热休克蛋白，90-KD，α，A 类，成员 1

HSP90 蛋白是高度保守的分子伴侣，在信号转导、蛋白质折叠、蛋白质降解和形态进化中起关键作用。HSP90 蛋白通常与其他辅助伴侣蛋白结合，并在折叠新合成的蛋白质或在应激后稳定和重新折叠变性蛋白质方面发挥重要作用。有 2 种主要的细胞溶质 HSP90 蛋白，一种是诱导型 HSP90AA1，另一种是组成型 HSP90AB1（ 140572 ）。在内质网（HSP90B1; 191175 ） 和线粒体（TRAP1; 606219 ）（ Chen et al., 2005 ）中发现了其他 HSP90 蛋白。

▼ 克隆与表达

在人类中，鉴定了 2 个不同的 HSP90 cDNA 克隆，它们杂交选择编码 HSP90 家族的 2 个成员的不同 mRNA 转录物。这些被称为 HSP89-α 和 HSP89-β（ Hickey et al., 1986 ; Simon et al., 1987 ）。

通过数据库分析，Chen 等人（2005）鉴定了几种编码 413、635、732 和 854 个氨基酸的蛋白质的 HSP90AA1 变体。与其他 HSP90 蛋白一样，732 个氨基酸的 HSP90AA1 蛋白具有高度保守的 N 端结构域、带电结构域、参与 ATP 酶活性的中间结构域、第二带电结构域和 C 端结构域。它还具有 4 螺旋细胞因子基序、富含 gln 的区域和胞质 HSP90 蛋白的 C 末端 MEEVD 基序特征。与 732 个氨基酸的同种型相比，854 个氨基酸的 HSP90AA1 同种型具有 N 端延伸，但在其他方面是相同的。

嵌合 CD47/HSP90AA1 转录本

通过使用最初从胰腺癌 cDNA 文库中分离的探针筛选 T 淋巴细胞白血病细胞系（CEM） cDNA 文库，Schweinfest 等人（1998）克隆了一种 HSPCA 变体，他们将其命名为 HSP89-α-δ-N。推导出的 539 个氨基酸变体蛋白的计算分子量约为 63 kD。它有一个独特的 30 个氨基酸的 N 末端，而不是在全长 HSPCA 的 N 末端发现的 223 个氨基酸的 ATP/格尔德霉素结合结构域，其中包含 732 个氨基酸。RT-PCR 分析检测到该变体在 CEM 细胞和几种胰腺细胞系以及正常胰腺组织中的表达。体外转录/翻译产生的蛋白质表观分子量约为 70 kD。

陈等人（2005）确定 HSP89-α-δ-N 转录本，他们称之为 HSP90N，是一种嵌合体，编码序列的前 105 bp 来自染色体 3q13.2 上的 CD47 基因（ 601028 ），其余的编码序列来源于 HSP90AA1。

▼ 基因功能

Stepanova 等人（1996）发现 CDC37（ 605065 ） 和 HSP90 优先与未与 D 型细胞周期蛋白结合的 CDK4（ 123829 ） 部分结合。CDC37/HSP90 功能的药理学失活导致 CDK4 稳定性降低。

CD14（ 158120 ） 和脂多糖（LPS） 结合蛋白（LBP; 151990 ） 是 LPS 的主要受体；然而，结合分析和 TNF 产生分析表明存在额外的细胞表面受体，称为 LPS 相关蛋白（LAP），它们不同于 CD14、LBP 和 Toll 样受体（参见 TLR4；603030）。Triantafilou 等人使用亲和层析、肽质量指纹和荧光共振能量转移（2001）鉴定了 4 种不同的蛋白质，热休克同源蛋白（HSPA8; 600816 ）、HSP90A、趋化因子受体 CXCR4（ 162643 ） 和生长/分化因子 5（GDF5; 601146），在 LPS 结扎后形成激活簇并参与 LPS 信号转导的单核细胞上。抗体抑制分析表明，簇形成的破坏消除了 TNF 的释放。Triantafilou 等人（2001）提出，从细菌到真核细胞高度保守的热休克蛋白是古老的抗原呈递和防御微生物病原体系统的残余物。

亨廷顿病（HD；143100 ） 是一种进行性神经退行性疾病，没有有效的治疗方法。格尔德霉素是一种苯醌安沙霉素，它与热休克蛋白 Hsp90 结合（Stebbins 等人，1997）并在哺乳动物细胞中激活热休克反应。西特勒等人（2001）表明用纳摩尔浓度的格尔德霉素处理哺乳动物细胞可诱导 Hsp40（见604572）、Hsp70（见140550） 和 Hsp90 并以剂量依赖性方式抑制 HD 外显子 1 蛋白聚集。通过在单独的 HD 细胞培养模型中过表达 Hsp70 和 Hsp40 获得了类似的结果。作者提出，这可能为开发针对 HD 和相关谷氨酰胺重复疾病的新型药物疗法提供基础。

陈等人（2002）将 CDC37 和 HSP90 确定为 I-kappa-B 激酶（IKK） 复合物的 2 个附加成分。该复合物还包含 2 个催化亚基 IKK-α（ 600664 ） 和 IKK-β（ 603258 ），以及一个调节亚基 NEMO（ 300248 ）。

当 Hsp90 的功能在发育过程中受损时，黑腹果蝇会发生形态学改变。遗传选择在后代中保持改变的表型（Rutherford 和 Lindquist，1998）。奎奇等人。然而，（2002）表明，表型变异仍然发生在拟南芥近乎同基因的重组近交系菌株中。Sollars 等人使用具有分割基因 Kruppel 的显性等位基因的黑腹果蝇菌株（2003）证实了这一发现并提供了支持 Hsp90 电容器功能的表观遗传机制的证据，即 Hsp90 的活性降低会诱导可遗传改变的染色质状态。改变的染色质状态通过眼成虫盘中形态发生素“无翼”的异位表达和相应的异常眼表型来证明，即使在 Hsp90 的功能恢复时，这两者在后代中都是表观遗传的。trithorax 组中编码染色质重塑蛋白的 9 个不同基因的突变也诱导了异常表型。这些发现表明，Hsp90 通过表观遗传和遗传机制充当形态进化的电容器。卢瑟福和赫尼科夫（2003）评论说，可遗传的表观遗传变异很常见的证据引发了关于表观遗传变异对一般数量性状的贡献的问题。他们表示，数量性状变异的性质是遗传学中最后一个未被探索的前沿领域之一。

杨等人（2003）表明，胞质伴侣 HSP90 和 HSP70 停靠在线粒体外膜的输入受体 TOMM70（ 606081 ） 中的一个特化四三肽（TPR） 结构域上。这种相互作用将一组前蛋白传递给受体，用于随后依赖于 HSP90 ATP 酶的膜易位。伴侣/TOMM70 识别的中断抑制了这些前蛋白进入线粒体。杨等人（2003）提出了一种机制，其中伴侣被膜结合受体招募用于特定的靶向事件。

HSP90 是一种分子伴侣，在致癌信号蛋白的构象成熟中起关键作用，包括 HER2/ERBB2（ 164870 ）、AKT（ 164730 ）、RAF1（ 164760 ）、BCR-ABL（ 151410 ） 和突变的 p53（ 191170 ） . HSP90 抑制剂与 HSP90 结合，并诱导 HSP90 客户蛋白的蛋白酶体降解。尽管 HSP90 在大多数细胞中高度表达，但与正常细胞相比，HSP90 抑制剂选择性地杀死癌细胞，并且 HSP90 抑制剂 17-烯丙基氨基格尔德霉素（17-AAG） 在临床前模型中表现出抗肿瘤活性（ Solit et al., 2002 ）。卡马尔等人（2003）据报道，来自肿瘤细胞的 HSP90 对 17-AAG 的结合亲和力比来自正常细胞的 HSP90 高 100 倍。肿瘤 HSP90 完全存在于具有高 ATPase 活性的多伴侣复合物中，而来自正常组织的 HSP90 处于潜伏的、未复合的状态。与 HSP90 的伴侣复合物的体外重组导致与 17-AAG 的结合亲和力增加，并增加了 ATPase 活性。卡马尔等人（2003 年）得出结论，他们的结果表明，肿瘤细胞含有 HSP90 复合物，其具有促进恶性进展的活化、高亲和力构象，并且可能代表癌症治疗的独特靶标。

菲克等人（2003 年）证明，胞质伴侣 HSP70 和 HSP90 直接与存在于 ER 中的野生型 HERG（ 152427 ） 基因产物（I（Kr） 心脏钾通道的 α 亚基）的核心糖基化形式相互作用，但不是完全糖基化，细胞表面形式。贩运缺陷型突变体仍与 ER 中的 HSP70 和 HSP90 紧密相关，而在成熟期间从伴侣中释放出无功能但贩运的 HERG，与野生型相当。菲克等人（2003）得出结论，HSP90 和 HSP70 对于野生型 HERG 的成熟以及转移缺陷型 HERG 突变体的保留至关重要。

尤斯塔斯等人（2004）将 HSP90 鉴定为癌细胞侵袭的重要细胞外介质。HSP90A 而非 HSP90B（ 140572 ） 在纤维肉瘤和乳腺癌细胞的细胞外表达。HSP90A 与细胞外的 MMP2（ 120360 ） 相互作用并促进 MMP2 活化，这对肿瘤侵袭性至关重要。

为了研究 HSP90 是其中之一的端粒酶亚基的表达是否反映在嗜铬细胞瘤的恶性转变中，Boltze 等人（2003）测定了 28 例良性和 9 例恶性嗜铬细胞瘤的 mRNA 和/或蛋白质表达，并将结果与​​端粒酶活性进行了比较。HSP90 在恶性嗜铬细胞瘤中增加，但在良性肿瘤中也以较低水平表达。TERT（ 187270 ） 明显与攻击性生物学行为有关。作者得出结论，在肾上腺髓质的恶性细胞中，TERT、HSP90 和端粒酶活性上调。

Okada 等人使用重组人和牛蛋白进行下拉分析（2004）表明 Ca（2+） 结合蛋白 S100A1（ 176940 ），而不是钙调蛋白（参见 CALM1, 114180 ），与热休克伴侣成分 HSP90、HSP70、FKBP52（FKBP4; 600611 ） 和 CYP40（ PPID；601753）。共免疫沉淀研究证实了相互作用。S100A1 有助于 HSP70/HSP90 多伴侣复合物中的蛋白质重新折叠。

一氧化氮（NO） 是血管和血小板功能的旁分泌介质，由 NO 合酶 3（NOS3; 163729 ） 在脉管系统中产生。Ji 等人使用人类血小板（2007）证明 β-肌节蛋白（ACTB; 102630 ） 的聚合通过改变其与 HSP90 的结合来调节 NOS3 的活化状态，从而调节 NO 的形成。NOS3 结合球状而不是丝状的β-肌节蛋白，而NOS3 对球状β-肌节蛋白的亲和力反过来又因HSP90 而增加。NOS3、球状β-肌节蛋白和HSP90 的这种三元复合物的形成增加了NOS 活性和环状GMP（一种生物活性NO 的指标），并增加了HSP90 的降解速率，从而限制了NOS3 的活化。吉等人（2007）得出结论，β-肌节蛋白调节血小板中 NO 的形成和信号传导。

鲁登等人（2005）回顾了由 Hsp90 抑制和己烯雌酚（DES） 介导的跨代表观遗传效应。他们提出，涉及 Hsp90 和 DES 的跨代表观遗传现象是相关的，并且两者都需要染色质介导的 WNT（WNT1; 164820 ） 信号修饰。作者提出，Hsp90、WNT 信号和染色质重塑酶的抑制剂可能通过干扰癌症干细胞的表观遗传重编程和通道化而发挥抗癌作用。

一些热休克蛋白，如 HSP90，可以抗凋亡，是抗癌药物的靶点。增加的 IP6K2（ 606992 ） 活性使癌细胞对压力源敏感，而它的消耗会阻止细胞死亡。Chakraborty 等人使用小鼠组织和人类细胞系（2008）表明 HSP90 在生理上结合 IP6K2 并抑制其催化活性。消除 HSP90-IP6K2 结合的药物和选择性突变引发了 IP6K2 的激活，导致细胞死亡。查克拉博蒂等人（2008）得出结论，HSP90 的促生存作用反映了 IP6K2 信号传导的抑制。

Cerchietti 等人（2009）表明，内源性 HSP90 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 中直接与 BCL6（ 109565 ） 相互作用并稳定 BCL6 mRNA 和蛋白质。HSP90 和 BCL6 在原代 DLBCL 细胞的细胞核中几乎不变地共表达。HSP90 在 BCL6 靶启动子处与 BCL6 形成复合物，并且 HSP90 的药理学抑制会去抑制 BCL6 靶基因。

冲米田等人（2010）确定了外周蛋白质量控制网络的组成部分，该网络从质膜中去除了含有 F508del 突变（ 602421.0001 ） 的未折叠 CFTR。基于他们在不同亚细胞位置的结果和蛋白质静止机制，Okiyoneda 等人（2010）提出了一个模型，其中对 CFTR 的未折叠细胞质区域的识别由 HSC70（ 600816 ） 与 DNAJA1（ 602837 ） 以及可能由 HSP90 机制介导。与伴侣-伴侣蛋白 复合物的长期互动招募 CHIP（ 607207 ）-UBCH5C（ 602963） 并导致构象受损的 CFTR 泛素化。这种泛素化可能受到其他 E3 连接酶和去泛素化酶活性的影响，最终导致分别由 Ub 结合网格蛋白接头和转运（ESCRT） 机制所需的内体分选复合物介导的加速内吞作用和溶酶体递送。Hutt 和 Balch（2010）在随附的观点中评论说，蛋白质稳态网络维持的“阴阳”平衡对于正常的细胞、组织和有机体生理机能至关重要。

运河化或发育稳健性是生物体产生相同表型的能力，尽管基因型变异和环境影响。果蝇 Kruppel 功能获得性等位基因的表达导致果蝇眼盘中基因的错误调节和眼睛生长物的产生，这些生长物通常通过管道化进行抑制。Gangaraju 等人使用苍蝇眼生长试验（2011）表明由 Piwi（参见605571 ）、Hsp83 和 Hop（STIP1; 605063 ） 组成的蛋白质复合物参与了运河化。结果表明，运河化可能涉及 Hsp83 介导的 Piwi 磷酸化。甘加拉茹等人（2011）得出结论，眼睛生长表型是正常抑制基因型的表观遗传沉默的缺陷。

▼ 基因结构

陈等人（2005）确定 HSP90AA1 基因包含 15 个外显子。

▼ 测绘

小泽等人（1992）使用 2 个先前分离的 HSP90-α 不同 cDNA 克隆——一个来自人外周血淋巴细胞，另一个来自用腺病毒 E1A 基因转染的 HeLa 细胞——从 3 种方法确定该基因家族的组织：Southern analysis一组人/仓鼠体细胞杂交体，从基因组 DNA 分子克隆粘粒克隆，以及原位杂交。他们在 4 个染色体位点展示了对应于 HSP90-α 的核苷酸序列：1q21.2-q22、4q35、11p14.2-14.1 和 14q32.3。这些分别用符号 HSPCAL1、HSPCAL2、HSPCAL3 和 HSPCAL4 表示。这些基因中哪些是功能性的尚未确定。Jabs（1993）指出，对应到染色体 14q32 的 HSPCAL4 基因是有功能的。

通过基因组序列分析，Chen 等人（2005）将 HSP90AA1 基因对应到染色体 14q32.32。他们将第二个功能性 HSP90AA 基因 HSP90AA2 定位到染色体 11p14.1，并在染色体 1q23.1（HSP90AA3P）、4q35.2（HSP90AA4P）、3q27.1（HSP90AA5P） 和 4q33（HSP90AA6P） 上鉴定出 HSP90AA 假基因。

▼ 命名法

陈等人（2005）为 HSP90 基因家族提供了一个修订的命名系统。在该系统下，根HSP90A表示胞质HSP90，HSP90B表示内质网HSP90，TRAP表示线粒体HSP90。HSP90A分为2类，HSP90AA代表常规HSP90-α，HSP90AB代表HSP90-β。根/类后面的指趾代表该类中的基因，末尾的“P”表示假定的假基因。