血红素加氧酶 2

血红素加氧酶是血红素降解途径中的限速酶。这一降解过程有 2 个重要的产物，胆绿素（胆色素胆红素的前体）和一氧化碳（一种推定的神经递质）。有 2 种同工酶形式的血红素加氧酶，诱导型血红素加氧酶 1（HMOX1；141250 ）和组成型血红素加氧酶 2（HMOX2）（Kutty 等人总结，1994）。

▼ 基因结构

杨等人（2016）报道 HMOX2 基因包含 6 个外显子，跨度约为 35.6 kb。

▼ 测绘

Kutty 等人使用聚合酶链式反应分析人/啮齿动物体细胞杂交体（1994）将 HMOX2 基因分配给 16 号染色体。他们通过荧光原位杂交（FISH）将分配区域化为 16p13.3。

通过 FISH，Saito-Ohara 等人（1997）将 Hmox2 基因对应到小鼠染色体 16B1。

▼ 基因功能

扎卡里等人（1996）将血红素加氧酶 2 定位于血管的内皮细胞和外膜神经，定位于自主神经节中的神经元，包括岩神经节、颈上神经节和结节神经节，以及肠肌间丛中的神经节。扎卡里等人（1996）通过酶研究证明，锡原卟啉 IX 是血红素加氧酶的选择性抑制剂，对血红素加氧酶的选择性是内皮一氧化氮合酶（NOS3; 163729）的 10 倍。）和可溶性鸟苷酸环化酶。锡原卟啉 IX 对血红素加氧酶活性的抑制逆转了 NOS 抑制剂无法逆转的内皮源性舒张猪远端肺动脉的成分。因此，作者得出结论，一氧化碳（CO）与一氧化氮（NO）一样，可能具有内皮源性松弛活性。此外，NOS 和血红素加氧酶 2 在血管和自主神经系统中的定位和功能的相似性意味着这两种介质的互补和可能协调的生理作用。

使用免疫沉淀研究，Takahashi 等人（2000）表明淀粉样前体蛋白（APP; 104760 ）和淀粉样前体样蛋白（APLP1; 104775 ）与内质网中的 HMOX1 和 HMOX2 结合，并在体外抑制 25% 至 35% 的血红素加氧酶活性。家族性阿尔茨海默病（AD; 104300 ）相关的 APP 突变显示出对血红素加氧酶的更大抑制（45% 至 50%）。由于血红素加氧酶显示出抗氧化作用，作者假设 APP 介导的血红素加氧酶抑制可能导致 AD 中的氧化神经毒性增加。

威廉姆斯等人（2004）证明 hemoxygenase-2 是 BK 通道复合物（ 600150 ）的一部分，可增强常氧区的通道活性。hemoxygenase-2 表达的敲低降低了通道活性，而 hemoxygenase-2 活性的产物一氧化碳挽救了这种功能丧失。缺氧对 BK 通道的抑制依赖于 hemoxygenase-2 的表达，并通过 hemoxygenase-2 的刺激而增强。此外，颈动脉体细胞表现出 hemoxygenase-2 依赖性缺氧 BK 通道抑制，这表明 hemoxygenase-2 是一种氧传感器，可在氧剥夺期间控制通道活性。

▼ 分子遗传学

通过对藏族 HMOX2 基因的完整 45.6 kb 基因组区域进行测序，包括上游 8 kb 和下游 2 kb，然后对生活在海拔 4,200 米和 5,100 米的 2 个孤立藏族人群（共 1,250 人）进行关联分析，Yang等（2016）确定了与血红蛋白水平相关的西藏人的适应性变异（见609070）。具有 SNP rs4786504的 C 等位基因的男性显示出比 T 等位基因的携带者更低的血红蛋白水平。rs4786504 SNP 位于推定的 SP1（ 189906）-HMOX2 基因内含子 1 内的结合位点。EMSA 和荧光素酶分析表明，产生 2 个 SP1 结合位点的 C 等位基因对转录因子的结合亲和力高于仅产生 1 个 SP1 结合位点的 T 等位基因，并增加了 HMOX2 的表达。对西藏所有地理区域的藏族人群的基因分型表明，rs4786504的C等位基因存在于76%至84%的藏族人群中，但rs4786504与海拔之间没有显着相关性。C 等位基因也是低地人群中 rs4786504 的主要等位基因，存在于 81% 的非洲人和 66% 至 70% 的中国人、其他东亚人和欧洲人中。杨等人（2016）得出结论，HMOX2 在西藏人中一直处于正选择状态，导致功能性 SNP rs4786504的频率升高，并且可能有助于高海拔地区血红蛋白水平的适应性调节。

▼ 动物模型

血红素加氧酶活性导致抗氧化胆红素的积累和预氧化血红素的降解。诱导型 HMOX1 的中度过表达与防止氧化损伤有关。为了评估 HMOX2（作者称为 HO-2）在氧化应激中的作用，Dennery 等人（1998）与野生型对照相比，调查了暴露于超过 95% O（2）的 Hmox2 空“敲除”小鼠。观察到相似的肺抗氧化剂基础水平，除了敲除的总谷胱甘肽含量增加了 2 倍。尽管 Hmox1 诱导增加了 Hmox1 表达，但敲除动物对高氧诱导的氧化损伤和死亡率敏感，并且在高氧暴露前氧化损伤标志物也显着增加。结果表明，Hmox2 在氧化应激期间起到增加肺铁转换的作用，并且这种功能似乎没有通过在敲除中诱导 Hmox1 得到补偿。