甘氨酸转运蛋白

SLC6A9基因编码GLYT1甘氨酸转运蛋白，该转运蛋白主要位于星形胶质细胞上，对于从细胞外空间清除甘氨酸和终止甘氨酸能神经传递至关重要（Kurolap等，2016）。

细胞遗传学位置：1p34.1
基因座标（GRCh38）：1：43,996,482-44,031,461

▼ 克隆和表达
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甘氨酸转运是由2种钠依赖性载体GLYT1和GLYT2（604159）介导的，它们具有不同的组织分布。Borowsky等（1993）分离了2个甘氨酸转运蛋白变异体，它们在中枢神经系统（CNS）和周围组织中具有不同的定位，由共同的基因编码。虽然这两个cDNA的3个引物序列相同，但5个引物非编码区和N末端完全不同。GLYT1b仅在中枢神经系统的白质中发现，而GLYT1a在中枢神经系统的灰质以及外周组织的巨噬细胞和肥大细胞中发现。Borowsky等人的发现（1993）提示单个基因的组织特异性替代剪接或替代启动子的使用导致2个mRNA产物编码相似但不同的甘氨酸转运蛋白。GLYT1a mRNA的解剖学分布支持了甘氨酸作为脊髓上神经递质的出现，并表明甘氨酸可能在中枢神经系统外起化学信使的作用。

Kurolap等人在小鼠大脑中（2016）发现Glyt1基因在中枢神经系统的尾部区域高表达，已知该区域富含甘氨酸能神经元。在肝，肌肉和皮肤等周围组织中未观察到Glyt1。

▼ 基因功能
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韦斯特等（2004）发现小鼠Hmgn3（604502）在转染入小鼠肝癌细胞系后上调了Glyt1的表达。Hmgn3和Glyt1在小鼠视网膜中共表达，染色质免疫沉淀试验表明Hmgn3结合到Glyt1基因的一个区域，该区域包含Glyt1a转录起始位点。

通过酵母2杂交分析，Hanley等（2000年）确定了牛Glyt1的C末端变异体，该变异体与GABA-C受体的rho-1亚基特异性相互作用（137161）。他们还发现，Glyt1 C末端结构域的变化极大地影响了其动力学性能。

▼ 测绘
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Kim等（1994）使用同位素原位杂交将编码GLYT1 SLC6A9的基因定位到1p32-p31.3。他们还将小鼠基因定位在“ clasper”基因座附近区域的第4号染色体上。Jones等使用荧光原位杂交技术（1995）将该基因更精确地定位到1p33。

▼ 分子遗传学
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在一个15个月大的女婴，出生血缘沙特的父母，与正常血清甘氨酸（甘氨酸脑病617301），Alfadhel等（2016）在SLC6A9基因中鉴定出纯合的错义突变（S407G; 601019.0001）。通过全外显子组测序发现的突变与该家族的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Kurolap等人在来自两个无关的近亲穆斯林阿拉伯家庭的患儿中，他们患有甘氨酸脑病且血清甘氨酸水平正常（2016）在SLC6A9基因中鉴定出2个不同的纯合截短突变（601019.0002和601019.0003）。通过全外显子组测序发现了第一个家族的突变，并通过Sanger测序进行了确认。通过直接测序SLC6A9基因发现了第二个家族的突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。但是，用Glyt1抑制剂治疗的小鼠出现了CSF甘氨酸水平升高，活动减退和高渗性癫痫发作，而总血糖却没有升高。这些特征与患者中观察到的特征相似，表明SLC6A9的缺失导致甘氨酸神经传递受损，是造成神经系统疾病的原因。

▼ 动物模型
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SLCC6A9在突触N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR；请参阅138249）上维持甘氨酸的亚饱和浓度，这需要甘氨酸和谷氨酸的结合才能激活。蔡等（2004）破坏了小鼠的Glyt1基因。纯合小鼠在出生后12小时内死亡。杂合子小鼠表达Glyt1的野生型水平的50％，杂合子前脑匀浆显示Na（+）依赖性甘氨酸转运减少50％。降低的Glyt1表达增强了海马NMDAR功能和记忆力，并保护其免受感觉门控的苯丙胺破坏。

Gomeza等（2003）创造了缺乏Glyt1的小鼠。纯合的空小鼠以预期的孟德尔比率出生。然而，他们表现出严重的运动和呼吸不足，并在出生后的第一天死亡。组织学检查和中枢神经系统分析表明无明显缺陷。由于Glyt1无效的小鼠呼吸不正常，Gomeza等人（2003年）分析了来自尾髓的横切片的神经元活动。与在野生型动物的延髓切片中观察到的规律的节律性爆发相反，Glyt1缺失的延髓切片表现出较长的不活动时间和可变的间歇间隔。甘氨酸受体激动剂士的宁使呼吸活性部分恢复正常。相反，甘氨酸或GLYT1抑制剂可抑制野生型髓质切片的呼吸活动。Gomeza等（2003）得出结论，GLYT1对于调节抑制性甘氨酸受体上的甘氨酸浓度是必不可少的。

▼ 命名法
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虽然Borowsky等（1993年）将它们分离的2个变异体称为GLYT1和GLYT2，在随后的论文中（Borowsky和Hoffman，1998年），这些变异体分别称为GLYT1b和GLYT1a。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001正常血清甘氨酸的甘氨酸脑病
SLC6A9，SER407GLY
在一个15个月大的女婴，出生血缘沙特的父母，与正常血清甘氨酸（甘氨酸脑病617301），Alfadhel等（2016）在SLC6A9基因的第9外显子9上鉴定出纯合的c.1219A-G过渡（c.1219A-G，NM_201649.3），导致在高度保守的残基处发生ser407-gly（S407G）取代。通过全外显子组测序发现的突变与该家族的疾病分离。在1000个基因组计划，Exome变异服务器或ExAC数据库或2,000个沙特控制外显子组中找不到该基因。未进行变体功能研究和患者细胞研究。

.0002正常血清甘氨酸的甘氨酸脑病
SLC6A9，5-BP DEL，928AAGTC
在一个2岁的女孩，出生血缘穆斯林阿拉伯人的父母，与正常血清甘氨酸（甘氨酸脑病617301），Kurolap等（2016）在SLC6A9基因的第6外显子中鉴定出纯合5 bp缺失（c.928_932delAAGTC，NM_201649.3），导致移码和过早终止（Lys310PhefsTer31）。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在dbSNP，1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库或300个内部对照染色体中找不到该基因。在该家庭随后怀孕的受影响胎儿中发现了相同的纯合突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003正常血清甘氨酸的甘氨酸脑病
SLC6A9，GLN573TER
在3个SIBS，出生近亲穆斯林阿拉伯父母的，与正常血清甘氨酸（甘氨酸脑病617301），Kurolap等（2016）在SLC6A9基因中鉴定出纯合的c.1717C-T过渡（c.1717C-T，NM_201649.3），导致gln573-to-ter（Q573X）取代。通过Sanger测序发现的突变与家族中的疾病分离。在dbSNP，1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库或300个内部对照染色体中找不到该基因。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。