胎儿血红蛋白定量性状基因座 1

胎儿血红蛋白（HPFH）的遗传性持久性可能由染色体 11p15 上的 β-珠蛋白基因簇（见 HBB，141900）内或周围的缺失引起，包括也包含 δ 的缺失-珠蛋白基因（ 142000 ），或来自 HBG1（ 142200 ）或 HBG2（ 142250 ）基因的启动子区域的点突变。

其他胎儿血红蛋白数量性状基因座（QTL）包括染色体6q23上的HBFQTL2（142470）、染色体Xp22.2上的HBFQTL3（305435 ）和染色体2p15上的HBFQTL5（ 142335），以及由KLF1基因突变引起的HBFQTL6（ 613566 ）（ 600599 ）在染色体 19p13 上。染色体 8q 上的 QTL（HBFQTL4; 606789 ）被认为与 HBG2（ 142250.0028 ）中常见的 XmnI-G-γ 多态性相互作用以影响 HbF 的产生。

▼ 说明

胎儿血红蛋白（HPFH）的经典遗传性持续性特征是成人红细胞中胎儿血红蛋白（HbF）显着升高。没有其他表型或血液学表现。编码 HbF 的 γ 亚型的 HBG1 和 HBG2 基因的表达通常在出生前不久被抑制，并被形成成人血红蛋白的 β-（HBB; 141900 ）或 δ-（HBD; 142000 ）链的表达所取代。成人的 HbF 通常低于 1%，而 HPFH 杂合子的 HbF 为 5% 至 30%。HPFH 杂合子具有基本正常的红细胞指数和红细胞中相当均匀的 HbF 分布，称为“泛细胞”。HPFH 的纯合子可以在高达 100% 的红细胞中表达 HbF（Thein 和 Craig，1998）。

δ-β-地中海贫血是一种血红蛋白疾病，其特征是 δ-和 β-珠蛋白链的合成减少或缺失，同时受累染色体的胎儿 γ-链合成的表达补偿性增加。患有 δ-β 地中海贫血的个体有低色素性、小细胞性贫血和 HbF 升高，这可能会根据 HbF 的水平减轻贫血。δ-β 地中海贫血和某些形式的 HPFH 是由染色体 11p15 上的 β-珠蛋白基因簇内的缺失引起的；这被称为“删除”HPFH。HPFH 也可由丙种球蛋白基因 HBG1 和 HBG2 的启动子区域的点突变引起。这被称为“非缺失”HPFH（Ottolenghi 等人，1982 年；忘记，1998 年）。

Forget（1998）指出 HPFH 和 δ-β 地中海贫血不是明显不同的疾病，而是显示出部分重叠的特征，可能无法分类。HbF 的较高表达通常被称为“泛细胞”，而 HbF 的较低表达通常被称为“异细胞”，尽管这些代表了一个谱系。

大约 10% 的人群具有 HPFH，表现为 HbF 适度升高（1% 至 4%）存在于称为 F 细胞的红细胞亚群（约 4.5%）中。这有时也被称为“异细胞”HPFH，并被认为是受多个基因位点影响的多因素性状（Thein 和 Craig，1998 年）。

▼ 临床特征

康利等人（1963）报道了来自 15 个非裔美国人家庭的 79 名胎儿血红蛋白的遗传性持续存在。一些人只有胎儿血红蛋白和甘氨酸 136（HBG2），而其他人同时有甘氨酸 136 和丙氨酸 136（HBG1）形式的胎儿血红蛋白。此后，这种特征在希腊人中有所描述，在其他种族群体中也偶尔出现，例如泰国人（参见Wasi 等人的参考书目，1968 年）。Wasi 等人研究的受影响的希腊人（1968）只有丙氨酸 136 型（HBG1）的胎儿血红蛋白。这些差异的解释是基于涉及包含几个连锁血红蛋白基因的区域的各种缺失。

肖克等人（1966）报道了 β-地中海贫血（见141900）与荷兰血统的高胎儿血红蛋白决定因素之间的关联。

韦瑟尔等人（1975）报道了一个英国家庭，其中 13 名成员的 HbF 水平升高，分为两组，平均值分别为 19.8% 和 8.9%。遗传数据表明，前一组个体可能是纯合子，而后一组个体可能是杂合子，因为该基因导致持续产生 HbF。生化研究表明，大多数 HbF 含有 γ-A（HBG1），纯合子和杂合子中均含有少量（10%）的 γ-G（HBG2）。韦瑟尔等人（1975），他将此实体称为“英国”型 HPFH，指出由于 HbF 的异质分布以及纯合子中存在 β 链和 δ 链合成，这种情况与先前描述的 HPFH 形式不同。在Weatherall 等人报道的家庭中（1975），泰特等人（1986）鉴定了 HBG1 基因（ 142200.0028 ）启动子的突变。由于 11p15 上 β-珠蛋白基因簇的变异，这被称为 HPFH 的非缺失形式。除了 HbF 升高（从 18% 到 21% 不等）外，纯合子在临床和血液学上均正常。杂合子的 HbF 为 3.5 至 10%。

马里努奇等人（1981）观察到意大利南部的一个家庭，其中β-地中海贫血遗传了 3 代以上，同时 HbF 水平高（8-12%）和 F 细胞数量增加。两个β-地中海贫血纯合子个体具有轻度表型，血红蛋白主要由几乎所有红细胞中的 HbF 组成（泛细胞 HPFH）。马里努奇等人（1981）注意到 HPFH 决定簇共存的显着临床益处能够增加纯合地中海贫血患者的 F 细胞群的大小。

在一个具有非缺失异细胞 HPFH 的大型澳大利亚亲属中，Donald 等人（1988）发现 13 名成员的胎儿血红蛋白值增加到 1.8% 到 7.9% 之间。HbF 主要由 γ-A 链组成，其表型与 β-珠蛋白基因簇密切相关。

Bhardwaj 等人（2003）描述了一名黑人女性，她通过新生儿筛查被确定为患有镰状细胞病（ 603903 ），其父亲为携带者，母亲没有镰状细胞特征。11 个月时，孩子出现小红细胞增多症和边缘性贫血，血红蛋白 F 高（45%）；发现母亲的 HbF 升高（32.1%）与 HPFH 携带者一致。随后使用专门的间隙-PCR 技术进行的分子分析确定母女俩都是 HBB 基因簇中缺失的杂合子。

▼ 测绘

在几个患有镰状细胞性贫血或β-地中海贫血的家庭中，也表现出 HPFH 的分离，Wood 等人（1976）发现 HPFH 基因与染色体 11p15 上的 β-珠蛋白基因之间存在密切联系。研究结果表明，这些家族中的 HPFH 基因座与 γ-珠蛋白合成的调控区域相同或密切相关。在患有β-地中海贫血和镰状细胞性贫血的患者中，F 细胞的频率特别高，这与 F 细胞在骨髓和外周血中的优先存活率一致。

马里努奇等人（1981）在一个患有β-地中海贫血和HPFH 的意大利家庭中发现了与染色体11p15 上的β-珠蛋白基因座的联系。

多佛等人（1981）积累了 3 行证据表明，调节 F 细胞生成的基因座与 γ-δ-β 复合物有关（1） F 网织红细胞的百分比虽然在纯合镰状细胞患者群体中存在很大差异，但在纯合同胞对中显示出 0.94 的相关系数（连续样本的人内百分比的相关系数 = 0.95）（2）健康杂合子父母的中间亲代 F 细胞水平，虽然在正常成人范围内 0.2% 至 10%，但与其纯合子后代产生的 F 网织红细胞百分比有很好的相关性（r = 0.92）（3）在沙特阿拉伯东部的孤立人群中，纯合镰刀人的 F-网织红细胞水平变异系数约为 25%（与同胞之间变异的平均 23% 的系数相差不大）。另一方面，在异交的美国黑人人口中，变异系数为 66%。沙特人群在 F 细胞调控位点可能是纯合子。具体来说，沙特纯合子患者的 F 细胞百分比很高。如果患有镰状细胞性贫血和 F 网织红细胞百分比升高的美国黑人同样是纯合子，则该基因的频率可以计算为 0.35。还有其他证据表明，狒狒的 HbF 和 F 细胞水平是由基因决定的（基因的频率可以计算为0.35。还有其他证据表明，狒狒的 HbF 和 F 细胞水平是由基因决定的（基因的频率可以计算为0.35。还有其他证据表明，狒狒的 HbF 和 F 细胞水平是由基因决定的（DeSimone 等人，1980 年）和人类（Zago 等人，1979 年）贫血和非贫血。

Boyer 和 Dover（1982）提到了 39 个机会中的 6 个重组体，用于 F 细胞生产和 β-珠蛋白基因座之间的联系。Boyer（1983）将 β-珠蛋白和 F 细胞生产的真实重组分数设定为 0.12 和 0.23。

老等人（1982）报道了一个 HPFH 家族，其中连锁分析显示调控基因与 11 号染色体上的 β-珠蛋白复合物接近或一致。

Efremov 等人（1987）描述了与南斯拉夫异细胞 HPFH 相关的单倍型。该性状与染色体 11p15 相关，其限制性内切酶单倍型与在非洲镰状细胞性贫血患者中观察到的相同。

异质性

Martinez 和 Colombo（1974）报道了一个非洲血统的家庭，其中 HPFH 的发生水平为 5% HbF。连锁分析表明该基因不表现为β-珠蛋白复合物的等位基因，尽管不能排除γ 和β 基因座之间交叉的可能性。作者认为，一种可扩散因子可能会调节 γ 链的合成。在Martinez 和 Colombo（1974）报道的家庭的后续行动中，Martinez 等人（1989）证明 HPFH 的决定因素孤立于 11p15 上的 β-珠蛋白基因簇。

苏默等人（1981）报道了一个阿尔及利亚血统的家庭，其中一个父亲和一个女儿 proposita 患有β-地中海贫血和 HPFH。HbF 水平分别为 3.6% 和 6.15%，F 细胞分别为 16% 和 19%。另外两个女儿只有 HPFH，HbF 水平分别为 1.83% 和 2.69%，F 细胞分别为 12% 和 17%。proposita的一个女儿只有β-地中海贫血，HbF水平为1.4%，F细胞数为8%。苏默等人（1981）得出的结论是，3 个女儿的父亲同时携带了β-地中海贫血和 HPFH 基因，并将这两个基因传递给了 proposita，但仅将 HPFH 基因传递给了其他 2 个女儿。研究结果表明，这 2 个性状没有关联，这表明与 β-珠蛋白簇不同的基因座是该家族中 HPFH 的原因。

詹尼等人（1983）报道了一个撒丁岛家庭，其中一个纯合的 β-地中海贫血患者患有异常轻微的疾病，这归因于导致异细胞 HPFH 的基因的共存。4 名家庭成员患有 HPFH 杂合子 β-地中海贫血，5 名患有 HPFH 而没有 β-地中海贫血。使用限制性多态性的连锁分析表明，该家族中的 HPFH 与 β-珠蛋白基因簇无关。詹尼等人（1983）假设推定的基因可能编码一种可扩散的物质，直接或间接地作用于 γ-珠蛋白基因的表达。

詹保罗等人（1984）得出结论，HPFH 突变位于 11p15 上的 γ-δ-β-globin DNA 片段之外。他们在 2 个家族中观察到 HPFH 和 β-地中海贫血性状的孤立分离，其中 1 个家族在 HPFH 和 β-地中海贫血分离时显示片段内没有 DNA 多态性分离。通过 A-γ 链（γ-T）的多态性变体的共存，他们还能够证明由异细胞 HPFH 决定簇引起的γ-链合成增加是由两条染色体指导的。这一发现与 δ-β 地中海贫血和泛细胞 HPFH 形成对比，后者只有携带突变的染色体受到顺式效应的影响。

镰状细胞病中 F 细胞的频率范围为 2% 至 50%。通过研究来自牙买加和美国的 59 对患有镰状细胞性贫血的同胞，Boyer 等人（1984）提供了至少 1 个与 β-珠蛋白基因座不同的基因座，该基因座对调节 F 细胞的产生很重要。

Sampietro 和 Thein（1991）在来自印度北部的一个大家族中证明了与 7q36 的多态性基因座有联系，当他们的数据与 0.09 的重组分数相结合时，其最大 lod 得分为 2.8。那些来自意大利血统的第二个血统。印度家族的propositus，尽管是β-地中海贫血纯合子并且不能产生任何正常的成人血红蛋白，但由于异细胞HPFH的共同遗传，临床疾病非常轻微。

▼ 分子遗传学

11p15 染色体缺失

菅直人等（1975）在 HbF 升高的个体中发现了 δ 和 β HB 基因座的缺失。

Bernards 和 Flavell（1980）绘制了 2 名 HPFH 患者的 β 样珠蛋白区域：一名 G-γ 和 A-γ HbF 表达均为纯合子的非洲裔美国人，以及一名 A-γ 表达杂合子的希腊人。在第一个个体中，血红蛋白基因区域有一个 24 kb 的缺失，移除了 γ-、δ-和 β-珠蛋白基因。5 - Prime断裂位于Δ基因的上游约9kb，3-初前至少7 kB过去β基因。在杂合的希腊语中未检测到缺失。

奥托伦吉等人（1982）使用限制性内切酶作图和 γ-A 和 γ-G 的表达研究了 3 个患有 δ-β 地中海贫血的地中海家庭和 1 个患有 HPFH 的意大利南部家庭。β-珠蛋白基因座的缺失大小存在分子异质性：西西里岛和卡拉布里亚δ-β-地中海贫血患者表现出从δ-珠蛋白内含子开始到β-珠蛋白基因的几个千碱基3素数结束的缺失。在一个患有地中海贫血症的西班牙家庭中，缺失开始于 δ-globin 基因的 2 到 3 kb 5-prime，并远远超出了 β-globin 基因。此外，西班牙家族被发现有一个变异的 γ-A 胎儿血红蛋白（ 142200.0001）占杂合子中所有 γ-A 的产生。这些发现表明，γ 链的持续产生发生在 δ-β 基因缺失的顺式中。与 HPFH 中的缺失比较表明，缺失 δ 基因约 3.5 kb 5-prime 的区域可能对高水平胎儿血红蛋白的持续表达至关重要。

团等人（1983）发现 2 种 HPFH 的缺失比 2 种 δ-β 地中海贫血更广泛。在前者中，缺失的 3-prime 末端距 β-珠蛋白基因的 3-prime 末端约 52 和 57 kb；在后者中，缺失的 3-prime 末端距 β-珠蛋白基因的 3-prime 末端约 5 和 10 kb。因此，在确定这些疾病的表型方面，缺失的程度和因此与 γ-珠蛋白基因接近的 DNA 的性质可能比缺失的 DNA 的性质更重要。

柯林斯等人（1986）指出“1 型”和“2 型”HPFH 中缺失 DNA 的总长度几乎相同。1 型 HPFH 是非洲裔美国人中最常见的缺失形式，2 型 HPFH 是加纳最常见的形式。有一个印度品种的缺失长度大约是其一半。柯林斯等人（1986）推测删除的片段可能代表核基质中 2 个附着位点之间的一个 DNA 环。

在越南 G-γ/A-γ HPFH 中，Motum 等人（1993）证明了位于 β-珠蛋白基因簇下游的新的 30-kb 缺失。他们将这种缺失的 5 素数和 3 素数断点的位点与 HBB 基因下游的其他产生 HPFH 缺失的位点进行了比较。

德安德拉德等人（2006）使用抑制性消减杂交来分析 HPFH 2 型、西西里形式的 δ-β-地中海贫血和正常网织红细胞患者的差异基因表达。HPFH 2 型，加纳形式，是由 11p15 处的 100-kb 缺失引起的，该缺失完全去除了 δ 和 β 珠蛋白基因，3 素数断点靠近 β 珠蛋白簇下游的增强子元件。与正常网织红细胞相比，HPFH 和 δ-β-地中海贫血中的几个基因发生了改变，包括 SLC25A37（ 610387 ）和 ZHX2（ 609185 ）。HBA1（ 141800）与正常情况相比，在两种情况下也有所下降。研究结果提出了一个综合模型，包括顺式和反式元件，以解释在这些条件下 Hb-γ 表达增加。

桑卡兰等人（2011）确定了 3 个具有异常血红蛋白表达模式的家族，这表明 β-珠蛋白基因位点存在缺失。作者使用阵列比较基因组杂交来绘制缺失图，并通过 PCR 分析和 DNA 测序确认断点。他们发现了一种新的 δ-β-0-地中海贫血缺失和一种罕见的具有相同下游断点的 HPFH 缺失。两个缺失的比较导致鉴定了γ-珠蛋白基因（HBG1；142200）沉默所需的一个小的基因间区域。桑卡兰等人（2011）绘制了一个库尔德β-0-地中海贫血缺失，它保留了所需的基因间区域，删除了其他周围的序列，并保持胎儿血红蛋白沉默。通过比较这些缺失和其他先前映射的缺失，Sankaran 等人（2011）阐明了一个 3.5-kb 基因间区域，靠近 δ-globin 基因的 5 素末端，这是 γ-globin 沉默所必需的。他们还发现 BCL11A（ 606557 ）及其伙伴在成年红细胞染色质的该区域内结合。

HBG1 和 HBG2 基因内或附近的点突变

巴尔斯利等人（1982）报道了一名患有 γ-G（HBG2）、β-珠蛋白阳性 HPFH 的非裔美国母亲和儿童。这些人中受影响的染色体指导 G γ 链和 β 链的产生，但不指导 γ-A（HBG1）链的产生。用几种限制性内切酶进行的 DNA 分析未检测到 β-珠蛋白基因簇区域中的任何缺失。

Papayannopoulou 等人（1982）指出，“希腊”形式的 HPFH 显示 HbF 主要是 γ-A 型。然而，希腊HPFH红细胞的细胞培养研究表明，两种γ基因都可以表达。限制性核酸内切酶作图表明，顺式到希腊 HPFH 决定簇的 γ-G、δ 和 β 基因是完整的，并且没有大的缺失。这与与大缺失相关的其他形式的 HPFH 形成对比。Papayannopoulou 等人（1982）推测遗传损伤可能存在于控制 γ-A 和 γ-G 表达水平的调控序列中。柯林斯等人（1985）确定希腊形式的 HPFH 是由于 HBG1 基因的启动子区域中的 -117G-A SNP（142200.0026）。

法夸尔等人（1983）对 2 种形式的 HPFH 中的 β-珠蛋白簇进行了限制性内切酶作图，并且可以证明没有缺失或其他异常。他们认为，如果 γ-δ-β 区域的 DNA 结构确实正常，那么这些变异可能是由于该基因组区域以外位点的调控位点突变所致。

胎儿 Hb 水平受 HBG1 和 HBG2 基因启动子区域中单核苷酸多态性的影响，这会影响基因表达。影响 HBG2 基因中 HbF 遗传持久性的单碱基变化包括 -202C-G（ 142250.0026 ）（ Collins et al., 1984 ）、-175T-C（ 142250.0027 ）（ Huang et al., 1987 ）和 -158C- T（ rs7482144 ; 142250.0028 ）（ Miller et al., 1987 ）。导致 HBG1 基因中 HPFH 的单碱基变化包括 -117G-A（ 142200.0026 ）（ Collins et al., 1985 ）和 -196C-T（ 142200.0027 ）（ Gelinas et al., 1986 ））。一些发现表明这些替换导致 HPFH 表型：（1）只有突变基因受到影响；（2）替换是大区域内与正常序列的唯一非多态性偏差；（3）碱基取代与 HPFH 之间有很强的相关性（ Carlson and Ross, 1986 ）。

在一组 1,275 名患有镰状细胞病的非裔美国人中，Lettre 等人（2008）发现 HbF 水平与HBG2 基因（ 142250.0028 ）（p = 4 x 10（-7））中的 SNP rs7482144之间存在显着关联，这解释了 HbF 水平变化的 2.2%。无法在巴西队列中测试与rs7482144的关联，因为该变体在该人群中是单态的。

为了精细映射 HbF 关联信号，Galarneau 等人（2010）对包括 HapMap 在内的 190 个个体的 BCL11A（ 606557 ）、HBS1L-MYB（ 612450 - 189990 ）和 β-珠蛋白基因座（分别代表 HBFQTL5（ 142335 ）、HBFQTL2（ 142470 ）和 HBFQTL1）重新测序了 175.2 kb欧洲 CEU 和尼日利亚 YRI 创始人和 70 名患有镰状细胞性贫血的非裔美国人。作者发现了 1,489 个序列变体，包括 910 个以前未报告的变体。使用来自 HapMap、 Galarneau 等人的这些信息和数据（2010）在 1,032 名患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人中选择和基因分型了 95 个 SNP，其中包括 43 个位于 β-珠蛋白基因座的 SNP。HBG2 近端启动子中的 XmnI 多态性（ rs7482144 ）标志着塞内加尔和阿拉伯-印度单倍型，并且与患有镰状细胞病的非洲裔美国人的 HbF 水平相关（Lettre 等人，2008 年）。加拉诺等人（2010）复制了rs7482144和 HbF 水平之间的关联（p = 3.7 x 10（-7））。然而，位于HBG1下游的 T/C SNP rs10128556 与 HbF 水平的相关性比rs7482144 高2 个数量级（p = 1.3 x 10（-9））。以rs10128556 为条件时，rs7482144的 HbF 关联结果不显着，表明rs7482144不是患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人 HbF 水平的因果变异。使用rs10128556作为协变量对 β-珠蛋白基因座中的 43 个 SNP 进行单倍型分析的结果不显着（p = 0.40），表明rs10128556或与其连锁不平衡的标记是影响 HbF 的主要变体患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人的β-珠蛋白基因座。

为了确定负责从胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白的潜在顺式变体，Chen 等人（2017）通过对 1,142 名中国β-地中海贫血患者进行深度测序，系统地研究了跨越 β-珠蛋白簇的 80 kb 区域，并确定了 28 个调节 SNP 的 31 个胎儿血红蛋白（HbF）相关单倍型，这些单倍型被选为 7 个连锁不平衡块中的标签 SNP . 他们通过表观遗传介导的变异依赖性 HbF 升高确定了 HBG1 近端启动子中的rs368698783（ 142200.0038 ）是β-地中海贫血临床严重程度的重要预测因子。变体rs368698783在 KLF1（ 600599 ）和 HBB（ 141900 ）发生已知突变后，A 被鉴定为改善等位基因（p = 3 x 10（-14），风险比 0.552，95% 置信区间 0.473-0.643 ）。在来自中国的 3 个队列中，GA 和 AA 基因型的 HbF 水平显着高于 GG 基因型，在地中海贫血和 HbEE 个体以及 2 个无关的中国家庭中，AA 基因型的 HbF 水平显着高于 GA与中间型β-地中海贫血。rs368698783的次要等位基因（A）触发了 LYAR（ 617684 ）和 2 个抑制性表观遗传调节因子 DNMT3A（ 602769 ）和 PRMT5（ 604045 ）的衰减），来自 HBG 启动子，通过促进来自 β-地中海贫血患者的红系祖细胞中 HBG 核心启动子 CpG 位点的去甲基化来介导基于等位基因的 γ-珠蛋白升高。在来自中国南部和泰国的总共 2,738 名个体中，这种调节性 SNP 占 41.6% 的 β-血红蛋白病个体作为改善因素。

▼ 种群遗传学

Boyer 和 Dover（1982）计算出导致非洲裔美国人 F 细胞水平升高的基因的频率约为 0.35。

▼ 命名法

HPFH 的特征在于 HbF 组分的量化和珠蛋白链的分析。在 HPFH 载体中合成的 γ 链类型（γ-A 或 γ-G）允许区分具有一条或两条 γ 链表达的突变体，以及顺式中 β 和 δ 基因的可变表达。例如，'γ-G, δ, β-positive HPFH' 或'γ-A, γ-G, δ, β-negative HPFH'（ Farquhar et al., 1983 ）。

▼ 历史

Ragusa et al.在西西里 β-0 胎儿血红蛋白的非缺失形式遗传性持续存在的情况下（1989）在 A-γ 基因的推定增强子 3-prime 中发现了 3 个核苷酸变异，这与在西雅图 HPFH 病例中观察到的相同（Gelinas 等人，1988 年）。然而，他们得出结论，这些变异不是导致胎儿血红蛋白表达增加的原因，因为在另一名没有过多胎儿血红蛋白产生的相同单倍型纯合子患者中发现了这些变异。