偏头痛，家族性偏瘫，1

家族性偏瘫偏头痛 1（FHM1）是由染色体 19p13 上CACNA1A 基因（ 601011 ）的杂合突变引起的。

另请参见由 ATP1A2 基因（182340）突变引起的 FHM2（ 602481 ）和由SCN1A 基因（ 182389 ）突变引起的 FHM3（ 609634 ）。

家族性偏瘫性偏头痛（FHM4）的另一个基因座位于染色体 1q31 上（见607516）。

▼ 说明

家族性偏瘫偏头痛 1（FHM1）是一种具有先兆偏头痛的常染色体显性遗传形式。典型的发作包括与感觉异常、言语障碍或视觉体征相关的单侧运动障碍。这些先兆症状持续 10 分钟到几个小时，然后是偏头痛。在一些家庭中，受影响的个体有永久性的小脑症状，例如眼球震颤和缓慢进展的轻度至中度静态运动共济失调。在某些情况下，脑磁共振成像（MRI）显示小脑萎缩（Ducros 等人总结，1999 年）。

▼ 临床特征

家族性偏瘫性偏头痛是先兆偏头痛的一种亚型（见157300）。FHM 最早由Clarke（1910）在一个家族中描述，其中偏头痛发作和相关的偏瘫发生在 4 代人中。Rosenbaum（1960）描述了一个家庭。血管收缩，随后是局灶性水肿，被认为是神经系统表现的原因。随后的作者报告了其他相关特征：持续性小脑功能障碍（Ohta 等人，1967 年）；视网膜变性、耳聋和眼球震颤（Young 等人，1970 年）；昏迷、发烧和脑膜炎（Munte 和 Muller-Vahl，1990）。这些和其他报告的家庭的遗传模式是常染色体显性遗传。另见Blau 和 Whitty（1955）以及Glista 等人（1975 年）。正如Bradshaw 和 Parsons（1965）以及Young 等人（1970）指出，偏瘫和“普通”偏头痛可以发生在同一个家族中，这表明它们基本上是同一个实体。

约特尔等人（1993）注意到大约 40 个家庭报告了家族性偏瘫性偏头痛。发病年龄从 5 岁到 30 岁不等，以青年期为主。轻微的头部外伤和脑血管造影是公认的触发因素。发作的特点是出现偏瘫或偏瘫，这些症状可以是孤立的，也可以与其他先兆症状相关，例如偏盲性视力模糊、单侧感觉异常或麻木，以及言语障碍。这些症状通常持续 30 至 60 分钟，随后会出现持续数小时或数天的剧烈搏动性头痛。在严重的发作中，偏瘫常伴有发热、嗜睡、意识模糊或昏迷，通常也会在数小时、数天或有时数周内消退。马尔乔尼等人（1995）报告了一位患病母亲，有 2 名患病儿子和 1 名患病女儿，长期偏瘫发作持续 3 至 120 小时。发作间期脑电图显示偏瘫侧对侧的θ异常。其中三个人在最近一次发作后 2 个月进行测试时表现出轻微的神经精神障碍，例如计算障碍、注意力障碍和长期言语记忆受损。马尔乔尼等人（1995）指出了国际头痛学会颁布的偏瘫性偏头痛与先兆偏头痛的诊断标准之间的区别。

斯普兰格等人（1999）报道了一个患有家族性偏瘫偏头痛和小脑共济失调的家庭，反复发作急性偏执型精神病，伴有焦虑和与偏头痛发作相关的幻视。该家族由 3 代组成，其中 3 名成员患有与小脑性共济失调相关的偏瘫性偏头痛，另外 2 名成员仅患有小脑性共济失调。2 名患者在 24 小时内出现偏头痛发作后出现偏执型精神病。两名患者最初都出现急性惊恐发作，伴有焦虑、严重的精神运动性激越和困惑的面部表情。回顾性地，患者报告了幻视和幻听。基于临床和单倍型证据表明与该家族中的 19 号染色体有联系，

Riant 等人（2010）在 16 岁之前发生散发性偏瘫性偏头痛的 25 名患者中，有 8 名（32%）发现了 CACNA1A 基因的假定致病性从头突变。只有 1 名患者患有纯偏瘫性偏头痛。其他 7 名患者有各种相关的神经系统特征，包括 5 名永久性小脑共济失调、4 名癫痫发作以及 4 名严重的学习和运动迟缓。4 名患者的表型特别严重，早期表现为肌张力减退、共济失调和发育迟缓，但仅在儿童后期才出现偏瘫偏头痛发作。所有这 4 名患者后来都出现了智力低下和明显的共济失调。三名患者出现意识不清或长时间昏迷。在其余的散发性疾病患者中，11 名（44%）的 ATP1A2 基因出现从头突变，导致早发性散发性偏瘫偏头痛患者的总体突变频率为 76%。总体而言，CACNA1A 突变患者的表型更为严重。

▼ 其他特点

迪奇甘斯等人（2005）使用磁共振波谱测量来自 3 个无关家族的 15 名患者的脑形态和代谢，这些患者的 FHM1 经基因分析证实。11 名患者有小脑受累的临床症状，8 名患者报告永久性小脑功能障碍，主要表现为步态共济失调。与健康对照组相比，FHM1 患者的小脑区域灰质、白质和脑脊液较少。与对照组相比，患者在小脑上区的 N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平也显着降低，肌醇增加，谷氨酸减少。NAA 降低表明神经元损伤超过了肉眼可见的组织损失。肌醇增加表明神经胶质细胞增殖。虽然谷氨酸减少的特异性较低，迪奇甘斯等人（2005）表明它可能反映了谷氨酸能神经传递受损。脑实质的数量和 NAA 水平都与步态共济失调的严重程度相关。在顶叶或视觉皮层中未观察到组织变化或代谢物差异，表明突变 CACNA1A 通道的区域性不同影响。这些发现支持小脑在 FHM1 步态共济失调中的病理参与。

▼ 发病机制

在静脉输注 CGRP（ 114130 ）后，Hansen 等人（2008 年）发现 10 名对照和 9 名家族性偏瘫偏头痛（FHM1 或 FHM2）患者报告的偏头痛或偏头痛样头痛的发生率没有差异。CGRP 不会在任何个体中诱发先兆。研究结果表明，FHM 患者对 CGRP 通路没有表现出超敏反应，正如在无先兆偏头痛（MO）患者中观察到的那样，这表明 FHM 和 MO 表型具有不同的病理生理机制。

▼ 测绘

在研究常染色体显性遗传动脉病 CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体显性遗传动脉病；见125310）期间，注意到一些患者反复发作严重头痛，伴有各种先兆症状，包括一过性偏瘫。这导致了 Joutel 等人（1993）质疑这种疾病和家族性偏瘫性偏头痛，虽然临床上不同，但可能是等位基因。使用一组跨越包含 19 号染色体上 CADASIL 基因座区域的 DNA 标记（Tournier-Lasserve 等人，1993 年），他们在 2 个具有家族性偏瘫性偏头痛的大家族中进行了连锁研究，其中一个具有小脑体征（如Ohta 等人所述）等，1967 年和Codina et al., 1971 ）和一些家庭的永久性缺陷，而另一些则没有小脑体征。Joutel 等人显示了 FHM 基因座（1993）位于 D19S216 和 D19S215 之间 30-cM 的间隔内，其中包括 CADASIL 基因座的可能位置。在有小脑体征的家族中，受影响的成员在磁共振成像上表现为小脑蚓部萎缩。

迪奇甘斯等人（1996）确定了一个关键重组体，它缩小了 CADASIL 基因的位置，并反对 CADASIL 和 FHM 的等位基因。这两种疾病有重叠的表现可能反映了一个聚集在 19q 上的新基因家族。

奥弗夫等人（1994 年），他解释了Joutel 等人的研究结果（1993）表明 FHM 基因在 19p 而不是 19q 上的位置，证实在 5 个家族中的 3 个中定位到 19p13。单倍型分析表明该基因位于微卫星标记 D19S391 和 D19S221 之间。在Joutel 等人报告的另外 7 个 FHM 家庭中（1994），2 显示与 19 号染色体连锁的有力证据。作者得出结论，MHP1 基因可能位于 D19S413 和 D19S226 之间的 12-cM 间隔中。

基因座异质性

在Ophoff 等人报告的 5 个家庭中的 2 个（1994），发现了反对与染色体 19p 连锁的证据。然而，基因座异质性与观察到的临床异质性不相符。在 5 个家系中的 2 个中，存在其他症状：19 号染色体连锁家族中的小脑共济失调和非连锁家族中的良性新生儿惊厥。约特尔等人（1994）同样在另外 7 个 FHM 家族的研究中发现了遗传异质性的证据。本组检测的9个家系中，有4个与19号染色体连锁，其中2个伴有小脑性共济失调，4个未连锁，最后一个家系无法确定。他们发现纯 FHM 家族之间没有临床差异，无论它们是否相关。特温特等人（1996 年）比较了 3 个与 19 号染色体相关的无关家庭和 2 个与 19 号染色体无关的家庭的临床特征。两组的发病频率和发作持续时间没有差异，而在治疗期间失去知觉的情况明显更多。在相关家庭中因轻度头部外伤而引发的袭击和挑衅。1个相关家庭发生慢性进行性小脑性共济失调。1个无亲属关系的家庭发生良性婴儿惊厥。

霍瓦塔等人（1994）报道了 4 个有或无先兆偏头痛家族的连锁研究，并排除了 19 号染色体上 FHM1 基因座侧翼的 50 cM 区域。

▼ 分子遗传学

奥弗夫等人（1996）在 5 个不相关的家族性偏瘫偏头痛家族中证明了 CACNL1A4 基因（ 601011.0001 - 601011.0004 ）的保守功能域存在 4 种不同的错义突变。杜克罗斯等人（1999）筛选了 16 个家族和 3 个非家族性偏头痛伴进行性小脑性共济失调的偏头痛病例。他们在9个家庭和1个非家庭病例中发现了CACNA1A基因（ 601011.0002 ）的T666M突变。T666M 突变在属于纯 MHP 家族的 12 名先证者中不存在，其疾病似乎与 CACNA1A 相关。Terwindt 等人在 27 名散发性偏瘫性偏头痛患者中的 2 名（2002）鉴定了 CACNA1A 基因中的 2 个突变：T666M 和 arg583 到 gln（R583Q；601011.0018）。这两种突变之前都曾在 FHM 和进行性小脑性共济失调的患者中发现。

在芬兰的一项回顾性研究中，Majamaa 等人（1998）发现线粒体 DNA 单倍群 U 是与偏头痛相关的枕部卒中的重要危险因素，尽管与偏头痛本身无关。

▼ 动物模型

范登马格登伯格等人（2004）生成了一个携带人类 CACNA1A 突变 R192Q（ 601011.0001 ）的转基因小鼠模型。从 R192Q 小鼠培养的小脑颗粒细胞显示 Ca（v）2.1 通道电流密度增加，其在比野生型通道更多的负电压下被激活。与对照组相比，具有突变 CACNA1A 通道的神经肌肉突触增加了诱导神经传递和增加自发微型终板电位频率在低 Ca（2+）水平与功能增益相一致。此外，完整的转基因动物表现出对皮质扩散抑制的敏感性增加，这可能是偏头痛先兆的机制。范登马格登伯格等人（2004）得出结论，FHM 的潜在机制是皮质过度兴奋，这是由于通过有缺陷的 Ca（v）2.1 通道增加的 Ca（2+）流入而过度释放兴奋性氨基酸。

Eikermann-Haerter 等人（2009）发现表达 R192Q 或 S218L（ 601011.0017 ）的转基因小鼠）与诱导后的野生型小鼠相比，CACNA1A 突变增加了抑郁症遗传的频率和速度，并增强了皮质纹状体的遗传。突变小鼠也出现严重且长期的神经功能缺损。对遗传性抑郁症和神经功能缺损的易感性受等位基因剂量的影响，并且在 S218L 中高于 R192Q 突变体，类似于在人类中的观察结果。雌性突变小鼠比雄性更容易出现抑郁症和神经系统缺陷，这种性别差异通过卵巢切除术或衰老被消除，并通过雌激素替代而部分恢复。这些发现表明卵巢激素与 FHM1 人类观察到的性别差异有关。