小脑共济失调和智力低下3

CA8（CARP）基因编码碳酸酐酶VIII，它是锌金属酶家族的一部分。尽管CA8具有中心碳酸酐酶基序，但由于缺乏催化性锌配位残基，因此它缺乏碳酸酐酶活性（EC 4.2.1.1）（Kato，1990）。尽管如此，该基因产物仍被数名工人命名为碳酸酐酶VIII，因为它在许多方面与碳酸酐酶基因家族的其他成员表现出明显的序列同一性。

有关CA系列的背景信息，请参阅CA1（114800）。

细胞遗传学位置：8q12.1
基因座标（GRCh38）：8：60,185,411-60,281,399

▼ 克隆和表达
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Kato（1990）在小鼠大脑cDNA文库中发现了碳酸酐酶基因家族的新成员，并证明了它在小脑的Purkinje细胞中表达。推导的291位残基基因产物被称为CA相关蛋白或多肽（CARP）。

Skaggs等（1993）使用PCR从几个cDNA文库扩增人CARP基因。他们发现了一个cDNA，其核苷酸水平与小鼠CARP的同源性为89.3％，氨基酸水平为97.9％。

▼ 测绘
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Bergenhem等（1993年）发现CARP与人类8号染色体共分离。Bergenhem等人利用人-小鼠杂交作图和荧光原位杂交（1995）证明了CA8基因位于着丝粒和CA1 / CA2 / CA3簇的8q22-q23之间的人类染色体8q11-q12上。

凯利等（1994）将小鼠同源物（Car8 ）对应到4号染色体上与人类8号染色体同义的区域。

▼ 基因功能
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在小鼠大脑中，Hirota等人（2003）确定了鲤鱼是ITPR1（147265）结合蛋白。Western印迹和免疫组织化学研究表明，鲤鱼主要在小脑Purkinje细胞的细胞质中共定位并与ITPR1相互作用。在其他区域，包括大脑，嗅球，肺，肝和肾上腺，Cart表达水平较低。缺失诱变研究表明，鲤鱼的45至291位残基对于其与ITPR1的调节域的结合至关重要（1387至1647位残基）。鲤鱼通过降低受体对IP3的亲和力而充当IP3与ITPR1结合的抑制剂。

▼ 分子遗传学
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通过全基因组连锁分析，然后用先天性小脑性共济失调及轻度精神发育迟滞一个近亲伊拉克家庭的候选基因测序（CAMRQ3; 613227），土库曼等。等（2009）在染色体8q12上鉴定出CA8基因的纯合突变（S100P; 186910.0001）。

通过对纯合性隐性智力障碍的综合征或非综合征形式分离的136个近亲家庭（超过90％的伊朗人和少于10％的土耳其或阿拉伯人）进行纯合子作图，然后进行外显子富集和下一代测序，Najmabadi等人（2011）发现CA8基因的一个错义突变（114815.0002）是一个家庭（M107）的CAMRQ3的原因，在这个家庭中，表亲的父母有2个健康的孩子和4个受影响的孩子。

▼ 动物模型
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凯利等（1994）报道了在具有神经系统缺陷的“懒汉”突变小鼠的小脑中不存在CA VIII mRNA。

Sjoblom等（1996）通过引入arg117-his和glu115-gln突变体构建了小鼠鲤鱼的突变体，并表明该突变蛋白结合锌并催化二氧化碳的水合。

常染色体隐性“蹒跚”（wdl）小鼠表现出共济失调和阑尾肌张力障碍，伴有频繁的尾巴抬高，并且在行走过程中躯干异常升高。这些变化在2周龄时就很明显，并在其整个生命周期中持续存在。阑尾肌张力障碍可产生近乎直直的肢体，膝盖和肘关节屈曲极小，骨盆抬高，并在行走过程中（尤其是在较高速度时）发生蹒跚运动。与野生型相比，突变小鼠还表现出下降增加。这些异常发生在中枢神经系统或周围神经系统没有相关病理改变的情况下。焦等（2005年）研究人员确定wdl表型是由第4号染色体上Car8基因第8外显子的19 bp缺失引起的。突变体笔录。Itpr1显示正常表达。研究结果表明，Car8在运动控制中起着核心作用。

平泽等（2007）确定常染色体隐性共济失调的'Rigoletto'（rig）突变小鼠在Car8中具有与wdl小鼠相同的19-bp缺失。来自突变小鼠的小脑浦肯野细胞的电生理研究表明，与野生型小鼠相比，自发性兴奋性传递减少。两种菌株中成对的脉冲比率相似，这表明突触具有正常释放概率的功能，但突变体可能具有较少的功能突触。光学显微镜显示攀爬纤维异常延伸至远端浦肯野细胞树突。超微结构研究显示平行纤维和树突棘异常，包括未形成正常突触和多个突触静脉曲张的游离棘。平泽等（2007年） 结论认为，Car8在小脑的突触发生和/或维持适当的突触形态和功能中起关键作用。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001有或没有四足运动的小脑共济失调和智力低下3
CA8，SER100PRO
Turkmen等人在一个患有先天性小脑性共济失调和轻度智力低下的伊拉克近亲家庭的4个同胞中（CAMRQ3；613227）（2009年）确定了CA8基因的纯合298T-C过渡，导致ser100-to-pro（S100P）取代。在200个匹配的对照中未发现该突变。所有受影响的个体均表现出四足运动。尽管CA8 S100P突变体与野生型在结合ITRP1方面没有明显差异（147265），但体外功能表达研究表明S100P突变导致蛋白质稳定性下降，提示功能丧失。

.0002有四肢运动或无四肢运动的小脑共济失调和智力低下3
CA8，ARG237GLN
Najmabadi 等人在一个家庭中（M107），其中表兄弟姐妹的6个孩子中有4个具有中度智力障碍和共济失调（CAMRQ3; 613227）（2011年）在CA8基因的基因座标chr8：61297790（NCBI36）处发现了C到T的跃迁，从而导致arg237到gln（R237Q）。该突变在受影响的个体中发现为纯合性，并与家庭中的疾病隔离。