长QT综合征12

Syntrophin是一种相对质量约为58,000的外周膜蛋白，首先在Torpedo电器官的突触后膜中鉴定出，随后证明存在于许多哺乳动物组织中。对合成肌钙蛋白的兴趣首先来自其在神经肌肉接头处的位置，然后来自其与肌营养不良蛋白直接相关的证明（310200）。肌营养不良蛋白相关蛋白在凝集素刺激的烟碱样乙酰胆碱受体簇中的潜在作用已牵涉突触蛋白在突触形成过程中。至少3种不同但高度保守的突触素亚型由不同的基因编码：α-1，β-1（600026）和β-2（600027））。每种氨基酸与其他2种具有大约50％的氨基酸同一性。根据等电点，这3种合成营养素可分为2类：酸性同种型α-1合成营养素（pI = 6.7）和2种基本形式β- 1和β-2（pI = 9.0）。

细胞遗传学位置：20q11.21
基因座标（GRCh38）：20：33,407,956-33,443,852

▼ 克隆和表达
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亚当斯等（1995）克隆和表征了小鼠的α-1-和β-2-syntrophin基因。氨基酸序列分析揭示了4个保守结构域的存在。C末端的56个氨基酸是高度保守的，并构成突触蛋白独特的结构域。两个血小板-白细胞C 激酶底物（173570）同源结构域位于蛋白质的N末端。第一个血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域被与最初在果蝇盘状大蛋白（601014）中发现的重复序列同源的结构域打断。

安（Ahn）等人（1996年）表明，虽然β-1-syntrophin和β-2-syntrophin广泛表达，尽管以相对丰度的明显模式出现，α-1-syntrophin在心脏和骨骼肌中含量最高，而在其他组织中则较少。 。

Fernandez-Larrea等（1999）使用2杂交筛选来鉴定促TGF-α（190170）胞质结构域结合蛋白，他们将其称为TACIPs（促TGF-α胞质结构域相互作用蛋白），参与了促-TGF-α。他们克隆了2种这样的蛋白质，TACIP1和TACIP18，它们都与缺乏到达细胞表面的前TGF-αC端突变体缺乏相互作用。TACIP1和TACIP18分别与PDZ蛋白α-1-syntrophin和syntenin相同（602217）。已知PDZ结构域与多种跨膜蛋白的C末端结合。因此，Fernandez-Larrea等（1999年）证明TACIP1和TACIP18的PDZ域负责与pro-TGF-α的胞质域相互作用。对一组前TGF-αC端突变体的分析表明，阻止与TACIP1结合但不与TACIP18结合的突变不会破坏前TGF-α在体内向细胞表面的转运。

▼ 基因结构
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亚当斯等（1995年）确定小鼠Snta1基因跨度超过24 kb，并包含8个外显子。引物延伸分析揭示了2个转录起始位点。转录起始位点的紧靠5个引物的序列没有TATA框，但富含GC，并具有多个假定的Sp1（189906）结合位点。

▼ 测绘
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亚当斯等（1995年）通过种间回交研究将SNTA1基因定位于小鼠2号染色体，通过研究仓鼠/人体细胞杂交研究将SNTA1基因定位于20号人类染色体。通过对体细胞杂种的PCR分析和荧光原位杂交，Ahn等（1996年）将SNTA1基因定位到20q11.2号染色体。

▼ 基因功能
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Lanciotti等使用各种方法（2012）发现，MLC1（605908），TRPV4（605427），HEPACAM（611642），syntrophin，小窝蛋白-1（CAV1; 601047），KIR4.1（KCNJ10; 602208）和AQP4（600308）组装成的Na， K-ATPase相关的多蛋白复合物。在大鼠和人类星形胶质细胞细胞系中，这种Na，K-ATPase复合物介导的溶胀诱导的胞质钙增加，并响应低渗应激而恢复了体积。MLC1直接与Na，K-ATPase β-1亚基（ATP1B1; 182330），而Na，K-ATPase复合物的组装需要MLC1的质膜表达。钙流入需要TRPV4，而在低渗应激后，AQP4被招募到复合物中。

▼ 分子遗传学
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上田等（2008）分析了SNTA1基因在50名无关患者长QT综合征（LQTS;见LQT12，612955）谁是否定于11点知长QT综合征的基因突变和1例（A390V;确定了杂合错义突变601017.0001）。使用SCN5A的C末端的GST融合蛋白（600163）在HEK293细胞中，作者证明与SCN5A，nNOS的（请参阅SNTA1相互作用163731），和PMCA4b（参见ATP2B4，108732）; 相反，突变体SNTA1选择性地破坏了PMCA4b与该复合物的缔合，并增加了SCN5A的直接亚硝化作用。与野生型相比，异源细胞中用SCN5A，nNOS和PMCA4b表达的突变SNTA1增加了峰值和后期钠电流，而这种增加受到了NOS阻滞剂的部分抑制。心肌细胞中突变体SNTA1的表达也增加了晚期钠电流。上田等（2008）得出结论，A390V突变破坏与PMCA4b的结合，释放nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，并与后期钠电流增加有关，这是钠通道介导的LQTS的特征性生物物理功能障碍（参见LQT3，603830）。

Wu等在3例无关的长QT综合征患者中（2008）确定了SNTA1基因（A257G；601017.0002）的错义突变的杂合性。电生理分析表明，A257G突变体通道通过3种机制发挥功能：通过激活动力学的向左移动增加通道可用性，延迟电流衰减，以及增加电流密度。在一个家庭中，受影响的个体还在KCNQ1基因（607542），IVS7 + 5G-A中携带了未知意义的变体。

▼ 动物模型
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细坂等（2002年）开发了Snta1无效的小鼠，发现它们没有明显的组织学变化。但是，在向胫骨前肌注射心脏毒素后，肌肉再生存在重要差异。最初，野生型和Snta1-null肌肉的再生是无法区分的。但是，在2周后，Snta1无效的肌肉肥大，并显示出广泛的纤维分裂，神经肌肉接头错乱和收缩力降低。Snta1-null小鼠在再生早期也显示出运动耐力受损。细坂等（2002）指出，这些异常通常发生在Duchenne肌营养不良的早期阶段（310200），并提示缺乏Snta1可能是造成病理变化的部分原因。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001长QT综合征12
SNTA1，ALA390VAL
Ueda等人在一个患有QT综合征较长的男性（LQT12; 612955）中进行了研究（2008年）确定了SNTA1基因从C到T过渡的杂合性，导致在高度保守的残基上从ala390到val（A390V）取代。该患者经心电图检查的QT校正间隔为529 ms，在晕厥发作后18岁时被确诊为LQTS，但没有其他心脏或骨骼肌疾病症状。与野生型相比，异源细胞中用SCN5A，nNOS和PMCA4b表达的突变SNTA1增加了峰值和后期钠电流，而这种增加受到了NOS阻滞剂的部分抑制。心肌细胞中突变体SNTA1的表达也增加了晚期钠电流。在600个参考等位基因中未发现该突变。

.0002长QT综合征12
SNTA1，ALA257GLY
Wu等在3例无相关的长QT综合征患者中（LQT12; 612955）（2008年）确定了在SNTA1蛋白中高度保守的残基上由ala257-gly（A257G）取代的杂合性。在400个种族匹配的等位基因中未检测到该突变。在2名女性中，这种变化从头开始出现，因为在心电图正常的未受影响父母中没有这种变化。第三名患者是一个17岁的男孩，他的姐姐，母亲，外婆和外祖母也受到影响，并且由于突变而杂合。该家族的受影响成员在KCNQ1基因中也具有未知意义的变体杂合（607542），IVS7 + 5G-A。在转染的HEK293细胞中的电生理分析表明，A257G突变体通道通过3种机制发挥功能：通过激活动力学的向左移动增加通道可用性，延迟电流衰减，以及增加电流密度。