α-地中海贫血/智力低下综合征，16 号染色体相关

有证据表明该疾病代表一种连续基因综合征，这是由于涉及 α-1（HBA1; 141800 ）和 α-2（HBA2; 141850 ）基因的染色体 16p 缺失所致，等等。

X 连锁α-地中海贫血/智力迟钝综合征（ATR-X; 301040 ）是一种由 ATRX 基因（ 300032 ）突变引起的类似表型疾病。

▼ 临床特征

韦瑟尔等人（1981）报道了3 名北欧血统无关患者的血红蛋白 H 病（Hb H；参见 α-地中海贫血，141800 ）和智力低下的关联。

耶勒等人（1982）在一名北欧血统的男性中描述了一个有点相似的案例。Hb H 与多种先天性异常有关：从 T6 到骶骨的脊柱裂伴 T10-L4 脊髓脊膜膨出、先天性白内障、双侧腹股沟疝、双侧股骨颈畸形和左髋半脱位。他的 2 个同胞中的一个也患有先天性白内障，但没有其他先天性异常或胎儿消瘦的家族史。根据限制性内切酶分析，父亲在一条染色体上有 2 个 α-珠蛋白基因，在同源基因上只有 1 个基因（即，是沉默的α-地中海贫血携带者），而母亲具有顺式α-地中海贫血特征（即，2 个α 1条染色体上的基因，同源基因上没有）。先证者有每个父母的地中海贫血染色体。限制模式是典型的亚洲α-地中海贫血。患有先天性白内障的兄弟携带了父亲的地中海贫血染色体。

希格斯等人（1989 年）表示，他们知道来自不同种族群体的 13 个人，10 名男性和 3 名女性，与这种关联。9 名患者患有 Hb H 病，伴有低色素性小红细胞性贫血，外周血中 Hb H 含量为 1% 至 11%。其他 4 人具有α-地中海贫血特征，仅偶尔含有 Hb H 细胞。在所有情况下，家庭研究表明，先证者的α-地中海贫血完全或部分由影响α-珠蛋白产生的从头突变引起。

威尔基等人（1990）报道了 8 名因 16p 染色体缺失而患有智力低下和 α-地中海贫血的无关患者，包括Weatherall 等人先前报道的患者（1981），Borochovitz 等人（1970）和鲍科克等人（1984 年），Hutz 等人（1986）和Buckle 等人（1988 年）。对所有 8 名患者的分子遗传学分析显示，每名患者均未能从其中一位父母那里继承 α-珠蛋白等位基因，并且在 16p13.3 条带中存在大小不一的缺失。在至少 4 例中，缺失是由不平衡的染色体易位引起的；因此也存在第二条染色体的非整倍性。临床特征差异很大且相对非特异性。

林多尔等人（1997）描述了一个混合北欧血统的女婴，其中通过新生儿筛查确定了α-地中海贫血。9 个月大时的评估显示有轻微异常和发育迟缓。染色体分析表明 16p 的最远端部分从头缺失。通过荧光原位杂交确定异常是末端缺失，断点位于 16p13.3，而不是易位。据说这只是 ATR-16 染色体的第五个报告病例，该病例没有因其他染色体的重复或缺失而复杂化。他们认为 ATR-16 的诊断不足，因为做出诊断时会被表型的温和性、许多人群中高频率的 α-地中海贫血特征、细胞遗传学发现的微妙性、

霍林斯基-费德等人（2000）报道了一个 5 代家庭，其中 10 名男女都有轻度至中度智力低下和轻度非特异性畸形特征。该疾病以看似常染色体显性遗传的方式遗传，外显率降低。标准的临床和实验室筛查方案和扩展的细胞遗传学分析，包括使用高分辨率核型分析和多重 FISH，并没有揭示精神发育迟滞的原因。然而，全基因组扫描显示与染色体 16p13.3 有关联，并且在患者中证实了 16pter 的部分缺失，类似于在 ATR-16 综合征患者中观察到的缺失。随后的 FISH 分析表明，该家族中的患者除了 16p 的缺失外，还遗传了末端 3q 的重复。专性携带者的 FISH 分析显示，16p 和 3q 末端部分之间的平衡易位在该家族中分离。受影响的个体具有与轻度α-地中海贫血一致的血液学参数。霍林斯基-费德等人（2000）强调了神秘的、细胞遗传学上不可见的亚端粒易位在精神发育迟滞中的作用，据估计，这与 5% 至 10% 的病例有关（Flint 等人，1995 年；Giraudeau 等人，1997 年；Slavotinek 等人。 , 1999 年）。

加列戈等人（2005）描述了一名患有 ATR-16 综合征的儿童，该儿童因轻微异常和发育迟缓而被转诊进行基因评估。细胞遗传学分析显示 16 号染色体出现从头复杂重排。使用 16 号染色体亚端粒探针的 FISH 分析显示，患者的 16 号染色体远端短臂缺失，其中包含 α-珠蛋白基因和 16q 重复。α-珠蛋白基因座的Southern印迹分析显示α-珠蛋白基因的一半正常剂量。微卫星标记研究表明，重复的染色体 16q 区域起源于母体。血液学研究显示贫血、色素减退和偶尔有 Hb H 包涵体的细胞。加列戈等人（2005）得出的结论是，对于轻度发育迟缓和 ATR-16 提示表型伴小细胞性低色素性贫血和铁状态正常的患者，应考虑对 α-地中海贫血进行血液学筛查。他们认为，该患者虹膜星状模式的发现可能有助于 ATR-16 的临床描绘和/或 16qter 的重复。加列戈等人（2005）指出，大约有 15 例 ATR-16 病例被描述，并且在活产儿中“仅报告了少数涉及 16q22-qter 重复的病例”。

▼ 分子遗传学

菲佛等人（2000）指出，在一名患有 ATR-16 综合征的患者中发现 SOX8 基因（605923）缺失，该患者在染色体 16p13.3 上携带 2-Mb 缺失。基于 SOX8 在大脑中的高表达，他们认为 SOX8 蛋白的单倍体不足可能导致 ATR-16 综合征中发现的智力迟钝。

羔羊等人（1993 年）重新研究了一名最初由Borochovitz 等人报道的南非荷兰精神发育迟滞患者（1970）具有正常的核型，后来被Wilkie 等人发现（1990）对一个染色体 16 同源物的带 16p13.3 进行了细微的缩短。羔羊等人（1993）显示该患者的染色体 16p 的末端 2 Mb 被截断，并且在断裂部位添加了端粒序列（TTAGGG）n。染色体断裂，其起源于父系并且可能在减数分裂时出现，显然已通过直接添加端粒序列在体内稳定。

哈特维尔德等人（2007）使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）对 3 名 ATR-16 患者和 1 名无智力障碍的 α-地中海贫血患者的 16p 染色体缺失进行精细定位。单倍体不足导致畸形特征和智力迟钝的区域在距离端粒 0.9 和 1.7 Mb 之间的 16p 上缩小到 800 kb。

吉布森等人（2008）报道了一名患有 ATR-16 综合征的 8 岁高加索女孩，该综合征与染色体 16p 的从头亚显微末端缺失相关，该缺失至少包含 1 Mb 并包括 SOX8 基因。吉布森等人（2008）指出，很少描述染色体 16p 的孤立单体，因为大多数患有这种疾病的患者都有复杂的易位或核型异常。