血尿，良性家族性

某些良性家族性血尿（BFH）病例是由 COL4A3（120070）或 COL4A4（120131）基因中的杂合突变引起的，两者都对应到染色体 2q36。

▼ 说明

良性家族性血尿是一种常染色体显性遗传疾病，表现为非进行性孤立性镜下血尿，不会导致肾功能衰竭。它的病理特征是肾小球基底膜（GBM）变薄，并且由于基底膜的 IV 型胶原蛋白缺陷，可以被认为是肾脏疾病谱中最温和的一端。最严重的一端是 Alport 综合征（ 301050 ; 203780 , 104200 ），它会导致终末期肾功能衰竭，并可能与听力损失和眼部异常有关（Lemmink 等人（1996）的评论）。

▼ 临床特征

麦康维尔等人（1966）描述了良性家族性血尿的显性遗传。血尿的化学测试，在一端浸渍邻甲苯胺的纸条，在血红蛋白的存在下被氧化产生蓝色，用于诊断。早期的报道也提到了这种情况（例如，Livaditis 和 Ericsson，1962 年；Ayoub 和 Vernier，1965 年）。

莱明克等人（1996）报道了一个跨越 3 代的 BFH 大家庭。指示患者为第三代成员，在 5 岁时出现血尿。他被发现携带COL4A4基因杂合突变（120131.0003）。家族史无肾功能衰竭和耳聋。先证者的肾活检标本的电子显微镜显示具有 Alport 综合征典型的 GBM 畸形区域和薄区域。许多亲属出现镜下血尿，包括 75 岁的祖父，他的血清肌酐浓度正常，表明肾功能正常。这个家庭因指示病例的母亲和她的许多亲属一样也有镜下血尿这一事实而感到复杂，尽管她没有可识别的突变。报告时，该指数患者 16 ，出现蛋白尿，可能从父母双方遗传了 COL4A4 基因突变。莱明克等人（1996）推测存在 2 个突变可能是先证者 GBM 严重组织学变化的原因。

巴德纳斯等人（2002）报道了 6 个无血缘关系的西班牙家庭患有常染色体显性良性家族性血尿。所有人都有持续性或复发性镜下血尿，与肾功能衰竭或耳聋等其他异常无关。每个家庭至少有 1 名成员进行了肾活检，超微结构检查显示肾小球基底膜很薄。没有人出现蛋白尿。

▼ 发病机制

罗杰斯等人（1973）在患有良性家族性血尿的受累个体中证实了薄的肾小球毛细血管基底膜。

吉川等人（1982）报道了 38 例家族性血尿患者的病理结果，包括 Alport 综合征患者。31 例活检中有 27 例在电子显微镜检查中发现最常见的异常是毛细血管基底膜的致密层复杂复制形成“篮状编织”图案。这些变化可以在 5 岁以下的儿童身上看到。如果存在神经感觉性耳聋或重度蛋白尿，则患者通常会出现进行性临床病程并属于 Alport 综合征。相比之下，来自没有耳聋、大量蛋白尿或慢性肾功能衰竭的家庭的患者表现出与良性家族性血尿一致的非进展性病程。除了电子显微镜下致密层的衰减外，他们的活检显示很少或没有肾小球变化。

皮尔等人（1982）回顾了 57 例持续性血尿患儿的电镜肾活检结果，其中 20 例为家族性肾炎，20 例为家族性血尿，17 例为散发性血尿。所有人都有肾小球基底膜的衰减，有或没有额外的基底膜层压。随访中，5 名儿童出现终末期肾病，28 名儿童中只有 2 名不再出现血尿。皮尔等人（1982）得出结论，家族性肾炎和家族性“良性”血尿可能是一种疾病，或至少是“一系列遗传性异常或肾小球毛细血管基底膜形成异常”，其严重程度不同。

迪舍等人（1985）描述了 12 名患有薄基底膜肾病的患者，其中 3 名患有进行性肾病，1 名患有终末期肾功能衰竭。需要对这些患者进行进一步研究以确定这种疾病是否确实是良性的。

吉川等人（1988）研究了来自 43 个家庭的 50 名患有良性家族性血尿的儿童；所有患者的病程均无进展，且均无耳聋、大量蛋白尿或慢性肾功能衰竭。尽管良性家族性血尿可能是异质的，但肾小球基底膜（GBM）的广泛变薄被认为与血尿有关。吉川等人（1988）发现 19 名患者的 GBM 广泛衰减，22 名患者出现局灶性衰减，9 名患者 GBM 正常。

Tiebosch 等人（1989）将这种情况称为“薄基底膜肾病”，对 80 名无氮质血症的正常血压成人进行了肾活检，但其中 26 人出现复发性肉眼血尿，54 人出现持续性镜下血尿（n = 54）。在 42 名患者中，通过光学显微镜检查时，肾组织正常。电镜显示薄基底膜肾病 18 例；这 18 名患者中除 1 名外，所有患者均出现镜下血尿，在随访期间持续存在中位时间 50 个月。因此，54 名镜下血尿患者中有 17 名（31%）患有薄基底膜肾病。Tiebosch 等人（1989）指出薄基底膜肾病与特发性 IgA 肾病的发病率大致相同（ 161950）在持续性镜下血尿患者中。尽管他们评论了这种疾病的“常见家族性”性质，但没有提供家族数据。

▼ 测绘

莱明克等人（1996）证明了 BFH 与染色体 2q35-q37 上的 COL4A3 和 COL4A4 基因的连锁。

▼ 分子遗传学

在隔离 BFH 的大家庭的受影响成员中，Lemmink 等人（1996）鉴定了 COL4A4 基因中的杂合突变（G897E; 120131.0003 ）。

在 10 个无血缘关系的西班牙家庭中，有 6 个（60%）患有良性家族性血尿，Badenas 等人（2002）鉴定了 COL4A3 基因中的 2 个不同杂合突变：G1015E（ 120070.0007 ）和 G985V（ 120070.0008 ）以及 COL4A4 基因中的 4 个不同杂合突变（参见，例如，120131.0007和120131.0008）。