现出典型的β-地中海贫血特征的血液学检查结果，伴有轻微贫血、显着的小红细胞增多症和 Hb A2 水平升高。请参阅141900.0345了解起始密码子突变 ATG 到 ACG，它将蛋氨酸变为苏氨酸。

.0431 血红蛋白卡尔斯科加
HBB, ASP21HIS
在对一名 48 岁瑞典女性的 Hb A（1c） 进行量化过程中，Landin（1993）发现了一种变异血红蛋白，约占总血红蛋白的 39%。一项研究表明密码子 21 中的 GAT 到 CAT 突变，对应于 asp21 到他的替换。正如从分子中取代的位置所预测的那样，它与任何明显的血液学异常无关。

.0432 血红蛋白 MUSKEGON
HBB、GLY83ARG
在对一个 1 岁男孩和他的父亲进行常规血液学评估时，Broxson 等人（1993）发现了一种变异血红蛋白，它在电泳上产生一条与镰状血红蛋白相同位置的条带。对其他家庭成员的筛查显示，祖母和一位叔叔也有这种变异。氨基酸分析表明，β-珠蛋白链第 83 位的甘氨酸已被精氨酸取代。该 gly83 是一个外部残基，没有显着的分子间或分子内接触，预计该残基的突变不会导致变体的功能特性发生任何变化。

.0433 血红蛋白虎斑
HBB、ASP79HIS
Molchanova 等人对一名 36 岁的埃塞俄比亚血统健康男性血液学检查结果正常（1993）发现了一种在醋酸纤维素上具有电泳迁移率的血红蛋白变体，类似于 Hb S。DNA 研究表明 GAC 到 CAC 转换导致 asp79 到他的氨基酸取代。

皮斯蒂达等人（2001）在撒丁岛萨萨里区的一个高加索人身上发现了同样的突变。

.0434 从数据库中删除

.0435 血红蛋白 SARREBOURG
HBB、GLN131ARG
杜维格等人（1987）在因血尿和弥漫性疼痛住院的 9 岁男孩身上发现了一种新的不稳定血红蛋白。临床检查显示孤立的脾肿大，没有肝肿大或淋巴结肿大。他贫血，变异血红蛋白占总血红蛋白的 30%。分子研究揭示了精氨酸替代谷氨酰胺-131。

.0436 圣纳泽尔血红蛋白
HBB, PHE103ILE
在 4 个明显无关的法国家庭中，Wajcman 等人（1993）发现 5 名患者携带与中度红细胞增多症相关的血红蛋白变异体。结构异常是苯丙氨酸 103 被异亮氨酸取代。所涉及的残基与 Hb Heathrow（ 141900.0102 ）中的残基相同，即phe103 到亮氨酸的取代。Hb Saint Nazaire 中氧亲和力的增加远低于 Hb Heathrow。用亮氨酸替换位于血红素袋内的苯丙氨酸 G5 消除了血红素和珠蛋白之间的几种接触，并导致血红素环境与在肌红蛋白中观察到的相似。相比之下，用异亮氨酸替换 G5 可能会引入较少的结构修饰。

.0437 血红蛋白 HRADEC KRALOVE
香港血红蛋白
HBB、ALA115ASP
在一个捷克家庭中，Divoky 等人（1993）发现β-珠蛋白基因的密码子 115 中的 GCC 到 GAC 突变是显性β-地中海贫血性状的原因。变异血红蛋白明显不稳定。一对母女为杂合子，表现为中度贫血、网织红细胞增多症、有核红细胞、靶细胞、亨氏小体形成和脾肿大。两者都显着增加了胎儿血红蛋白的合成。

.0438 血红蛋白 MANUKAU
HBB、VAL67GLY
费伊等人（1993）描述了 2 兄弟出现非球形红细胞溶血性贫血的血红蛋白 Manukau，他们在 6 个月大时变得依赖输血。临床表现的严重程度似乎受到并存的α-地中海贫血的调节。兄弟俩的母亲是纽埃人，父亲是新西兰毛利人。第二个不寻常的特征是 β-141 leu 的修饰，它似乎被删除了，因为翻译后修饰将 leu-141 变成了标准氨基酸分析和测序方法未检测到的残基（可能是羟基亮氨酸）。Hb Coventry（ 141900.0055 ） 中也有同样的特征。

.0439 血红蛋白维拉韦德
HBB, SER89THR
在西班牙一名患有严重红细胞增多症的 41 岁男性中，Wajcman 等人（1993）发现了一种具有非常高的氧亲和力和显着降低的协同性的电泳沉默血红蛋白变体。通过混合正常和异常的β链，通过反相HPLC分离异常的胰蛋白酶肽，并通过质谱对肽进行测序来确定结构异常。丝氨酸 89 被苏氨酸取代。

.0440 血红蛋白霍维克
HBB、TRP37GLY
在对一名 44 岁男性进行常规血液学检查期间，Owen 等人（1993）发现了一种新的血红蛋白，具有高氧亲和力和甘氨酸替代色氨酸 37。由于 α-1 和 β-2 链之间的氢键、盐桥和范德华接触的数量减少，预计这种变化将导致脱氧血红蛋白形式的不稳定。血红蛋白为 16.3 g/dL。该变体占血红蛋白的 29%，表明新生 Hb Howick 链的稳定性降低或表达水平受损。

.0441 血红蛋白丹佛
HBB、PHE41SER
更稳定的等人（1994）据报道，一名来自科罗拉多州丹佛市的 16 岁白人男孩在拔牙时发现皮肤、嘴唇、黏膜、结膜和甲床发绀。母亲也有终生发绀，虽然没有症状，但在怀孕期间曾患有严重贫血症。外祖母和姑姑有慢性发绀和轻度贫血。电泳、HPLC和等电聚焦均未发现与血红蛋白A分离的异常血红蛋白条带。然而，热试验显示血红蛋白不稳定，O2 研究显示解离曲线明显右移。在色谱分析中，发现新的变体——血红蛋白丹佛——在 β 链的 41 位带有丝氨酸取代苯丙氨酸。除了降低 O2 亲和力外，血红蛋白丹佛伴有中度网织红细胞增多症和轻度贫血。血红蛋白 γ 基因中的相应替换见于血红蛋白 F（辛辛那提）（HBG2；142250.0041）并且与发绀有关。

.0442 血红蛋白贝克曼
HBB、ALA135GLU
拉赫巴尔等人（1991）在一名患有慢性贫血、小红细胞症和可触及脾脏的 32 岁非裔美国女性中发现了 Hb Beckman，这是 HBB 基因第 135 位的丙氨酸到谷氨酸突变。虽然在 135 位取代脯氨酸（Hb Altdorf；141900.0007 ） 会导致不稳定的血红蛋白变体对氧的亲和力增加，但谷氨酸的取代具有相反的效果，即 Hb Beckman 具有降低的氧亲和力。

.0443 血红蛋白 韩国
HBB、VAL33DEL 或 VAL34DEL
Park 等人报道了从头突变（1991 年）在一个 8 岁男孩中出现轻度贫血症状，发现黄疸伴中度脾肿大。PCR 和 HBB 基因的 DNA 测序表明该突变导致 33 或 34 位氨基酸的缬氨酸（GGT） 缺失，而不会改变亚基其余部分的阅读框。缺失似乎严重破坏了珠蛋白结构，产生类似于无效红细胞生成的β-地中海贫血临床表型。

.0444移至 141900.0452

.0445 血红蛋白 D（NEATH）
HBB、GLU121ALA
在对伦敦医学院一年级学生的基因调查过程中， Welch 和 Bateman（1993）在一名 18 岁的高加索女性中发现了 Hb D（Neath ） 。在变体 HBB 链中，第 121 位的谷氨酸残基被丙氨酸取代。

.0446 血红蛋白清洗剂
HBB、VAL11PHE
克里希南等人（ 1993 , 1994 ） 报道了一个匈牙利裔美国血统家族的 3 代中 6 名成员在 HBB 链的第 11 位发生了 val-to-phe 突变。先证者患有原发性肺动脉高压，其他家庭成员轻度贫血。据报道，至少一种其他 Hb 变体 Hb Warsaw（ 141900.0257 ） 与肺动脉高压有关。Hb Washtenaw 稍不稳定，氧亲和力低。

.0447 血红蛋白 ALESHA
HBB、VAL67MET
莫尔查诺瓦等人（1993）在一名 15 岁的俄罗斯患者中发现了 Hb Alesha，他患有严重的溶血性疾病、贫血、脾肿大、亨氏体形成，尽管在 3 岁时进行了脾切除术，但仍需要输血。血红蛋白 β 的 PCR 扩增和序列分析基因表明在密码子 67 处发生 GTG 到 ATG 的点突变，导致缬氨酸到蛋氨酸的转变。莫尔查诺瓦等人（1993）假设缬氨酸被较大的甲硫氨酰残基取代，通过破坏缬氨酸和血红素基团之间的非极性键，显着降低了血红蛋白分子的稳定性。

.0448 血红蛋白 DIEPPE
HBB, GLN127ARG
Girodon 等人（1992）报道了一名患有慢性贫血的 31 岁法国女性的 Hb Dieppe。DNA 测序揭示了 β-珠蛋白基因第 127 位的错义突变（GAG-to-CGG），导致谷氨酰胺向精氨酸转变。血红蛋白变体高度不稳定；在 127 位引入带正电的亲水残基会破坏 α 和 β 亚基之间的紧密接触。

.0449 血红蛋白 东栃木
血红蛋白
HBB、GLY24DEL 或 GLY25DEL
Hb Higashitochigi 是由Fujisawa 等人发现的（1993）一个 2 岁的日本男孩患有慢性紫绀。由于基因组 DNA 中 3 个核苷酸的缺失（密码子 24-25：GGTGGT-to-GGT），该变体缺少一个甘氨酸残基。甘氨酸的缺乏可能会间接扭曲血红素袋，导致 β 链的氧结合减少和四聚体分子中正常 α 链的氧释放受损。

.0450 血红蛋白 TROLLHAETTAN
HBB、VAL20GLU
兰丁等人（1994）为 40 多种血红蛋白变体添加了另一个例子，这些变体与红细胞增多症相关的氧亲和力增加。在瑞典特罗尔海坦的一名 23 岁男性的 3 代家族中，Landin 等人（1994）在密码子 20 处观察到 GTG 到 GAG 转换的杂合性，这预测了 val 到 glu 的取代，这在蛋白质水平上得到了证实。突变发生在与血红蛋白 Olympia（ 141900.0210 ）相同的密码子中，显示 val20-to-met 氨基酸取代。

.0451 血红蛋白泰恩
HBB、PRO5SER
在一个变异的血红蛋白中，称为 Hb Tyne，Langdown 等人（1994）观察到密码子 5 中 CCT 到 TCT 的变化预测丝氨酸取代脯氨酸。在通过酶免疫测定法检测到异常低水平的糖基化血红蛋白后，该变体首次在一名 66 岁的糖尿病男性中发现，并且确认性离子交换高效液相色谱显示存在异常血红蛋白。因此，Langdown 等人（1994）在一个明显无关的糖尿病男性中发现了相同的突变。变异的发生都与任何异常的血液学发现无关。

.0452 血红蛋白药湖
HBB、VAL98MET 和 LEU32GLN
科尔曼等人（ 1993 , 1995 ） 调查了一名快速发展为重型β-地中海贫血表型的高加索女婴的输血依赖性溶血性贫血的分子基础。父亲和母亲血液学均正常。一个 HBB 等位基因的 DNA 序列显示出 2 个突变，一个是中度不稳定的 Hb Koln（ 141900.0151 ），另一个是由 CTG 到 CAG 颠换导致的新的 leu32 到 gln 变化。新的血红蛋白被称为 Hb Medicine Lake。亲水性 gln32 具有不带电的极性侧链，可能会扭曲 B 螺旋并引发进一步的分子不稳定性。这种突变的生物合成研究表明，β-珠蛋白合成不足，早期失去了β-珠蛋白链。科尔曼等人（1995）指出了 14 种先前描述的血红蛋白变体，在同一多肽链中具有 2 个突变。大多数这些罕见的疾病可能是通过同源交叉产生的。然而，这种机制无法解释 Hb Medicine Lake，因为父母双方都没有可检测到的异常血红蛋白基因。因此，推测这是一个真正的双从头突变。

.0453 血红蛋白烧族
HBB、ASP79ASN
原野等人（1995 年）在携带者居住的城市之后使用了 Hb Yaizu 的名称，用于在一名显然健康的日本女性身上发现的一种新的 β 链变体。等电聚焦显示正常 A2 和 A 带之间的异常血红蛋白带。证明了 asp79 到 asn 的氨基酸取代。

.0454 β-零-地中海贫血
HBB、IVS2AS、GA、-1
库鲁克等人（1995）描述了一个英国-苏格兰血统的美国家庭，其中 6 名成员被发现是 β-地中海贫血的杂合子（ 613985 ）。HBB 基因的测序显示在第二个内含子的剪接受体位点发生 G 到 A 的转变，将典型的 AG 变为 AA。涉及核苷酸850；库鲁克等人（1995）评论说，在一个南斯拉夫家族中发现了相同核苷酸的 G 到 C 变化，而在一个意大利家族中发现了由于核苷酸 850 缺失而导致的移码。所有 3 种核苷酸变化都会导致β-零地中海贫血，并且在发现它们的人群中很少见。

.0455 血红蛋白 哈卡里
HBB、LEU31ARG
古吉等人（1995）在一名 5 岁的土耳其女孩中观察到一种高度不稳定的血红蛋白变异体，该女孩患有严重的溶血性贫血，但没有形成亨氏小体。肝脏和脾脏大小适度增加，Hb F 水平为 33%。在红细胞中无法观察到该变体，只能通过扩增的 β-珠蛋白基因的测序以及与特定寡核苷酸探针的杂交来检测。该变体可能是从头突变，因为父母是正常的。骨髓抽吸物涂片显示成红细胞中有大量包涵体，因此出现红系增生。有人提出，这种血红蛋白变体不稳定，很容易失去其血红素组，因为其中一个血红素结合位点已经丢失，因此，它在成红细胞中沉淀，

.0456移至 141900.0430

.0457 血红蛋白普特朗日
HBB、ALA140VAL
在一个法国家庭的 2 个红细胞增多症同胞中，Wajcman 等人（1995）发现了一个从头 ala140 到 val 的突变。血红蛋白显示出增加的氧亲和力，从而解释了红细胞增多症。父母双方的表型均正常，对来自多个染色体的多态性标记的研究与亲子关系一致。由于有2个兄弟受到影响，因此认为突变可能发生在父亲的生殖系中。

.0458 阿尔塔血红蛋白
HBB、PHE45CYS
Vassilopoulos 等人对一名 22 岁的高加索女性进行了研究，该女性从儿童早期就患有贫血症，体检时显示巩膜下黄疸和脾脏轻度肿大（1995）描述了一种新的不稳定血红蛋白变体，其氧亲和力降低。在 β-珠蛋白中发现了 phe45-to-cys 氨基酸取代。另一条 11 号染色体携带 gln39-to-ter（ 141900.0312 ） 突变，导致β-零地中海贫血。新变种以患者出生的希腊城市命名。

.0459 血红蛋白极光
HBB, ASN139TYR
在一名 73 岁的荷兰血统女性中，Lafferty 等人（1995）发现高氧亲和力血红蛋白变体是由密码子 139 的 AAT 到 TAT 颠换产生的，导致 asn139 到酪氨酸氨基酸取代。asn139-to-asp 突变见141900.0092，涉及相同密码子的 asn139-to-lys 突变 见141900.0108。

.0460 中野血红蛋白
HBB, LYS8MET
在通过 HPLC 测定糖化血红蛋白期间，Harano 等人（1995）为 46 岁的健康日本女性居住的东京地区确定了一种名为 Hb Nakano 的新血红蛋白，并表明这是由于密码子 8 从赖氨酸变为蛋氨酸所致。lys8-to-gln 突变见141900.0135 ， lys8 -to-glu 突变见 141900.0191，lys8-to-thr 突变见 141900.0237。

.0461 血红蛋白欣威尔
HBB、THR38ASN
弗里施克内希特等人（1996）在调查轻度红细胞增多症的过程中发现了一种新的血红蛋白变体。通过 PCR 和变性梯度凝胶电泳（DGGE） 对 β-珠蛋白基因进行突变作图，然后进行序列分析，揭示了密码子 38 处的 C 到 A 颠换，预测了 thr38 到 asn 的替换。与密码子 38 处的其他已知突变 thr38-to-pro（称为 Hb Hazebrouck；141900.0101）相比，发现 Hb Hinwil 是稳定的并显示出升高的氧亲和力。

.0462 血红蛋白德布鲁斯
HBB、LEU96PRO
拉康等人（1996）描述了一种不稳定的变异血红蛋白，具有高氧亲和力，在稳定状态下，导致明显补偿良好的慢性溶血性贫血。该缺陷显示为 HBB 基因中的 leu96 到 pro 取代。血红蛋白以观察患者的法国里昂医院命名。这种电泳中性血红蛋白是一名 6 岁女孩在感染细小病毒 B19 后患有严重贫血、溶血和短暂再生障碍危象的新发病例。

.0463 β-地中海贫血
HBB、2-BP DEL、CC、密码子 38-39
Heusterspreute 等人在 3 名患有 β-地中海贫血（ 613985 ）的土著比利时家庭成员中（1996）发现从密码子 38 和 39 中删除了 2 个核苷酸 CC。该突变消除了 AvaII 限制性位点，因此可以通过 AvaII 消化扩增的 DNA 进行常规研究。

.0464 血红蛋白鹤舞
HBB、LYS82GLN
在一名 46 岁的日本男性中，患有过多和红细胞增多症，Ohba 等人（1996）在 β-珠蛋白链中发现了 lys82gln 氨基酸取代。由于这种血红蛋白变体，一个儿子也患有红斑。

.0465 血红蛋白 J（欧洲）
HBB、ALA62ASP
Kiger 等人对一名居住在比利时的 27 岁意大利裔男子进行了调查，原因是轻度红细胞增多症伴小红细胞增多症（1996）发现血红蛋白在远端组氨酸附近有一个带负电的残基和一个 ala62 到 asp 的取代。该变体被称为 Hb J-Europa，可能是因为它是在卢森堡欧洲经济共同体（EEC） 总部就业前进行的系统体检期间在先证者身上发现的。

.0466 HB 奥贝纳斯
HBB、GLU26GLY
拉康等人（1996）在一个没有血液学或临床特征的法国家庭中发现了这种轻度不稳定的变异。尽管替换涉及与 Hb E（ 141900.0071 ）中相同的残基，但在这种情况下，新序列并未产生额外的框外剪接位点。因此，突变链通常是合成的。

.0467 HB 坎珀当
HBB, ARG104SER
米兰达等人（1996）在一名 24 岁的意大利裔巴西妇女中描述了 Hb Camperdown。尽管携带者没有表现出明显的临床改变，但 Hb Camperdown 被认为是一种不稳定的 Hb。

.0468 β-地中海贫血，显性
HBB、3-BP INS、CGG、CODON 30
Negri Arjona 等人（1996）描述了一个患有主要类型 β-地中海贫血的西班牙家庭（ 613985）。携带者的特点是轻度贫血、色素沉着、小红细胞增多症、Hb A2 和 Hb F 水平升高、网状红细胞增多症和脾肿大。他们发现分子基础是在 HBB 基因的密码子 30 和 31 之间引入了一个 CGG 三联体。这是通过对扩增的 DNA 进行测序确定并通过斑点印迹分析确认的。异常mRNA是稳定的并且以与正常mRNA相似的量存在。异常 mRNA 翻译成 147 个氨基酸残基长的 β 链，并在残基 30 和 31 之间携带一个额外的精氨酸残基。异常的 β 链可能不稳定并且不与 α 链结合。它可能被骨髓中红细胞前体中的蛋白水解酶不断消化。异常链可能与蛋白水解后排出的血红素结合，导致尿液变黑，这是该疾病的临床特征。插入发生在 IVS1 的 3' 末端和外显子 2 的 5' 末端。插入可以在密码子 30 和 31 之间添加 CGG 或在 IVS1 129/130 之间插入 GGC。

.0469 哥斯达黎加血红蛋白
HBB, HIS77ARG
罗德里格斯·罗梅罗等人（1996）在一名健康的年轻哥斯达黎加女性中发现了异常的 β 链血红蛋白 Hb 哥斯达黎加或 β-his77arg。这种稳定的血红蛋白，称为 Hb 哥斯达黎加，仅存在于 6% 至 8% 的血红蛋白中，并且未在任何亲属中观察到（父亲无法进行研究）。在基因组 DNA 中无法检测到预期的 CAC 到 CGC 突变。斯美塔尼娜等人（1996）提出了令人信服的证据，表明 HBB 基因的密码子 77 处的 CAG 到 CGC 突变在胚胎发育过程中作为体细胞突变发生，并导致嵌合体，循环红细胞中只有 6% 到 8% 的异常 Hb 哥斯达黎加. 布拉德利等人（1980）描述了一个性腺嵌合体的例子，它解释了 Hb Koln（ 141900.0151 ）家族中不寻常的谱系模式。斯美塔尼娜等人（1996）错误地指出，他们是造血系统中第一个嵌合体的例子。

.0470 β-地中海贫血，阿什肯纳兹犹太人型
HBB、1-BP INS、CODON 20/21、FS
与西班牙犹太人和其他人群相比，德系犹太人中的β-地中海贫血（ 613985 ） 等位基因并不常见。奥本海姆等人（1993）描述了一个罕见的等位基因，一个单碱基插入导致密码子 20/21 的移码，在居住在以色列的一名患有 β-地中海贫血（ 613985 ） 的德系犹太人先证者中。马蒂诺等人（1997）在蒙特利尔德系系谱系中孤立发现了这个等位基因（他们称为 fs20/21），并调查了这两个家族之间谱系联系的可能性。他们通过对突变和相关标记单倍型的分析表明，以色列和蒙特利尔的先证者在血统上似乎是相同的，并且在 HBB 基因座上肯定具有各州的身份。家谱重建表明这两个家庭在时间和空间上具有共同的起源。

.0471 HB 新泻
HBB、VAL1LEU
大场等人（1997）报道了第五种变体，保留了引发剂蛋氨酸和部分乙酰化。先证者是一名 37 岁的日本男性，由于阳离子交换高效液相色谱仪的 HbA1c 值出乎意料地高，他接受了详细研究。他们随后的研究结果以及之前的报告表明，引发剂蛋氨酸的保留和乙酰化没有生理或病理意义，至少对人类血红蛋白而言。作者发现变异血红蛋白在体外测试中并不不稳定。大场等人（1997）指出它们在体内必须几乎与正常 HbA 一样稳定，因为它们占外周血中总 Hb 的 40% 以上。先前报道的 4 种保留引发剂蛋氨酸的 Hb 变体是 Hb Thionville（ 141800.0168 ）、Hb Marseille（ 141900.0171 ）、Hb Doha（ 141900.0069 ） 和 Hb South Florida（ 141900.0266 ）。

该变体根据成熟蛋白质的第一个氨基酸编号。在基于基因的计数系统中，这个变体是 VAL2LEU。

.0472 β-零-地中海贫血
HBB、5-BP DEL 和 1-BP INS
韦伊等人（1997）描述了居住在加拿大安大略省的一名英国血统的高加索女性的β-地中海贫血（ 613985 ） 特征。这位 48 岁的女性表现出典型的高 Hb A2 β-地中海贫血特征。所有已知的家庭成员都是英国血统。她的父亲血液学指标正常，母亲已去世。无贫血家族史。直接核苷酸测序证明了一个复杂的移码突变，这是由于在 HBB 基因的密码子 72/73 处缺失 5 个核苷酸（AGTGA） 和插入 1 个核苷酸（T）。这在密码子 88 处引入了过早终止密码子（TGA），导致β-零地中海贫血。

.0473 HB 甘巴拉
HBB, LYS82GLU
在伦巴第的一个家庭（来自意大利北部布雷西亚附近的甘巴拉），Ivaldi 等人（1997）描述了一名 45 岁男子和他的 2 个女儿携带异常的血红蛋白，导致中度红细胞增多和轻度、代偿性溶血伴轻微脾肿大。异常血红蛋白约占总血红蛋白的 52%，异丙醇试验显示稳定。测序表明，82 号密码子的 HBB 基因在杂合状态下从 AAG（lys） 变为 GAG（glu）。

.0474 β-零-地中海贫血
HBB、IVS1AS、AG、-2
韦伊等人（1998）研究了一名 37 岁女性的血红蛋白，该女性在怀孕期间患有 β-地中海贫血（ 613985） 特质。父亲和母亲是西班牙裔犹太人，他们的家人分别在丹吉尔和直布罗陀生活了好几代。发现 HBB 基因在密码子 30 处具有单个碱基对替换：AGG（arg） 至 GGG（gly）。突变改变了紧邻第一个内含子 5 元剪接点上游的序列：IVS1 位置 -2 处的 A-to-G。作者表示，虽然在 IVS1 的 -1 和 -3 位发现了突变，但在 -2 位没有发现突变。作者认为 arg30 到 gly 的取代不太可能导致异常，并支持突变损害 β-珠蛋白前 mRNA 正常剪接的可能性。

李等人（1998）在一名中国男子身上发现了同样的突变，他的妻子在密码子 41/42（ 141900.0326 ） 处有 4-bp 缺失，这是日本常见的 β-thal 突变。他们的儿子在 4 岁时死于严重贫血，作者推测，由于这些突变的复合杂合性，他患有 β-0-地中海贫血。

.0475 β-零-地中海贫血
HBB、1-BP INS、T、CODON 26
服部等（1998）确定了一种新的 β-地中海贫血（ 613985） 一名 31 岁日本男性的等位基因，他在一次健康检查中被发现患有小红细胞增多症和红细胞增多症。他的红细胞计数为每升 6.53 x 10（12）。发现 1 个等位基因中的 HBB 基因在密码子 26 处插入了 T：GAG-to-GTAG。预计移码突变会导致β-零地中海贫血，因为异常mRNA的翻译产生了一种肽，该肽具有从密码子26到42终止的异常氨基酸序列。这种截短的 42 个残基的肽会立即被蛋白水解消除。密码子 26 涉及密码子 25 处隐蔽剪接的共有序列。在密码子 26 处插入 T 会破坏共有序列，并且不太可能影响选择性剪接。SSCP 分析结果表明该患者是移码杂合子。

.0476 血红蛋白银弹簧
HBB、GLN131HIS
霍耶等人（1998）描述了一种新的血红蛋白变体，称为 Hb Silver Springs，它是由 β 链的密码子 131 处的 CAG（gln） 到 CAC（his） 变化引起的。只能通过阳离子交换高效液相色谱法检测。这是在密码子 131 处报告的第五次替换。该变体似乎没有任何临床或血液学表现。它是在来自 4 个可能无关的家庭的 6 名非裔美国人身上发现的。

.0477 特伦特河畔伯顿血红蛋白
血红蛋白旧统治
HBB, HIS143TYR
在研究导致糖化血红蛋白 Hb A（1c） 虚假增加的独特血红蛋白变体的性质时，Elder 等人（1998）在 HBB 基因中发现了一个 CAC-to-TAC 突变，导致 β-珠蛋白肽中的 his143-to-tyr 取代。这种氨基酸取代影响了一个重要的 2,3-二磷酸甘油酸结合位点，并略微增加了血红蛋白变体的氧亲和力。尽管氧亲和力略有增加，但该突变对血液学没有影响，其唯一的临床意义是它在离子交换色谱上与 Hb A（1c） 共洗脱，并影响了使用该分析物监测糖尿病的治疗。在 4 名爱尔兰或苏格兰-爱尔兰血统的无关人员中发现了该变体。

吉尔伯特等人（2000）报告了 2 例不相关的 Hb Old Dominion/Burton-upon-Trent 病例。

Plaseska-Karanfilska 等人（2000）在一名患有 II 型糖尿病的 72 岁韩国女性（ 125853 ） 中发现了相同的突变血红蛋白。

.0478 血红蛋白 RIO CLARO
HBB、VAL34MET
通过珠蛋白链电泳，Grignoli 等人（1999）在一名 4 岁的意大利裔巴西高加索男孩和他的母亲身上发现了一种新的沉默血红蛋白变异体。HBB 基因的测序揭示了在密码子 34 的第一个位置处的 G 到 A 转换，导致 val 到 me 的替换。在男孩中，发现该变异与 Hb Hasharon（ 141850.0012 ） 和 α-地中海贫血 2（向右缺失）有关。

.0479 血红蛋白 NIJKERK
HBB、4-BP DEL/1-BP INS、密码子 138/139、GCTA/T
范登伯格等人（1999）在一名出生时有轻微黄疸并在大约 5 个月大时出现溶血性贫血和肝脾肿大的高加索荷兰女孩身上发现了一种新的 Hb B 变体，称为 Hb Nijkerk。每 3 到 4 周需要进行一次红细胞输注。红细胞形态明显异常，有大量红细胞包涵体。在 18 个月大时进行了脾切除术，之后输血需求减少，最终停止输血。虽然仍然贫血，但孩子的成长在其他方面是正常的。醋酸纤维素重复血红蛋白电泳未发现异常。在 17 岁时，淀粉凝胶电泳检测到一条轻微的异常条带，其迁移速度略快于 Hb A2。HBB 基因的测序揭示了 4-bp 缺失（GCTA） 与密码子 138/139 处的 1-bp 插入（T） 的杂合性。这一事件消除了 2 个氨基酸（ala 和 asn），并在蛋白质中引入了一个新的残基（tyr）。父母没有携带突变，亲子关系分析显示没有差异，表明 Hb Nijkerk 应被视为从头事件。

.0480 血红蛋白智利
HBB、LEU28MET
Hojas-Bernal 等人（1999）在一位生活在智利的 57 岁的美洲原住民中发现了一种新的 Hb B 基因变体，称为 Hb 智利，他被称为慢性紫绀。他因左侧肾盂输尿管狭窄择期手术住院。手术前，他服用了磺胺类药物。当注意到他的血液呈深色时，手术终止了。动脉血氧饱和度为 80%。他的血液中含有 18% 的高铁血红蛋白。高铁血红蛋白血症反复静脉注射亚甲蓝，但无济于事。硫血红蛋白没有增加。随后，发生溶血性贫血的急性发作。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和高铁血红蛋白还原酶正常。患者的父亲和他的 2 个孩子中的 1 个也出现发绀。β-珠蛋白链的胰蛋白酶消化和随后的色谱显示异常的β-T-3肽；Hojas-Bernal 等人（1999）得出结论，Hb Chile 是一种不稳定的血红蛋白，它在体内以加速的速度自发形成高铁血红蛋白，并易于发生药物引起的溶血性贫血。

.0481 血红蛋白趋势
HBB、PRO124LEU
Wajcman 等人通过色谱法测量一名 90 岁法国血统女性的糖化 Hb（1998）发现了一种新的血红蛋白变体，称为 Hb Tende，它显示出氧亲和力的适度增加。HBB 基因的测序揭示了 CCA 到 CTA 的转变，导致 pro124 到 leu 的取代。先前已经描述了氨基酸 124 处的三种血红蛋白变体： Hb Tunis（pro124 至 ser；141900.0288）无症状；Hb Khartoum（pro124 至 arg；141900.0148）轻度不稳定；和 Hb Ty Gard（pro124 至 gln；141900.0289）负责增加氧亲和力，导致红细胞增多症。瓦伊克曼等人（1998）表明他们研究的 Hb Tende 携带者中没有红细胞增多可能是由于异常 Hb 的比例相对较低（34%），这可能是由异丙醇测试显示的轻度不稳定性和变体的正常协同性来解释的.

.0482 血红蛋白 LA ROCHE-SUR-YON
HBB、LEU81HIS
瓦伊克曼等人（1992）鉴定了 Hb La Roche-sur-Yon，这是一种不稳定的血红蛋白变体，由 HBB 基因中的 leu81 到他的取代引起。该变体显示出适度增加的氧亲和力。除了 β-81 位点的取代外，大约一半的异常血红蛋白在 β-80 位点对相邻的天冬酰胺残基进行了脱酰胺化。作者得出结论，脱酰胺不仅取决于多肽区域的柔韧性，还取决于相邻组氨酸残基的存在以催化反应。另见 Hb Redondo（ 141900.0404 ）。

.0483 伊拉克-HALABJA血红蛋白
HBB、ALA10VAL
在一个来自伊拉克的家庭中，Deutsch 等人（1999）确定了一种新的 β 链沉默变体，即密码子 10 从 GCC 到 GTC（ala10 到 val）的变化，与地中海贫血有关。他们命名为 Hb 伊拉克-Halabja 的变体给出了正常的氧合曲线、正常的 2,3-DPG 异位作用以及正常的热稳定性和异丙醇沉淀测试。仅当在 PAGE 尿素 Triton 上运行时，与正常 β 链相比，该变体在迁移特性方面表现出明显差异。Hb伊拉克-Halabja涉及的密码子与Hb Ankara（141900.0009）中的突变体相同，其中将ala10替换为asp。

.0484 血红蛋白勒克瑙
HBB, LYS8ARG
阿加瓦尔等人（1999）在密码子 8 处发现 HBB 基因的外显子 1 中的 A 到 G 转换，导致 lys8 到 arg 氨基酸取代。这种变化与剪接突变有关，并被推测在受试者中产生中间型地中海贫血表型。

.0485 血红蛋白相模
HBB, ASN139THR
宫崎骏等人（1999）描述了 β（+）-地中海贫血突变的复合杂合性和具有低氧亲和力的新β变体 Hb Sagami（asn139 to thr）。

.0486 血红蛋白耙
HBB、PHE118CYS
亨索恩等人（1999）报道了一种新的 β-珠蛋白变体，phe118 to cys，发现于一名生活在英国伦敦哈罗地区的印度古吉拉特语新生男性身上。在新生儿筛查的系统计划中观察到了这种变异。母亲还携带异常血红蛋白。

.0487 血红蛋白布里康特罗伯特
HBB、PRO36ALA
瓦伊克曼等人（1999）描述了一名患有红细胞增多症的 36 岁法国高加索男性的 β-珠蛋白变异体。该变体被命名为 Hb Brie Comte Robert，以表达携带者居住的地方。它被证明具有高氧亲和力。

.0488 血红蛋白巴比松
HBB、LYS144MET
在一个法国家庭的几个成员中，Kister 等人（1999）在 HBB 基因中发现了一个 lys144-to-met 突变。该突变是一种临床上沉默的变体，其中结构修饰会干扰氧连接的氯化物结合。

.0489 血红蛋白博洛尼亚-ST。奥索拉
HBB, HIS146TYR
在来自意大利博洛尼亚的一个家庭的 3 名成员中，Ivaldi 等人（1999）证明红细胞增多症是变异 β-珠蛋白链的结果，即密码子 146 中的 CAC-to-TAC 突变导致 his146-to-tyr 氨基酸取代。伊瓦尔迪等人（1999）指出这是在 β-珠蛋白链的 C 末端残基中发现的第六次替换，其他的是 his146-to-asp（ 141900.0110 ）、his146-to-pro（ 141900.0305 ）、his146 -to-leu（ 141900.0056 ）、his146-to-arg（ 141900.0051 ） 和 his146-to-gln（ 141900.0409 ）。

吉尔伯特等人（2000）描述了第二例 Hb Bologna-St。Orsola 来自一个盎格鲁-凯尔特血统的家庭。

.0490 血红蛋白 VILA REAL
HBB、PRO36HIS
Bento 等人在一名患有红细胞增多症的 15 岁葡萄牙女孩中（2000）发现了一种新的高氧亲和力变体，称为 Hb Vila Real，其特征是 HBB 基因的 pro36-to-his（P36H） 错义突变。患者的母亲在过去 20 年中因红细胞增多症接受了常规放血，有 2 次流产、1 名死产婴儿和 2 名择期剖宫产正常孩子的产科病史。一个颠换将密码子 36 从 CCT 转换为 CAT。该变体以承运人出生的葡萄牙城市命名。

萨尔扎诺等人（2002 年）在意大利那不勒斯的一名 22 岁男性患者中报道了同样罕见的高氧亲和力血红蛋白变异体，该患者受红细胞增多症的影响。DNA 突变被鉴定为 HBB 基因的密码子 36 从 CCT 到 CAT 的变化。父亲在杂合状态下携带相同的血红蛋白变体。

.0491 血红蛋白SAALE
HBB、THR84ALA
在一个 3 岁贫血的德国女孩中，Bisse 等人（2000）通过阳离子交换高效液相色谱法检测到异常血红蛋白。进一步的研究将该变异定性为 HBB 基因中的 thr84 到 ala 替代物，作者将其命名为 Hb Saale，因为河流穿过先证者居住的城市。Hb Saale 不能通过电泳或等电聚焦分离。发现它略微不稳定，表现出适度的自氧化倾向。功能特性和异向相互作用与血红蛋白 A 相似。

.0492 血红蛋白布什
HBB, PHE122LEU
瓦伊克曼等人（2000）在一个中国婴儿和他的父亲身上发现了一种血红蛋白变体，命名为 Hb Bushey。发现该变体是由导致 HBB 基因中 phe122 到 leu 取代的点突变引起的。在 Hb Casablanca（ 141900.0493 ）中发现了相同的氨基酸取代，并与 HBB 基因中的另一个异常相结合，即 lys65-to-met 氨基酸取代（Hb J（Antakya）；141900.0121 ）。

.0493 血红蛋白卡萨布兰卡
HBB、LYS65MET 和 PHE122LEU
瓦伊克曼等人（2000）在摩洛哥的一个家庭中发现了一种血红蛋白变体，并将其命名为 Hb Casablanca。发现它是血红蛋白变异的另一个例子，在同一链中具有 2 个异常：第一个与 Hb Bushey 相同（phe122 到 leu；141900.0492），第二个与 Hb J（Antakya） 相同（lys65 到 met ; 141900.0121 ）。Hb Bushey 和 Hb Casablanca 的稳定性和氧结合特性与 Hb A 相同。

.0494 血红蛋白月见
HBB, HIS117TYR
Oribe 等人（2000）在日本男性中发现了一种新的血红蛋白变体：HBB 基因的密码子 117 从 CAC（his） 变为 TAC（tyr）。作者在患者居住地之后指定了这种变体 Hb Tsukumi。另外两个血红蛋白变体在 his117 中发生了变化：在 Hb P（Galveston）（ 141900.0213 ） 的情况下变为 arg，在 Hb Saitama（ 141900.0250 ） 的情况下变为 pro。

北等人（2001）在一名摩洛哥妇女身上发现了 Hb Tsukumi。

.0495 血红蛋白 ERNZ
HBB、THR123ASN
通过反相高效液相色谱法分析珠蛋白链，用作表征血红蛋白变体的附加工具，导致发现了一类仅显示疏水性差异的新变体。格罗夫等人（2000）描述了 2 个这样的变体：Hb Ernz 和 Hb Renert（ 141900.0496 ）。Hb Ernz 是一种 thr123 到 asn 的替代物，在一名患有红细胞增多症的意大利血统男子和他的 3 个血液学正常的女儿中的 2 个中被发现。有关thr123到文件的替换，请参见 141900.0294。

.0496 血红蛋白再生剂
HBB, VAL133ALA
格罗夫等人（2000）在一名来自佛得角的男子身上发现了 Hb Renert，即 HBB 基因中的 val133 到 ala 替代，他也携带 Hb S（ 141900.0243 ） 并出现慢性溶血。

威尔逊等人（2001）描述了 Hb Renert 的第二个病例。他们评论说，这只是涉及 β-133 的第二个血红蛋白变体，另一个是 Hb Extremadura（V1133L; 141900.0074 ）。

.0497 血红蛋白沃特福德
HBB、VAL1GLY
先前已经描述了涉及 HBB 基因的第一个密码子的四种血红蛋白变体：Hb Doha（ 141900.0069 ）、Hb South Florida（ 141900.0266 ）、Hb Niigata（ 141900.0471 ） 和 Hb Raleigh（ 141900.0233 ））。尽管这些变体都不会引起任何显着的临床问题，但第一个密码子的突变是令人感兴趣的，因为它们在 β-珠蛋白合成过程中可能干扰该位点的共翻译修饰。在真核生物中，所有肽 mRNA 的翻译都从 AUG 密码子开始，在新生肽链的开头产生蛋氨酸。在大多数蛋白质中，包括 α-、β-和 γ-珠蛋白，当链长 20 到 30 个氨基酸时，这种蛋氨酸会被共翻译切割。这导致第一个氨基酸在 α-、β-和 δ-珠蛋白中是缬氨酸，而在 γ-珠蛋白中是甘氨酸。当肽链的长度为 40 到 50 个氨基酸时，会发生进一步的修饰，并在 NH2 末端残基处发生乙酰化。乙酰化的程度取决于 N 端氨基酸的身份；缬氨酸对这一过程有很强的抑制作用，导致α-和β-珠蛋白的乙酰化很少。然而，γ-珠蛋白的 N 末端甘氨酸的抑制作用较小，导致约 15% 的乙酰化。费舍尔等人（2000）确定了一种新的 Hb 变体 Hb Watford，其中 GTG 到 GGG 的替代导致 β-珠蛋白链的第一个氨基酸从蛋氨酸变为甘氨酸，模拟 γ-珠蛋白链。先证者是一名 48 岁的犹太裔女性，被评估为慢性轻度贫血。在顺式中发现了另一个突变，其 val1 到 gly 突变：Cap+36G-A。

.0498 雅温得血红蛋白
HBB, VAL134ALA
雅波等人（2001）描述了一名来自法国的移民工人喀麦隆的 45 岁男子的 HBB 基因的 val134 到 ala 错义突变。他是这种突变的复合杂合子，命名为 Hb Yaounde 和 Hb Kenitra（ 141900.0147 ）。Hb Kenitra 以前仅在摩洛哥血统的人中被描述过。Hb Yaounde 似乎是中性的；Hb Kenitra 的表达水平略高于 Hb A。

福斯蒂诺等人（2004）描述了一个 3 代葡萄牙家庭中的 Hb Yaounde。先证者对该血红蛋白变体和血红蛋白 C（glu6 到 lys；141900.0038）具有复合杂合性。Hb Yaounde 与地中海单倍型 II 相关，支持遗传起源孤立于非洲起源的假设。

.0499 血红蛋白 SITIA
HBB、ALA128VAL
帕帕索蒂里乌等人（2001 年）在一名红细胞指数略有降低的希腊女性中发现了血红蛋白 Sitia，这是 HBB 基因中的 ala128 到 val 错义突变。

.0500 血红蛋白 MONT SAINT-AIGNAN
HBB、ALA128PRO
Wajcman 等人对一名 33 岁的法国白人女性表现出耐受性良好的慢性贫血症（2001）发现 Hb Mont Saint-Aignan，一种与溶血性贫血、显着的小红细胞症和增加的 α/β 生物合成比率相关的轻度不稳定变体。分子缺陷是 HBB 基因的 ala128 到 pro 错义突变。

.0501 血红蛋白'T LANGE LAND
HBB, GLY136ARG
在一名华裔荷兰患者中，Harteveld 等人（2001）确定了一种新的血红蛋白变体 Hb't Lange Land，它是由 HBB 基因外显子 3 中密码子 136 处的 GGT 到 CGT 颠换引起的，预计会导致 gly136 到 arg（G136R） 取代。作者指出，已知 3 个突变会在密码子 136 处诱导单个氨基酸取代：Hb Hope（gly136 到 asp；141900.0112）和其他 2 个基于来自 H. Wajcman、Hb Petit Bourg（gly136 到 ala）和 Hb 的个人交流波品纳（gly136 到 ser）。

.0502 血红蛋白 D（农业）
HBB、SER9TYR 和 GLU121GLN
Colah 等人在一名来自印度马哈拉施特拉邦孟买的属于农业种姓群体的无症状印度男性中（2001）发现了一种新的血红蛋白变体 Hb D（Agri），在同一 β 链中具有 2 个氨基酸取代：glu121 到 gln（ 141900.0065 ） 和 ser9 到 tyr。

.0503 安塔利亚血红蛋白
HBB，9-BP DEL/INS
凯瑟等人（2001）在一名 26 岁患有β-地中海贫血特征的女性中发现了 HBB 基因密码子 3-5 处的 9-bp（TCTGACTCT） 缺失/插入。发现这种变化是由于在密码子 5（外显子 1 的第 13 或第 14 位核苷酸中的 1 个）缺失胞嘧啶（-C） 以及在密码子 3 前插入胸腺嘧啶（+T） 所致HBB基因外显子1的第十个核苷酸。由于这些突变，密码子 3-5 的氨基酸从 leu-thr-pro 变为 ser-asp-ser。这种部分移码突变导致非常不稳定的β-珠蛋白链。

.0504 血红蛋白利马索尔
HBB、LYS8ASN
凯里等人（2001）在来自塞浦路斯南海岸小镇利马索尔的一名希族塞人男性中发现了一种非病理性 Hb 变异。密码子 8 中的 G 到 C 替换（AAG 到 AAC）导致 lys8 到 asn（K8N） 氨基酸替换。β-珠蛋白链残基 8 处的 4 个先前描述的氨基酸取代（lys8 到 thr，141900.0237；lys8 到 gln，141900.0135；lys8 到 glu，141900.0191；和 lys8 到 met，141900.0460），以及 2 个具有氨基的血红蛋白变体α-珠蛋白链（lys7 到 asn，141800.0187和 lys7 到 glu，141800.0192）的等效残基处的酸取代也是非病理性的。

.0505 中间型地中海贫血
HBB、DEL、SOMATIC
巴登斯等人（2002）描述了导致中间型地中海贫血（ 613985 ） 的“新”机制，这是一种中度形式的地中海贫血：杂合 β-地中海贫血患者的造血谱系中 HBB 基因的体细胞缺失。缺失发生在遗传自母亲的11号染色体上，母亲的HBB基因没有异常。由于地中海 HBB 无义突变（ 141900.0312 ），父亲具有 β-地中海贫血特征。缺失产生了具有 1 个或没有功能性 β-珠蛋白基因的细胞镶嵌，并延伸到称为 LOH11A 的杂合性频繁丢失的区域，该区域位于 HBB 基因座附近。因此，杂合性的丧失可能是非恶性遗传病的原因。

.0506 血红蛋白坎特伯雷
HBB、CYS112PHE
布伦南等人（2002）偶然发现了血红蛋白 Canterbury，当时假定正常的裂解物被用作异丙醇稳定性测试的对照。样本来自一名患有考登病（ 601728 ）的 55 岁男性。异丙醇稳定性测试显示有沉淀物，表明血红蛋白稍微不稳定。

.0507 血红蛋白 O（TIBESTI）
HBB、GLU121LYS、VAL11ILE
Prehu 等人（2002）描述了一种杂合血红蛋白变体，它结合了同一 HBB 等位基因上Hb O-Arab（ 141900.0202 ） 和 Hb Hamilton（ 141900.0099 ） 的变化。另一个等位基因携带 Hb S 突变（ 141900.0243 ）。该患者是乍得-苏丹血统的儿童，患有镰状细胞综合症。与 Hb S/Hb O-Arab 关联的经典描述相比，额外的 Hb Hamilton 突变似乎并未改变临床表现。

.0508 血红蛋白 MOLFETTA
HBB、VAL126LEU
Qualtieri 等人（2002 年）在一名意大利孕妇中发现了一种新的中性血红蛋白变体，该变体是由 HBB 基因的密码子 126 处的 GTG 到 CTG 替换引起的，对应于 val 到 leu 的氨基酸变化。热稳定性和异丙醇稳定性试验均正常，无异常临床特征。

.0509 β-地中海贫血，显性
HBB，1-BP DEL
韦伊等人（2002）描述了一个显性β-地中海贫血病例（ 613985） 一名 38 岁的北欧血统加拿大男性。他出生时贫血，需要定期输血，直到大约 2 岁。随后，他因贫血和血小板增多而接受密切的医疗监督，但不需要进一步输血。他在整个童年时期都没有症状。20 岁时发现脾肿大，23 岁时进行脾切除术，原因是症状较轻，并在空手道比赛中防止脾破裂。手术后，他接受了 Pneumovax，一种预防肺炎球菌感染的药物。他继续服用从儿童时期就开始的叶酸补充剂。血液系统疾病家族史为阴性。他被证明具有 4 个 α-珠蛋白基因的正常补体。他是杂合子，因为 HBB 基因中的单核苷酸缺失将密码子 113 从 GTG 转换为 TG。预计这种移码突变会产生 156 个氨基酸残基的延伸 β 链。它被认为是从头突变。这种情况下的突变与 Hb Geneva 的突变最为相似（141900.0335），由于在密码子 114 处的复杂重排而导致不稳定的 β 链变体。两种突变都产生了 156 个氨基酸的延伸 β 链变体，仅在残基 113 和 114 处不同（密码子 113 突变的 cys-val 和 val- gly 用于密码子 114 突变）。在这两种情况下，甚至无法在突变携带者中检测到预测的 Hb 变异的痕迹。

韦伊等人（2002）指出，已报告了 30 多个显性β-地中海贫血等位基因。

.0510 血红蛋白小平 II
HBB，HIS146GLN
所以等人（2002）描述了一名 35 岁的女性，由于怀孕期间的葡萄糖耐量受损，她在进行 Hb A（1c） 检测时发现了一个 β 链变异体。升高的血红蛋白水平提示具有高氧亲和力的血红蛋白变体。该患者在密码子 146 处的 CAC 到 CAG 颠换是杂合子，对应于 β-珠蛋白链中的组氨酸被谷氨酰胺取代。在高氧亲和力变体 Hb Kodaira（ 141900.0409 ）中出现相同的密码子 146 氨基酸取代；然而，Hb Kodaira 是由密码子 146 处 CAC 到 CAA 的点突变引起的。不出所料，这 2 个突变的表型表现是相同的。his146 to gln（H146Q） 的第二种形式被称为血红蛋白 Kodaira II。

Ngiwsara 等人（2003）描述了泰国的一例 Hb Kodaira II。

.0511 血红蛋白伊尔梅瑙
HBB、PHE41CYS
Prehu 等人（2002）描述了一种具有低氧亲和力的新型不稳定血红蛋白变体，并将其称为患者居住城市的 Hb Ilmenau。由于密码子 41 中的 TTC 到 TGC 颠换，变异血红蛋白具有 phe41 到 cys（F41C） 替代。患者是一名 29 岁的男性，从小就患有贫血症。4 岁时，非球形红细胞性贫血被诊断为肝脾肿大和紫绀，无法找到心源性。他在 8 岁时进行了脾切除术，没有任何显着的临床或生物学改善。

.0512 血红蛋白欧巴涅
HBB、GLY64ALA
在来自法国东南部普罗旺斯的一名 32 岁女性中，拉康等人（2002）发现了一种新的不稳定 β 链变体，其 GGC-GCC 颠换导致 gly64-to-ala（G64A） 取代。Heinz 小体的存在和异常血红蛋白部分的百分比降低（23% 至 35%）表明血红蛋白存在中度不稳定性，作者将其命名为 Hb Aubagne。

.0513 血红蛋白科利马
HBB、SER49CYS
科比安等人（2002）在墨西哥科利马出生的一名 52 岁的混血儿女性中发现了 Hb Colima，即 β-珠蛋白链的 ser49 至 cys 变化（S49C）。这是 β-49 的第二个突变，第一个是 Hb Las Palmas（ser49 到 phe），一个稍微不稳定的变体（141900.0155）。

.0514 血红蛋白 POCOS DE CALDAS
HBB、LYS61GLN
在巴西对献血者进行血红蛋白病筛查时，Kimura 等人（2002 年）在一名 30 岁的印度原住民和意大利混合血统的高加索女性中发现了一种 β-珠蛋白变异体。HBB 基因密码子 61 中从 AAG 到 CAG 的碱基替换导致 lys-to-gln（K61Q） 变化。这是对 HBB 基因 lys61 错义突变的第四次描述：参见 Hb N-Seattle（K61E; 141900.0190 ），在美国黑人献血者中发现；Hb Hikari（K61N; 141900.0106 ），发现于一个日本家庭；和 Hb 博洛尼亚（K61M; 141900.0024），发现于意大利北部的一个家庭。在该位置发现的错义突变（Hb 分子的外部接触）没有引起临床表现；所描述的所有携带者都没有症状。

.0515 血红蛋白特伦托
HBB，1-BP DEL，144A
在意大利东北部特伦托的一名 31 岁女性中，Ivaldi 等人（2003 年）发现异常血红蛋白：由于缺失密码子 144 中的 A 而导致的延长的 C 末端变体。缺失导致残基 144 处的赖氨酸被丝氨酸取代，位置 147 处的终止密码子消失，并且存在12 个额外的残基，与在血红蛋白 Saverne（ 141900.0255 ）、Tak（ 141900.0279 ） 和 Cranston（ 141900.0057 ） 中观察到的残基相同，这是由类似的机制产生的。Hb Trento 占总血红蛋白的 29%，不稳定，并且与该组的其他变体一样，具有增加的氧亲和力。它导致红细胞包涵体轻度代偿性溶血性贫血。

.0516 血红蛋白桑坦德
HBB、VAL34ASP
Villegas 等人在一名 22 岁的西班牙男性中出现黄疸并在感染期间出现溶血危机（2003）确定了一种不稳定的 Hb 变体，其中 β-珠蛋白链第 34 位的缬氨酸残基被天冬氨酸取代（val34 到 asp；V34D）。

.0517 血红蛋白BUZEN
HBB, ALA138THR
在通过 HPLC 测定 76 岁日本女性的糖化血红蛋白期间，Miyazaki 等人（2003）确定了 HBB 基因的密码子 138 从 GCT（ala） 到 ACT（thr）（A138T） 的纯合变化。没有提供有关患者临床状态的信息。在 Hb Brockton（ 141900.0032 ） 中，ala138 更改为 pro。已经观察到具有该突变的亨氏体溶血性贫血。

.0518 血红蛋白圣克拉拉
HBB、HIS97ASN
在一个 6 个月大的婴儿和她住在加利福尼亚州圣何塞的墨西哥血统的母亲中，Hoyer 等人（2003）发现了一种具有异常氧亲和力的血红蛋白变体，命名为 Hb Santa Clara。HBB 基因的密码子 97 从 CAC 到 AAC 的变化导致 his97 到 asn（H97N） 的变化。婴儿和她的母亲都表现出轻微的红细胞增多症。

.0519 血红蛋白斯巴达
HBB、PHE103VAL
在密歇根州斯巴达附近的一名 29 岁高加索妇女中，Hoyer 等人（2003）确定了一种具有高氧亲和力的血红蛋白变体，称为 Hb Sparta。一个每天吸1包烟的人，连续15年，她被发现有轻度红细胞增多症。HBB 基因的密码子 103 从 TTC 到 GTC 的变化导致 phe103 到 val（F103V） 的变化。Phe103 在 Hb Heathrow（ 141900.0102 ）中被 leu 取代，在 Hb Saint Nazaire（ 141900.0436 ） 中被 ile 取代；两种变体都与红细胞增多症有关。

.0520 β-地中海贫血，显性包容体型
HBB、INS/DEL、EX3
韦瑟尔等人（1973）描述了一个爱尔兰家庭患有不寻常的 β-地中海贫血（ 613985 ），其特征是贫血、脾肿大和红细胞及其前体的严重异常；这种疾病以常染色体显性遗传方式通过几代人遗传。最初，该疾病被标记为红细胞生成异常性贫血、先天性、爱尔兰型或 Weatherall 型（ 603902 ）。登等人（1990）重新研究了爱尔兰家庭和 3 个类似受影响的亲属，他们都是盎格鲁-撒克逊人的血统，并指出其他人报告的类似病例以及已提出指定包涵体β-地中海贫血的事实（Stamatoyannopoulos 等人，1974 年））。原爱尔兰家庭的所有受影响成员都有中度贫血伴脾肿大，Hb A2 和 Hb F 水平升高，α/β 链合成比率增加。两名家庭成员接受了脾切除术。到Thein 等人的报告发表时（1990）, 1 名家庭成员死亡，尸检显示广泛的髓外造血和实质组织中的铁超负荷，这是典型的铁过度吸收而不是输血的模式。该家族在 HBB 基因的第三个外显子中有一个复杂的重排，涉及 2 个缺失，一个在密码子 128 和 129 的 4 bp 中的一个，另一个在密码子 132-135 的 11 bp 中的另一个。删除被 5 bp CCACA 的插入中断，随后是 8 个核苷酸的正常序列。该修改导致移码读取到密码子 153，预测变异 β-珠蛋白 7 残基的合成比正常长。登等人（1990）表明这种情况与更常见的隐性β-地中海贫血之间的表型差异主要在于合成的异常翻译产物的长度和稳定性，特别是它们是否能够结合血红素并产生聚集相对抗蛋白水解降解。

.0521 血红蛋白 S（喀麦隆）
HBB、GLU6VAL 和 GLU90LYS
Bundgaard 等人（2004）描述了具有 2 个氨基酸取代的血红蛋白变体：Hb S，它是 glu6 到 val 的取代（G6V；141900.0243）和 Hb Agenogi，它是 glu90 到 lys 的取代（G90K；141900.0003）。由于患者来自喀麦隆，该变体被命名为 Hb S（喀麦隆）。作者指出，先前已经描述了具有 Hb S 变体的同一等位基因上的 4 个双突变：Hb S（安的列斯群岛）（141900.0244）、Hb S（普罗维登斯）（141900.0246）、Hb S（阿曼）（141900.0245）和 Hb S（特拉维斯）（141900.0247）。

.0522 血红蛋白卡达雷利
HBB、ALA86PRO
在来自意大利那不勒斯的几个家庭成员中，Pagano 等人（2004）确定了 HBB 基因的密码子 86 从 GCC（ala） 到 CCC（pro）（A86P） 的变化。这种不稳定且具有高氧亲和力的变体被命名为 Hb Cardarelli。A86P 突变先前已在双重取代、不稳定和超亲和变体 Hb Poissy（ 141900.0223 ） 中发现，其中它与 Hb Hamadan（G56R; 141900.0098 ） 的 gly56-to-arg 组合发生。

.0523 血红蛋白牙买加平原
HBB、GLU6VAL 和 LEU68PHE
格瓦等人（2004）描述了一名波多黎各血统的女孩，尽管新生儿筛查诊断为镰状细胞性状，但她出现症状性镰状细胞病并因轻度低氧血症而加剧。该孩子被发现是 HBB 基因突变的杂合子：镰状细胞突变 glu6 至 val（G6V；141900.0243）和中性 leu68 至 phe（L68F；141900.0524）） 突变。对患者血红蛋白的分析表明，双突变蛋白（作者将马萨诸塞州牙买加平原的血红蛋白称为牙买加平原血红蛋白（Hb JP））严重降低了氧亲和力，尤其是在存在 2,3-二磷酸甘油酸的情况下。结构模型表明，氧构象的不稳定是在环境氧分压下杂合子镰状化的分子机制。患者的镰状细胞病因并发呼吸道感染而恶化，并出现脾肿大。脾肿大和贫血反复发作。根据机上医生的报告，在 19 个月大的时候，在她第一次乘飞机旅行时，孩子病得很重，她的脾脏到达了骨盆边缘。落地后住院，发现红细胞比容为18%。输注浓缩的红细胞；随着症状的消退和脾肿大的减少，血细胞比容随后上升至 28%。由于明显的脾隔离危象，她在 2 岁时进行了脾切除术。从那时起，她在过去的 24 个月内没有出现任何症状，也不需要输血。在对工作的评论中格瓦等人（2004），Benz（2004）指出，L68F 突变本身被称为血红蛋白 Rockford，它是一类“低亲和力血红蛋白”的成员，对氧的亲和力降低。如果有的话，这些血红蛋白几乎不会引起任何症状。当 L68F 和 G6V 突变在同一个 β 珠蛋白分子中共存时，L68F 突变导致 Hb JP 容易去饱和，因此比通常发生在 Hb S（G6V） 时更容易出现镰刀状。

.0524 血红蛋白罗克福德
HBB、LEU68PHE
佩罗等人（1997）描述了一种低亲和力、稳定的血红蛋白变体，不会导致溶血，他们将其命名为 Hb Rockford；该变异是由 HBB 基因中的 335C-T 转换引起的，导致 leu68 到 phe（L68F） 取代。格瓦等人（2004）描述了具有 2 个氨基酸取代的血红蛋白变体，Hb Rockford 和 Hb S（G6V; 141900.0243 ），他们将其命名为 Hb Jamaica Plain（ 141900.0523 ）。

.0525 血红蛋白的黎波里
HBB、GLU26ALA
在一个生活在利比亚的黎波里的 5 岁的利比亚裔男孩中，拉康等人（2004）确定了 HBB 基因的密码子 26 从 GAG（glu） 到 GCG（ala）（glu26 到 ala） 的变化。他们将这种血红蛋白变体 Hb Tripoli 命名为。

.0526 血红蛋白 TIZI-OUZOU
HBB, GLY29SER
在出生于阿尔及利亚东北部 Tizi-Ouzou 的一名 66 岁男子中，Lacan 等人（2004）描述了异常血红蛋白，其中 HBB 基因的第一个外显子中的密码子 29 从 GGC（gly） 变为 AGC（ser）（gly29 变为 ser）。携带者出现血液学异常；小红细胞增多症和低色素症的存在是由额外的纯合 3.7 kb α（+）-地中海缺失来解释的。

.0527 β-加地中海贫血
HBB，3-UNT，TA，+3
Jacquette 等人在一名患有中间型地中海贫血的突尼斯患者（ 613985 ） 中（2004 年）确定了 HBB 基因突变的复合杂合性：基因的多腺苷酸化位点从 AATAAA 变为 AAAAAA 并在密码子 9（ 141900.0528） 中插入 2-bp（25insTA ），导致移码在密码子 19。

.0528 β-加地中海贫血
HBB，2-BP INS，25TA
参见141900.0527和Jacquette 等人（2004 年）。

.0529 β-加地中海贫血
HBB，1-BP DEL，C
Perea 等人在 4 名患有 β 加地中海贫血的墨西哥家庭成员中（ 613985 ）（2004）确定了 HBB 基因中 1 bp 缺失（胞嘧啶）的杂合性，导致移码。1-bp 缺失在密码子 77 中，将 CAC（his） 更改为 CA，或在密码子 78 中，将 CTG（leu） 更改为 TG。

.0530 β-加地中海贫血
HBB，-101C-G，启动子
表达“沉默的β-地中海贫血”（613985）用于表示一组地中海贫血突变，在杂合状态下，其特征是血液学指标正常，HbA2（141850）和 HbF 水平正常或临界，以及轻度不平衡β-珠蛋白链合成（Weatherall 和 Clegg，2001 年）。这些突变通常通过对先证者受中间型地中海贫血影响的家族的遗传和分子分析来确定，该中间型地中海贫血是由典型的β-地中海贫血和沉默的β-地中海贫血的复合杂合状态引起的。在几个地中海人群中描述的最常见的沉默 β-地中海贫血突变之一是远端 CACCC 框（ 141900.0370 ） 中位置 -101 的 C-to-T 替换），这导致β-珠蛋白基因的表达水平适度降低。在德系犹太人血统的沉默的β-地中海贫血携带者中，Moi 等人（2004 年）在 HBB 基因的远端 CACCC 框内的 -101 位置确定了 C 到 G 颠换。

.0531 血红蛋白北雪
HBB、ASP52GLY
在糖尿病患者的 Hb A（1c） 测定期间，Nakanishi 等人（1998）确定了一个 β 链变体：HBB 基因外显子 2 中的密码子 52 从 asp（GAT） 变为 gly（GGT）（asp52 变为 gly）。患者血液学正常。

.0532 血红蛋白高知
HBB、LEU141VAL、LYS144TER
Miyazaki 等人对一名 53 岁的日本女性进行了常规 Hb A（1c） 检测（2005）在同一 HBB 基因中发现了 2 个突变：密码子 141 从 CTG（leu） 变为 GTG（val）（L141V），密码子 144 从 AAG（lys） 变为 TAG（stop）（K144X），导致β-珠蛋白链的最后 3 个氨基酸 lys-tyr-his 的缺失。血红蛋白的氧亲和力增加与轻度红细胞增多症的存在一致。

.0533 血红蛋白佐伊特伍德
HBB、VAL23ALA
在一名 77 岁的荷兰红细胞增多症女性中，Harteveld 等人（2005）确定了 HBB 基因密码子 23 处 GTT 到 GCT 转换的杂合性，导致缬氨酸到丙氨酸（V23A） 氨基酸变化。这是 HBB 基因第 23 位密码子的第四次单核苷酸取代，也是与红细胞增多症相关的第二次单核苷酸取代。

.0534 血红蛋白 BREM-SUR-MER
HBB, SER9TYR
在一名 69 岁的男性中，拉康等人（2005）在 HBB 基因的密码子 9 中发现了 TCT 到 TAT 的颠换，导致 ser9 到 tyr（S9Y） 的氨基酸变化。未发现血液学异常。病人住在法国大西洋沿岸的滨海布雷姆镇。

.0535 血红蛋白 GELDROP ST。安娜
HBB、ASP94TYR
哈特维尔德等人（2005 年）在 HPLC 测定中观察到一名 56 岁北欧女性糖尿病的血红蛋白分数异常。在她的 5 个同胞中的 3 个和她的儿子中发现了同样的异常部分。没有贫血、溶血或循环发作史。HBB 基因的直接测序揭示了在密码子 94 处杂合形式的 GAC 到 TAC 颠换。他们得出结论，该变体是一种稳定的血红蛋白，与略微升高的氧亲和力相关。哈特维尔德等人（2005）指出，这是已知的第四个涉及 HBB 基因的 asp94 残基的突变；见141900.0016、141900.0035和141900.0045. 在该位置也报告了移码突变（141900.0338）。

.0536 海洋血红蛋白
HBB、ALA70VAL
在西西里岛西部的一个 3 代家庭中，Giambona 等人（2006）确定了 HBB 基因中 GCC-GTC 转换的杂合性，导致 ala70 到 val（A70V） 替换。先前已经描述了 HBB 基因的密码子 70 处的三个突变，均表现为溶血性贫血。在新病例中，未发现贫血或血液学指标的其他变化。这家人住在西西里岛巴勒莫附近的马里尼奥镇。

.0537 拉科鲁尼亚血红蛋白
HBB、THR38ILE
罗佩罗等人（2006）描述了 Hb La Coruna，一种新的血红蛋白变体，具有增加的氧亲和力，导致红细胞增多症。它是一种电泳沉默变体，可以通过反相高效液相色谱（HPLC） 检测并通过 DNA 测序进行表征。患者是一名22岁的西班牙男性，他的家人住在西班牙西北部的拉科鲁尼亚。母亲也是携带者。

.0538 胎儿血红蛋白的遗传持久性
δ/β地中海贫血，包括
HBB，106-KB 删除
菅直人等（1975）分析了一名具有遗传性胎儿血红蛋白（ 141749 ） 的黑人患者的 DNA，并发现了 β-珠蛋白基因缺失的证据。加利安等人（2009）引用了几份报告，其中 δ/β 地中海贫血（见141749）或遗传性胎儿血红蛋白持续存在患者的 β 珠蛋白基因簇缺失 106-kb。这种突变被命名为HPFH1。

.0539 血红蛋白 HANA
HBB、HIS63ASN
Mojzikova 等人在捷克先证者和她的姐妹中患有 Heinz 体溶血性贫血（ 140700 ） 和高铁血红蛋白水平升高（2010）在 HBB 基因中发现了一个 his63-to-asn（H63N） 突变。他们的母亲携带相同的突变，但没有贫血或溶血的证据。几个红细胞抗氧化参数的生化测量显示，两个受影响的姐妹中谷胱甘肽还原酶（GSR; 138300 ） 活性降低，但在其无症状母亲中则没有。用核黄素治疗患者增加了 GSR 活性并改善了由于不稳定血红蛋白病引起的 Heinz 体溶血性贫血的临床表现。

.0540 β-地中海贫血，显性包容体型
HBB，11-BP DEL
在一名患有包涵体 β-地中海贫血（ 603902 ）的 51 岁西班牙男性中， Ropero 等人（2005 年）通过直接测序鉴定了 HBB 基因外显子 3 中的 11 个碱基对杂合缺失。预测从密码子 131 到密码子 134（-CAGAAAGTGGT） 的缺失会产生移码并合成 134 个氨基酸的异常且可能不稳定的 β 链变体，而不是正常的 146 个氨基酸。由于父母已过世，无法确定继承。患者在成年期被诊断为β-地中海贫血，伴有明显的铁质沉着、从不需要输血的轻微小红细胞性贫血、中度溶血、亚临床黄疸、脾肿大疼痛和肝肿大。该患者也是 HFE 基因中 H63D 置换的纯合子（613609.0002 ）; 作者指出，当 HFE 变体与 β 地中海贫血相关时，它会增加发生铁过载的可能性，并表明它可能导致铁质沉着症。

.9999 血红蛋白 β 变异体，分子缺陷未知
血红蛋白卡塞塔。β链异常。见Ventruto 等人（1965 年）和Quattrin 等人（1970 年）。

血红蛋白 D（法兰克福）。β链异常。见马丁等人（1960 年）和γck 等人（1961 年）。

血红蛋白 DURHAM-I（血红蛋白 R）。β链异常。参见Chernoff 和 Weichselbaum（1958）以及Chernoff 和 Pettit（1964）。

血红蛋白 J（牙买加）。β链异常。见γck 等人（1961 年）。

HEMOGLOBIN K. β 链异常。参见O'Gorman 等人（1963 年）。

血红蛋白国王县。可能是β链缺陷。在一个美国黑人家庭中观察到。受影响的人患有非球形溶血性亨氏体性贫血。参见Sathiapan 和 Robinson（1968）。

HEMOGLOBIN L. β 链异常。参见Ager 和 Lehmann（1957）和γck 等人（1961 年）。