霍金尿症

hawkinsinuria（HWKS） 是由染色体 12q24 上编码 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶的 HPD 基因（ 609695 ） 的杂合突变引起的。

HPD 基因中的纯合或复合杂合突变导致酪氨酸血症 III 型（TYRSN3; 276710 ）。

▼ 说明

Hawkinsinuria（HWKS） 是一种常染色体显性遗传的先天性代谢异常。代谢性酸中毒和酪氨酸血症是短暂的，症状会在出生后的第一年内得到改善。患者终生都会继续在尿液中排出霍金素代谢物（Danks 等人，1975 年；Tomoeda 等人，2000 年）。

▼ 临床特征

Niederwieser 等人（1977 年）在一名长期酪氨酸尿症女孩及其母亲的尿液中发现了一种新的硫氨基酸（Danks 等人先前报道，1975 年）。新的氨基酸，称为 hawkinsin，被鉴定为（2-L-cystein-S-yl-1,4-dihydroxycyclohex-5-en-1-yl）-乙酸。他们假设霍金素源自 4-羟基苯丙酮酸羟化酶反应的中间体（EC 1.13.11.27） 并且母亲和孩子在这种羟化酶系统中有缺陷是杂合子。孩子在 20 周大时出现发育迟缓和持续性酸中毒。她的尿液中含有大量的 4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸和 4-羟基苯乙酸。特别限制苯丙氨酸和酪氨酸的饮食导致代谢纠正和快速追赶增长。12 个月大后，对苯丙氨酸和酪氨酸的耐受性增加，18 个月后恢复正常。6岁时，女孩在各方面都正常。

威尔肯等人（1981）描述了 3 代 5 名受影响的人。这家人是澳大利亚人，但显然与之前报道的病例无关。他们确认了显性遗传。当停止母乳喂养时，该提议在 2 周大时生病。进食反流、易怒、呼吸急促和发育迟缓都是问题。注意到一种不寻常的体味“就像游泳池的气味”。在 6 个月时，他被注意到呈酸中毒伴肝脏肿大。头发又白又粗。血红蛋白为 8.9 gm%，血涂片显示红细胞不均、球形红细胞增多和多染。在姐姐、母亲、姨妈和外祖父的尿液中发现了霍金辛和 4-羟基环己基乙酸（4-HCAA）。所有人都是母乳喂养到 8 到 12 个月大的婴儿，没有人出现不良症状。威尔肯等人（1981）得出结论，霍金素尿症似乎是一种先天的代谢错误，当超过正常的结合能力时，会发生有毒代谢物的积累。他们的研究结果还支持谷胱甘肽在 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶反应过程中形成的高反应性中间代谢物解毒中的作用。

博登等人（1992）描述了美国 2 个受影响的家庭。在一个家族中，该基因的表达可追溯至 3 代。代谢性酸中毒和无法茁壮成长似乎仅限于婴儿期。仅在婴儿期的尿液中也发现了酪氨酰代谢物和 5-氧代脯氨酸。一名儿童出现发育迟缓、头发稀疏、持续代谢性酸中毒。在 8 个月时确诊为 hawkinsinuria 后，她接受了蛋白质限制饮食，之后她的病情有了很大改善。

莱纳特等人（1999）描述了一名 10.5 岁的男性患者，是一对非近亲奥地利夫妇的第三个孩子，从出生就被跟踪。在第一次误诊果糖不耐受后，鹰蛋白尿症的诊断在 3 岁零 8 个月大时确定。症状在 3 个月大时断奶后开始出现，反复呕吐、食欲不振和发育迟缓。数次住院期间的调查显示，原因不明的肾小管酸中毒、肝病不明确、长期酪氨酰尿症和急性疾病期间的 5-氧代脯氨酸尿症。尽管最初严重发育不良和小头畸形，但未经特殊治疗，症状逐渐消失，患者在报告时被描述为身体和精神正常。

El Khatib 等人（2019 年）报告了一名患有霍金尿症的埃及-黎巴嫩婴儿，该婴儿因母体先兆子痫而在妊娠 30 周时出生。他在出生 23 天时患有透明膜病和体重增加不佳，以及肠球菌菌血症。在出生 36 天时，他患有肠杆菌尿路感染并发展为直接高胆红素血症。出生 49 天时的实验室异常包括持续性直接高胆红素血症、甲胎蛋白升高、血浆酪氨酸升高和尿有机酸升高，4-羟基苯乙酸和 4-羟基苯丙酮酸升高。酪氨酸的饮食限制导致胆红素和血浆酪氨酸降低，以及体重增加。

项目等（2007）报道了一名 6 个月大的印度男孩，他患有轻度肝肿大、足部水肿以及运动和发育里程碑轻度延迟。实验室检查显示轻度小细胞性贫血，肝功能检查正常。该婴儿尿液中的 3-羟基丁酸、5-氧代脯氨酸和 4-羟基苯乳酸水平升高，血浆酪氨酸和苯丙氨酸水平正常。他的母亲身体健康，尿液中的 4-羟基环己基乙酸升高。患者的哥哥有肝肿大和反复发作的代谢性酸中毒，在 15 个月大时死因不明。

在扩大新生儿筛查发现酪氨酸水平升高后，Thodi 等人（2016）确定了 2 名无关的希腊新生儿患有霍金尿症。患者 1 中血浆酪氨酸升高和尿酪氨酸代谢物水平升高，包括 4-羟基苯丙酮酸和 4-羟基环己基乙酸（霍金尿症特异性标志物）和所有潜在代谢物（4-羟基苯丙酮酸，4-患者 2 中的羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸和 4-羟基环己基乙酸）。使用他们的方案，他们无法检测到尿液中的霍金素。诊断时，肝功能检查均正常，但 γ-谷氨酰转移酶升高。最初给予抗坏血酸滴剂，但效果不佳（血浆酪氨酸水平仅下降 10%）。两个新生儿都进行了酪氨酸限制饮食，不到一周后，血浆酪氨酸水平，γ-谷氨酰转移酶和尿酪氨酸代谢物正常化。两名婴儿在临床上均正常，精神运动发育正常，肝功能检查和脑部核磁共振检查保持正常。在生命的第一年结束时，两个婴儿都接受正常饮食；后来对血浆酪氨酸和尿酪氨酸代谢物的检测均正常，两个孩子的临床表现均正常，发育正常。

▼ 分子遗传学

在Danks 等人描述的最初患有 hawkinsinuria 的患者中（1975 年）和Niederwieser 等人（1977 年）和Borden 等人描述的一位美国患者（1992），Tomoeda 等人（2000）鉴定了 HPD 基因中的杂合错义突变（A33T; 609695.0005 ）。

El Khatib 等人在一名患有高胆红素血症的 hawkinsinuria 埃及-黎巴嫩婴儿中（2019）确定了 HPD 基因中 A33T 突变的杂合性。

Item et al.在一名患有霍金尿症的印度婴儿中（2007）鉴定了 HPD 基因中的复合杂合错义突变：N241S（ 609695.0006 ），遗传自他的母亲，以及 I335M（ 609695.0004）），继承自他的父亲。患者尿液中 5-氧代脯氨酸和 4-羟基苯乳酸升高，与霍金尿症一致，他母亲的尿液中 4-羟基环己基乙酸升高，也与霍金尿症一致。在 200 名印度对照个体中未发现 N241S 突变。I335M 突变以前与酪氨酸血症 III 型相关，当它与另一个 HPD 突变以复合杂合性存在时。未进行功能研究，但分子建模使作者得出结论，I335M 突变导致 HPD 酶失活，而 N241S 突变导致 HPD 催化位点畸形和具有非偶联周转的部分活性酶，最终导致 hawkinsinuria。

在 2 名希腊 hawkinsinuria 患者中，Thodi 等人（2016）确定了 HPD 基因的突变。一名患者具有先前确定的 A33T 突变（609695.0005）; 没有进行父母研究。根据父母的基因型，另一名患者在顺式中具有 A33T 突变，具有新的 val212-to-met（V212M） 替代。孩子的母亲有一个 A33T 等位基因和一个野生型等位基因，父亲有一个 A33T 等位基因和一个带有 A33T 和 V212M 的等位基因，孩子的哥哥有与父亲相同的发现。弟弟接受了扩大新生儿筛查，没有出现异常，在确定了受影响的妹妹后，检测了他的尿酪氨酸代谢物，发现是正常的。父母双方都有正常的病史，没有异常的尿代谢物。作者认为，第二位患者的血浆酪氨酸和尿酪氨酸代谢物水平可能高于第一位患者，因为第一位患者接受了母乳，

▼ 历史

布洛沙姆等人（1960）发现在 1,276 名接受测试的婴儿中，有 14 名在尿液中含有大量对羟基苯丙酮酸、对羟基苯乙酸和酪氨酸。婴儿饮食正常。假定酶的成熟延迟。推测有遗传基础。