血红素加氧酶 1

HMOX1 基因编码血红素加氧酶，这是血红素分解代谢形成胆绿素的限速步骤，胆绿素随后被胆绿素还原酶（ 109750 ）、游离铁和一氧化碳转化为胆红素。血红素加氧酶活性由其底物血红素和各种非血红素物质诱导（Guenegou 等，2006）。

▼ 克隆与表达

吉田等人（1988）用血红素处理增加了人类巨噬细胞中血红素加氧酶的活性和 mRNA 水平。使用来自这些巨噬细胞的富含多聚（A） 的 RNA，他们构建了一个 cDNA 文库，并通过用大鼠 cDNA 筛选分离了人类血红素加氧酶 cDNA。核苷酸序列显示，推导出的血红素加氧酶由288个氨基酸组成，分子量为32800 Da。大鼠和人血红素加氧酶的氨基酸序列同源性为80%。

▼ 测绘

血红素加氧酶以 2 种同工酶的形式存在，即诱导型血红素加氧酶-1（HMOX1） 和组成型血红素加氧酶-2（HMOX2；141251 ）。Kutty 等人使用聚合酶链式反应来研究人类/啮齿动物体细胞杂交体的映射组（1994）将 HMOX1 定位到 22 号染色体。通过荧光原位杂交（FISH），他们改进了 22q12 的分配。塞鲁西等人（1999）对人类 22q13.1 中的 190.3-kb 重叠群进行了表征，并鉴定了 TOM1（ 604700 ） 和 HMG2L1（ 604702 ） 基因，以及先前鉴定的 HMOX1 和 MCM5（ 602696）） 基因。这些基因的顺序是cen--HMG2L1--TOM1--HMOX1--MCM5--tel。从着丝粒到端粒，所有这些都以 5 素数到 3 素数的方向定向。

Saito-Ohara 等人（1997）使用 FISH 将小鼠 Hmox1 基因分配给染色体 10C1。然而，Seroussi 等人（1999）使用 FISH 将小鼠 Hmox1 基因对应到 8C1。

▼ 基因功能

使用免疫沉淀研究，Takahashi 等人（2000）表明淀粉样前体蛋白（APP; 104760 ） 和淀粉样前体样蛋白（APLP1; 104775 ） 与内质网中的 HMOX1 和 HMOX2 结合，并在体外抑制 25% 至 35% 的血红素加氧酶活性。家族性阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 相关的 APP 突变显示出对血红素加氧酶的更大抑制（45% 至 50%）。由于血红素加氧酶显示出抗氧化作用，作者假设 APP 介导的血红素加氧酶抑制可能导致 AD 中的氧化神经毒性增加。

他等人（2001）发现哺乳动物 Nrf2（NFE2L2; 600492 ） 和 Atf4（ 604064 ） 的二聚体结合来自 Nrf2 靶基因 Ho1 的应激反应元件（StRE） 序列。Ho1 诱导剂 CdCl2 在诱导 Ho1 之前增加了小鼠肝癌细胞中 Atf4 的表达。显性失活 Atf4 突变体抑制基础和 CdCl2 诱导的 StRE 依赖性构建体在肝癌细胞中的表达，但它仅抑制人乳腺上皮细胞系中的基础表达。他等人（2001）得出结论，ATF4 以细胞特异性方式调节 HO1 表达，可能与 NRF2 形成复合物。

Lee 和 Chau（2002）表明 IL10 而不是 IL6（ 147620 ） 通过 p38 MAP 激酶（MAPK14; 600289 ）诱导小鼠巨噬细胞中 Hmox1 的表达，而不是 ERK（参见176948 ） 或 JNK（参见601158 ）。途径。蛋白质印迹分析显示，用一氧化碳清除剂Hmox1 反义或血红蛋白（HBG1; 142200 ） 处理可减弱 IL10 介导的脂多糖诱导的 TNF（ 191160 ）、INOS（参见163730 ） 和 MMP9（ 120361 ） 的抑制作用） 产生，表明一氧化碳介导 IL10 对炎症介质产生的抑制作用。向小鼠施用 IL10 还诱导 Hmox1 并保护小鼠免受脂多糖诱导的脓毒性休克。在同样接受 Hmox1 抑制剂锌原卟啉 IX 的小鼠中，这种保护作用被逆转。在这些小鼠中，通过一氧化碳处理恢复了保护。

系统性肥大细胞增多症是髓系肿瘤，其特征是肿瘤性肥大细胞的存活和积累增加。近藤等人（2007）表明，配体激活的野生型 KIT（ 164920 ） 和携带全身性肥大细胞增多症相关的 asp816-to-val 突变（D816V; 164920.0009 ） 的 KIT 均诱导 HSP32 启动子活性和 HSP32 mRNA 和蛋白质的表达。此外，HSP32 的药理学抑制剂可抑制肿瘤肥大细胞的增殖并诱导细胞凋亡。近藤等人（2007）得出结论，HSP32 支持肿瘤肥大细胞存活。

▼ 分子遗传学

血红素加氧酶 1 缺乏症

在血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ）的患者中， Yachie等人（1999）鉴定了 HMOX1 基因中 2 个突变的复合杂合性：母体等位基因（ 141250.0001 ） 外显子 2 的完全缺失和父本等位基因（ 141250.0002 ）外显子 3 的 2 个核苷酸缺失；一个正常的HMOX1基因包含5个外显子。

在一名患有 HMOX1D 的 15 岁女孩中，Radhakrishnan 等人（2011）鉴定了 HMOX1 基因（R44X; 141250.0004 ） 中的纯合无义突变。

在一个 HMOX1D 的 2 岁男孩中，Radhakrishnan 等人（2011）确定了 HMOX1 基因中 R44X 突变的纯合性。

Greil等人的 HMOX1D 是土耳其近亲出生的男孩（2016）在 HMOX1 基因（G139V; 141250.0005 ） 中发现了一个与家族疾病分离的纯合错义突变。突变位于酶的催化结构域。作者指出，gly139 的替代已被证明会导致加氧酶活性丧失，但过氧化物酶活性会增加。患者有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

在一个患有 HMOX1D 的伊朗男孩中，Tahghighi 等人出生于近亲父母（2019）在 HMOX1 基因（K204X; 141250.0006 ） 中发现了一个纯合无义突变。通过全外显子组测序鉴定的突变在父母中以杂合状态存在。

在一个患有 HMOX1D 的男孩中，Chau 等人（2020）鉴定了 HMOX1 基因中的复合杂合突变（ 141250.0007 - 141250.0008 ）。通过全外显子组测序鉴定突变。每个亲本对于其中一个突变都是杂合的。

在肺部疾病中的可能作用

在 201 名吸烟者中，Yamada 等人（2000）发现慢性肺气肿（CPE）与 HMOX1 基因（ 141250.0003 ） 启动子区域中较长的重复长度多态性之间存在关联，慢性肺气肿是慢性阻塞性肺疾病（COPD; 606963 ） 的征兆。）。多态性分为 3 类：S 类等位基因（少于 25 个重复）、M 类等位基因（25 至 29 个重复）和 L 类等位基因（30 个或更多重复）。L 类等位基因频率的比例以及具有 L 类等位基因组（L/L、L/M 和 L/S）的基因型频率的比例在患有 CPE 的吸烟者中显着高于未患有 CPE 的吸烟者。 CPE。这些发现表明，HMOX1 基因启动子中大尺寸的（GT）n 重复序列可能会降低卷烟烟雾中活性氧对 HMOX1 的诱导能力，从而导致 CPE 的发展。

菊池等人（2005）在 151 名日本肺腺癌患者（ 211980 ） 和 153 名对照中筛选了 HMOX1 基因的（GT）n 重复长度。患者中 L 等位基因携带者的比例显着高于对照组（p = 0.02）；与非 L 等位基因携带者相比，L 等位基因携带者肺腺癌的调整优势比为 1.8（95% CI，1.1-3.0）。在男性吸烟者组中，L 等位基因携带者与非 L 等位基因携带者相比，患肺腺癌的风险大大增加（OR = 3.3；95% CI，1.5-7.4；p = 0.004）；然而，在女性非吸烟者中，L 等位基因携带者的比例在患者和对照组之间没有差异，在 108 名肺鳞状细胞癌患者和 100 名对照组之间也没有差异。菊池等人（2005）表明HMOX1基因启动子中的大（GT）n重复可能与日本男性吸烟者肺腺癌的发展有关。

安田等人（2006）分析了 200 名日本老年肺炎患者和 200 名对照者的 HMOX1 启动子中（GT）n 重复序列的长度。肺炎患者的 L 等位基因（33 个或更多重复）和 L 等位基因基因型（L/L、L/M、L/S）的频率显着高于对照组（p = 0.0001 和 p = 0.001，分别）。L-等位基因携带者与非L-等位基因携带者的调整优势比为2.1。安田等人（2006）表明 HMOX1 基因启动子中的大（GT）n 重复序列可能与日本老年人群对肺炎的易感性有关。

在其他疾病中的可能作用

陈等人（2002）测试了人类 HMOX1 基因启动子区域的微卫星多态性与 2 型糖尿病（T2D; 125853 ） 患者冠状动脉疾病风险的关联。他们在 474 名冠状动脉疾病患者和 322 名对照者中检查了该基因中（GT）n 重复序列的等位基因频率。在 T2D 患者中，L 等位基因的频率（超过 32 个重复）和具有 L 等位基因的基因型的比例在冠状动脉疾病患者中显着高于没有的患者。陈等人（2002）表明携带较长（GT）n 重复序列的 T2D 患者可能具有较高的氧化应激和对冠状动脉疾病发展的易感性。

▼ 动物模型

一氧化碳可以阻止细胞呼吸，但矛盾的是，它是由 1 型血红素加氧酶内源性合成的，以响应缺血性应激。Hmox1 -/- 小鼠表现出致命的缺血性肺损伤，但被吸入一氧化碳从死亡中解救出来。一氧化碳通过激活可溶性鸟苷酸环化酶来驱动缺血保护，从而抑制单核吞噬细胞中编码纤溶酶原激活物抑制剂 1（PAI1; 173360 ） 的基因的低氧诱导，从而减少微血管纤维蛋白的产生。在野生型小鼠中观察到的一氧化碳介导的缺血保护在编码 PAI1 基因无效的小鼠中丢失。藤田等人（2001）得出的结论是，他们的数据基于一氧化碳抑制纤溶轴的能力，建立了一氧化碳与预防缺血性损伤之间的基本联系。

瓦格纳等人（2003）研究了血红素及其降解酶血红素加氧酶在伤口愈合过程中参与炎症过程，研究了 Wistar 大鼠。他们观察到血红素直接积聚在伤口边缘，这与粘附分子表达增加和白细胞募集相吻合。损伤前 24 小时皮内注射血红素导致血红素诱导的巨噬细胞和粒细胞流入。血红素加氧酶1在无伤口动物的黏膜和皮肤上皮细胞中均有显着表达。在炎症时，其表达增加，特别是在炎症消退阶段的浸润细胞中。他们将他们的结果解释为表明血红素的局部释放可能是启动炎症过程的生理触发因素，而血红素加氧酶 1 通过减弱粘附相互作用和细胞浸润来拮抗炎症。皮肤中血红素加氧酶表达的基础水平可以作为抵抗急性氧化和炎症损伤的第一保护环境。

Belcher 等人在器官匀浆中使用蛋白质印迹法（2006）证明，与对照组相比， HMOX1 在转基因镰刀（见603903 ）小鼠中上调。用血红素处理镰状小鼠进一步增加 HMOX1 表达并抑制缺氧/复氧诱导的停滞、白细胞-内皮相互作用和 NFKB（见164011）、VCAM1（192225）和 ICAM1（147840 ）） 表达。锡原卟啉对血红素加氧酶的抑制加剧了镰状小鼠的血管淤滞，而用 HMOX1 产物、一氧化碳或胆绿素处理可抑制淤滞和 NFKB、VCAM1 和 ICAM1 的表达。HMOX1-腺病毒构建体的局部皮下给药增加了 HMOX1 并抑制了镰状小鼠皮肤中缺氧/复氧诱导的停滞。贝尔彻等人（2006）得出结论，HMOX1 在抑制转基因镰状小鼠的血管闭塞中起着至关重要的作用。

潘普洛纳等人（2007）注意到实验性脑疟疾（ECM），一种人类脑疟疾模型（见611162），在感染啮齿动物疟原虫物种 P. berghei ANKA 后，在 C57BL/6 小鼠中发育，但在 BALB/c 小鼠中发育。使用定量 RT-PCR，他们表明 Hmox1 在 BALB/c 小鼠中的上调程度高于在伯氏疟原虫感染后的 C57BL/6 小鼠中。与野生型 BALB/c 小鼠不同，83% 的缺乏 Hmox1 的 BALB/c 小鼠发生 ECM，78% 的野生型 BALB/c 在抑制 Hmox1 活性后发生 ECM。C57BL/6 小鼠中 Hmox1 的药理学诱导或暴露于 Hmox1 终产物 CO 可将 ECM 频率降低至 10% 或更少。Hmox1 或 CO 均不影响寄生虫血症，但均能防止血脑屏障破坏、脑微血管充血和神经炎症，包括抑制 Cd8（见186910）阳性 T 细胞脑隔离。潘普洛纳等人（2007）表明 CO 与血红蛋白结合，从而防止血红蛋白氧化和游离血红素的产生，这是触发 ECM 所需的分子。

Seixas 等人（2009）表明 Hmox1 -/- BALB/c 小鼠在感染啮齿动物疟原虫 P. chabaudi 后出现了一种具有 100% 致死率的肝功能衰竭，类似于在 P. chabaudi 感染的 DBA/ 中观察到的 75% 致死率。 2只老鼠。相比之下，P. chabaudi 感染的野生型小鼠由于能够防止游离血红素的 Tnf 介导的细胞凋亡细胞毒性作用而没有表现出致命性。用抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸治疗可预防 DBA/2 小鼠感染后的肝功能衰竭，但不会减少寄生虫负担。Seixas 等人（2009）得出结论，HMOX1 通过保护组织免受游离血红素的有害影响来限制疟疾疾病。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1、EX2DEL
在第一个报告的血红素加氧酶 1 缺乏症患者（HMOX1D; 614034 ） 中， Yachie等人（1999）描述了 2 个 HMOX1 突变的复合杂合性：遗传自母亲的外显子 2 缺失和遗传自父亲的外显子 3 中的 2 个核苷酸缺失（ 141250.0002 ）。

.0002 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1, 2-BP DEL
讨论 Yachie 等人在血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ）患者的复合杂合性中发现的 HMOX1 基因中的 2-bp 缺失（1999），见141250.0001。

.0003 肺部疾病，慢性阻塞性，易感性
HMOX1,（GT）n 重复
人HMOX1基因的5'启动子区域中的（GT）n二核苷酸重复显示长度多态性。在培养的细胞系中，Yamada 等人（2000）证明，少量（GT）n重复与HMOX1基础启动子活性的增加和对氧化剂的转录上调有关。含有活性氧的香烟烟雾是慢性肺气肿（CPE） 最重要的危险因素，它是慢性阻塞性肺病（COPD; 606963 ） 的征兆。HMOX1 作为肺中的抗氧化剂发挥保护作用。在 201 名吸烟者中，Yamada 等人（2000）发现 CPE 与较长的启动子多态性之间存在关联。多态性分为 3 类：S 类等位基因（少于 25 个重复）、M 类等位基因（25 至 29 个重复）和 L 类等位基因（30 个或更多重复）。L 类等位基因频率的比例以及具有 L 类等位基因组（L/L、L/M 和 L/S）的基因型频率的比例在患有 CPE 的吸烟者中显着高于未患有 CPE 的吸烟者。 CPE。这些发现表明，HMOX1 基因启动子中大尺寸的（GT）n 重复序列可能会降低卷烟烟雾中活性氧对 HMOX1 的诱导能力，从而导致 CPE 的发展。

在 749 名法国成年人中，包括 40% 从不吸烟的人，Guenegou 等人（2006）观察到（GT）n 多态性的长（L） 等位基因携带者与肺功能下降之间的关联，通过 1 秒用力呼气量（FEV1） 和 FEV1/用力通气量（FVC） 比率评估，超过 8年期间（1992 年至 2000 年）。在 8 年的随访中，1 或 2 L 等位基因患者的 FEV1 和 FEV1/FVC 平均每年下降 -30.9 ml/年和 -1.8 U/年。L 等位基因携带者的 FEV1/FVC 下降幅度大于非携带者（-2.6 对 -1.5，p = 0.07）。L等位基因与吸烟之间存在强烈的相互作用。在 8 年的随访中，L 等位基因仅与重度吸烟者的较低 FEV1 和 FEV1/FVC 相关。携带 L 等位基因的基线重度吸烟者的 FEV1 下降幅度最大（-62.0 毫升/年）和 FEV1/FVC 下降幅度最大（-8.8 U/年）（交互作用的 p = 0.009 和 0.0006，格内古等人（2006）建议重度吸烟者的长 HMOX1 基因启动子与发展气道阻塞的易感性有关。

西德林斯基等人（2008）跟踪了 1,390 名荷兰人，其中 67.9% 从不吸烟，每 3 年测量一次 FEV1，持续 25 年（1965 年至 1990 年）。他们发现，与任何其他基因型相比，M/L 和 L/L 基因型构成了总人口中 FEV1 加速下降的风险因素。M/L 和 L/L 基因型池的 FEV1 平均调整变化为 -24.2 ml/年。提供的 S/L、S/S、S/M 和 M/M 基因型分别为 6.3（p = 0.025）、3.6（p = 0.120）、5.7（p = 0.005） 和 4.9（p = 0.017） ml/与 M/L 和 L/L 池相比，下降幅度较小。这种关联在吸烟者中仍然显着。西德林斯基等人（2008）得出结论，他们的发现复制了Guenegou 等人的发现（2006 年）。

.0004 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1, ARG44TER

Radhakrishnan 等人在一名 15 岁血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ）的女孩中（2011）鉴定了 HMOX1 基因中的纯合 arg44-to-ter（R44X） 突变。该突变通过HMOX1基因的测序鉴定。患者肾活检中 HMOX1 的免疫染色显示很少或没有 HMOX1 表达。患者有先天性无脾、严重溶血、炎症和肾炎，免疫抑制治疗无效。

在一个 HMOX1D 的 2 岁男孩中，Radhakrishnan 等人（2011）确定了 HMOX1 基因中 R44X 突变的纯合性。通过逆转录酶PCR鉴定突变。

在一个 20 个月大的 HMOX1D 男孩中，Gupta 等人（2016）鉴定了 HMOX1 基因外显子 2 中的纯合 c.130C-T 转换，导致 R44X 取代。该突变通过HMOX1基因测序鉴定，父母被证明是突变携带者。

.0005 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1、GLY139VAL

Greil et al.在一名土耳其患者中，血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ）为近亲所生（2016）确定了 HMOX1 基因中 gly139-to-val（G139V） 替换的纯合性。该突变通过HMOX1基因测序鉴定，父母被证明是突变携带者。患者 PBMC 中胆红素合成减少表明 HMOX1 酶活性有缺陷。格雷尔等人（2016 年）还发现患者 PBMC 中组成型 HMOX1 蛋白表达增加，在血红素治疗后未增加，并且过氧化物酶功能异常。

.0006 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1, LYS204TER

Tahghighi 等人在一名 17 个月大的女性中，由近亲伊朗父母所生，患有血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ）（2019）在 HMOX1 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.610A-T 颠换，导致 lys204 到 ter（K204X） 替换。通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序确认的突变在父母中以杂合状态存在。

.0007 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1，c.262_268delinsCC

在一个患有血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D; 614034 ） 的男孩中，Chau 等人（2020）鉴定了 HMOX1 基因中的复合杂合突变：插入/缺失突变（c.262_268delinsCC, NM_002133.2），导致移码和提前终止（Ala88ProfsTer51），以及 c.636+2T-A 供体剪接位点突变（141250.0008）。突变通过全外显子组测序鉴定，父母被证明是突变携带者。通过蛋白质印迹分析在患者 PBMC 中证实了 HMOX1 缺乏，其显示在用 HMOX1 的诱导剂钴原卟啉处理后没有蛋白质表达（在Chau 等人的文章中（2020 年），该突变被命名为 c.264_269delCTGG，预测移码和过早终止（Leu89SerfsTer24）。正确的突变名称由通讯作者提供（Allenspach，2021）。）

.0008 血红素氧化酶 1 缺乏症
HMOX1，c.636+2T-A

讨论 HMOX1 基因中的 c.636+2T-A 转换（c.636+2T-A，NM_002133.2），该基因在血红素加氧酶 1 缺乏症（HMOX1D；614034）患者中以复合杂合状态鉴定周等人（2020），见141250.0008。