桥本甲状腺炎

DeGroot 等人在一个有几例桥本脑病的家庭中（1962）证明血清中有一种异常的、小的碘化蛋白质，并提出甲状腺基底膜的缺陷可能是这种蛋白质在血液中出现的原因。三个同胞、他们的父亲和他们的姑姑都受到了影响。祖父母已经死了。霍尔等人（1962）提供了他们认为支持甲状腺自身免疫倾向的常染色体显性遗传的数据。霍尔等人（1964）研究了父亲有甲状腺自身抗体而母亲没有的 6 个家庭。在每种情况下，女童都有甲状腺自身抗体。因此排除了经胎盘遗传，并建议遗传遗传。沃尔佩等人（1963）还发现了一个令人印象深刻的家族聚集。马西等人（1964）发现了母亲-女儿、父亲-女儿、3 个姐妹和 2 个姐妹与桥本 struma 的例子。参见Masi 等人的评论（1965 年）。

松浦等人（1980）描述了一位患有桥本甲状腺炎的母亲的后代的家族性新生儿短暂性甲状腺功能减退症。他们将婴儿的疾病归因于母体 TSH 结合抑制剂免疫球蛋白的经胎盘通过。Leung（1985）报道了一个家庭，其中母亲和 3 个后代患有“hashitoxic”周期性麻痹，即桥本甲状腺炎、甲状腺毒症和周期性麻痹（见188580）。康纳威等人（1985）在猎狼犬中观察到淋巴细胞性甲状腺炎的家族性聚集。他们建议常染色体隐性遗传。舒珀等人（1987）在一名 12 岁男孩和他的 2 个姐妹身上发现肾功能不全，她们都患有桥本甲状腺炎。该家族的三代人患有自身免疫性甲状腺疾病。在 3.5 年的随访中，所有 3 名儿童的蛋白尿均消失。

菲利普斯等人（1990）发现甲状腺过氧化物酶（TPO; 606765 ）的自身抗体在女性中作为显性孟德尔特征遗传，而男性的外显率降低。甲状腺球蛋白自身抗体也获得了类似的结果。与 HLA（见142800 ）的遗传联系被排除在外。由于在患有自身免疫性甲状腺疾病的家庭中进行的研究存在潜在的偏见，Phillips 等人（1991）研究了未选择自身免疫性甲状腺疾病的 49 个家庭的甲状腺自身抗体的遗传。在24个面肩肱型肌营养不良家庭、10个Friedreich共济失调家庭和15个精神分裂症家庭中，女性TPO和甲状腺球蛋白抗体的患病率分别为27.8%和26.7%，男性分别为9.2%和11.7%。在一个或多个个体具有一种或两种自身抗体的 40 个家庭中，孤立分析支持女性的孟德尔显性遗传，但不支持男性。

FAS（ 134637 ）与其配体 FASL（ 134638 ）的相互作用调节细胞死亡的许多生理和病理过程。佐丹奴等人（1997）指出，触发 FAS 有助于调节免疫反应和组织稳态，以及病毒或肿瘤细胞的免疫清除。桥本甲状腺炎是一种自身免疫性疾病，其中破坏性过程克服了甲状腺替代的潜在能力，估计一生中约有 5 至 10 倍。在正常甲状腺的组织切片中偶尔会观察到细胞凋亡；然而，在病理阶段，凋亡细胞死亡异常加速，导致 HT 的临床甲状腺功能减退。佐丹奴等人（1997）证明来自 HT 腺体而非来自非自身免疫性甲状腺的甲状腺细胞表达 FAS。HT 腺体中大量产生的白细胞介素-1-β（ 147720 ）在正常甲状腺细胞中诱导 FAS 表达，而 FAS 的交联导致大量甲状腺细胞凋亡。FAS 的配体被证明在正常和 HT 甲状腺细胞中组成型表达，并且能够杀死 FAS 敏感的靶标。暴露于 IL-1-β 会诱导甲状腺细胞凋亡，而阻断 FAS 的抗体可以阻止这种凋亡，这表明Giordano 等人（1997） IL-1-β 诱导的 FAS 表达是甲状腺细胞破坏的有限因素。因此，HT 甲状腺细胞之间的 FAS-FASL 相互作用可能导致临床甲状腺功能减退。

干扰素-γ（IFNG; 147570 ）与自身免疫性（桥本）甲状腺炎的发病机制有矛盾的结果，这是美国第三大流行的自身免疫性疾病（Jacobson 等人，1997），也是甲状腺功能减退症的最常见原因。成人（威特曼，1998 年）。为了测试局部产生的 IFN-γ 是否会导致甲状腺功能障碍，Caturegli 等人（2000）产生了在甲状腺滤泡细胞中表达组成型 Ifng 的转基因小鼠。这种表达导致严重的甲状腺功能减退，伴随着生长迟缓和甲状腺结构的破坏。甲状腺功能减退源于对碘化钠同向转运体基因表达的严重抑制。

奥奇等人（2002）将 α-烯醇化酶（ENO1; 172430 ）确定为桥本脑病中的自身抗原，桥本脑病是一种与桥本甲状腺炎相关的罕见自身免疫性疾病。

自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）包括桥本甲状腺炎和格雷夫斯病（GRD；275000）。在格雷夫斯病和桥本甲状腺炎中，都会形成甲状腺反应性 T 细胞并浸润甲状腺。托默等人（1999）使用 387 个微卫星标记对 56 个多重、多代 AITD 家族（354 个个体）的数据集进行了全基因组连锁研究。他们确定了 6 个显示与 AITD 相关的证据的基因座。只有一个基因座，在 6 号染色体（AITD1; 80 cM）上与两者相关。该基因座接近但不同于 HLA 区域。13 号染色体上的一个基因座（HT1；96 cM）与 HT 相关（最大 lod 评分，2.1），而 12 号染色体上的另一个基因座（HT2；97 cM）与家族亚组中的 HT 相关（最大 lod 评分， 3.8）。三个基因座显示与 GRD 连锁的证据：14 号染色体上的 GD1（99 cM；最大 lod 评分，2.5），20 号染色体上的 GD2（56 cM；最大 lod 评分，3.5）和 X 染色体上的 GD3（114 cM；最大 lod得分，2.5）。由于 GD2 显示了与 GRD 相关的最有力证据，他们将该基因座精细定位到 20 号染色体上 55 和 56 厘米标记之间的 1-cM 间隔。作者得出结论，GRD 和桥本甲状腺炎在遗传上是异质的，在 6 号染色体上这两种疾病只有一个共同的基因座。在所有家族中仅鉴定出一个 HT 基因座，可能是由于 HT 表型的异质性；和 3 个位点显示通过相互作用诱导对 GRD 的遗传易感性。其中之一，GD2，被精细对应到 1-cM 间隔。和 3 个位点显示通过相互作用诱导对 GRD 的遗传易感性。其中之一，GD2，被精细对应到 1-cM 间隔。和 3 个位点显示通过相互作用诱导对 GRD 的遗传易感性。其中之一，GD2，被精细对应到 1-cM 间隔。

酒井等人（2001）对 123 对受 AITD 影响的日本同胞对进行了全基因组分析。在 14 条染色体上的 19 个区域，多点最大 lod 评分大于 1。染色体 5q31-q33 产生与整个 AITD 连锁的暗示性证据，标记 D5S436 处的最大 lod 评分为 3.14，染色体 8q23-q24 产生暗示性证据与 HT 相关的证据，在标记 D8S272 处的最大 lod 得分为 3.77。

赤水等人（2003 年）在一组 440 名不相关的日本 AITD 患者和 218 名日本对照中使用位于或靠近与 AITD 相关的 5q31-q33 基因座处或附近的 6 个微卫星标记进行了关联研究。他们发现 AITD 与位于 5q23-q33 的 3 个标记之间存在显着的等位基因关联。Graves 病与其中 2 个标志物显着相关，而桥本甲状腺炎与任何标志物均无显着相关性。当根据临床表现对 Graves 病患者进行分层时，该关联与每个类别的其他亚组显着不同。

胎儿微嵌合体，即胎儿祖细胞植入母体组织，与自身免疫性疾病的病因学有关。克林查尔等人（2001）使用 PCR 分析来确定女性桥本甲状腺炎患者的甲状腺标本中是否发生微嵌合。Klintschar 等人使用 Y 染色体序列特有的引物（SRY；480000）和 Y/X 染色体同源序列的引物，除了 X 染色体序列中的 6-bp 缺失（牙釉蛋白；300391）（2001）在 17 名 Hashimoto 患者中的 8 名中检测到微嵌合体，但在 25 名对照中只有 1 名（结节性甲状腺肿）。两组的年龄相似，怀孕次数和儿子数量也相当。作者得出结论，桥本患者的微嵌合现象比结节性甲状腺肿患者更常见。他们认为微嵌合可能在桥本病的发展中发挥作用，尽管他们不能完全排除微嵌合只是其他机制触发的过程中的“无辜旁观者”。

全身性白癜风（见606579）是一种常见的自身免疫性疾病，其中皮肤和毛发色素沉着的斑片状损失是由相关区域的色素形成黑素细胞损失引起的。Alkhateeb 等人（2002 年）研究了一个 3 代家庭，其中许多人都发生了白癜风和桥本甲状腺炎。对 24 名家庭成员（包括 14 名患有自身免疫性疾病）的全基因组扫描揭示了寡基因自身免疫易感基因座的连锁，称为 AIS1（ 607836），染色体 1p32.2-p31.3 的间隔为 14.4-cM（多点 lod 得分 = 2.90）。分离 AIS1 易感性等位基因的家族成员桥本甲状腺炎的 2 位点分析显示与染色体 6p22.3-q14.1（仅受影响的多点 lod 评分 = 1.52）中的标志物存在暗示性联系，该区域跨越两个主要组织相容性复合体和 AITD1（Tomer 等人，1999 年）。作者得出结论，1p AIS1 基因座与该家族中自身免疫病的易感性有关，特别是白癜风，并且第 6 号染色体基因座，最有可能是 AITD1，可能介导 AIS1 易感家庭成员发生桥本甲状腺炎。

上田等人（2003）将 CTLA4 基因（ 123890 ）的多态性确定为常见自身免疫性疾病 Graves 病（ 275000 ）、自身免疫性甲状腺功能减退和 I 型糖尿病风险的主要决定因素的候选者（参见222100和601388）。在人类中，疾病易感性被对应到 CTLA4 的非编码 6.1-kb 3-prime 区域，其常见等位基因变异（见123890.0002）与 CTLA4 可溶性可变剪接形式的较低 mRNA 水平相关。在 I 型糖尿病的小鼠模型中，易感性还与 CTLA4 基因剪接的变异相关，因为剪接形式的产生减少了编码缺乏 CD80 的分子（ 112203）/CD86（ 601020 ）配体结合域。

克里斯韦尔等人（2005）确定 PTPN22（ 600716.0001 ）中的 R620W 功能性 SNP 在265 个多重家族的集合中赋予 4 种不同的自身免疫表型（1 型糖尿病，222100；类风湿性关节炎，180300，系统性红斑狼疮，152700 ；和桥本甲状腺炎）的风险由多种自身免疫性疾病遗传学联盟（MADGC）组装而成。在这些家族中的每一个中，至少存在 9 种“核心”自身免疫性疾病中的 2 种。

艾伦等人（2003 年）在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧秩序阿米什人的同质创始人高加索人群中研究了 AITD。他们发现 AITD（由循环抗微粒体抗体的存在定义）在阿米什人中相对常见，患病率为 22.7%。AITD-甲状腺功能减退症的患病率为 9.2%。他们对来自 29 个家庭的 445 名受试者的 373 个短串联重复标记进行了全基因组连锁分析。他们观察到 AITD 与染色体 5q11.2-q14.3 上的一个基因座连锁的暗示性证据（lod，2.30；P = 0.0006，94 cM；最接近的标记，D5S428）；酒井等人（2001）在他们对患有 AITD 甲状腺功能减退症的日本同胞对的研究中，他们还发现了与 5 号染色体长臂的联系。AITD-甲状腺功能减退症在同一区域显示出更温和的连锁峰（lod，1.46；P = 0.005）。作者得出结论，染色体 5q11.2-q14.3 上的基因可能导致阿米什人对 AITD 的易感性。

Vaidya 等人（2002）回顾了 AITD 的遗传学，包括甲状腺功能亢进 Graves 病、桥本（甲状腺肿）甲状腺炎、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、产后甲状腺炎和甲状腺相关眼眶病（TAO）。AITD 的这些不同表现可能同时发生，最常见的是 Graves 病和 TAO 的组合。AITDs 是人群中最常见的自身免疫性疾病，影响 2% 至 4% 的女性和高达 1% 的男性。此外，AITD 患病率随着年龄的增长而增加，超过 10% 的 75 岁以上受试者有轻度（亚临床）甲状腺功能减退的生化证据，其中大部分是由自身免疫性疾病引起的。他们回顾了 AITD 与其他以 AITD 为成分的自身免疫性疾病、单基因和染色体疾病的关联，和 AITDs 作为复杂的遗传特征。此外，他们审查了 HLA 的关系（见142800 ）和 MHC 连锁基因与 AITD，特别是与 Graves 病，以及 CTLA4 基因及其多态性与 Graves 病和 AITD 的关联。

托默等人（2003）使用 400 个微卫星标记对 102 个具有 AITD 的多重家族（540 个个体）的扩展数据集进行了全基因组连锁研究。七个基因座显示出与 AITD 相关的证据（格雷夫斯病或桥本甲状腺炎）。三个基因座，位于染色体 6p（AITD1; 608173 ）、8q（AITD3; 608175 ）和 10q（AITD4; 608176 ）），显示与 Graves 病和桥本甲状腺炎有关的证据（最大多点异质性 lod 评分（hlod）分别为 2.0、3.5 和 4.1）。三个位点显示与 Graves 病相关的证据：7q、14q 和 20q。12q 上的一个位点显示与桥本甲状腺炎相关的证据，hlod 为 3.4。与早期数据集中获得的结果比较表明，20q 基因座（GRD2; 603388）和 12q 基因座（桥本甲状腺炎 2；HT2）继续在扩展数据集中显示关联的证据。结果表明，多个基因可能易患 Graves 病和桥本甲状腺炎，并且一些基因可能对这两种疾病是共同的，而一些基因可能是独特的。在扩展数据集中继续显示连锁证据的基因座代表了基因鉴定的重要候选区域。

卡塞姆等人（2003）分析了 SLC26A4 基因（ 605646 ）周围的多态性微卫星标记，该基因编码 pendrin，一种向甲状腺输送碘的顶端转运蛋白，以研究 SLC26A4 在 AITDs 遗传控制中的作用。Kacem 等人在突尼斯的样本中使用病例对照和基于家庭的设计（2003）发现证据表明 SLC26A4 可能是 AITD 的易感基因，在 Graves 病和桥本甲状腺炎中具有不同的贡献。

巴贝罗等人（2004）描述了 3 名后鼻孔闭锁患者（ 608911 ），其母亲在怀孕期间接受了甲巯咪唑治疗甲状腺毒症（格雷夫斯病和桥本甲状腺炎）。

白泽等人（2004）对超过 500 名自身免疫性甲状腺炎患者和对照进行连锁和关联分析，确定了一种新的锌指基因，命名为 ZFAT1（ 610931 ），作为 8q23-q24 的易感基因。SNP Ex9b-SNP10（ 610931.0001 ）的 T 等位基因与 AITD 风险增加相关（显性模型：优势比 = 1.7，P = 0.00009）。作者认为 Ex9b-SNP10 可能通过调节一个小的反义转录本的表达来影响截短的 ZFAT1 剪接变体的表达水平，从而在 B 细胞功能中发挥关键作用，并且 SNP 的这种调节机制可能涉及控制易感性或对人类疾病的抵抗力。

使用 FISH，Invernizzi 等人（2005）评估了患有系统性硬化症（SSC; 181750 ）或 AITD 的女性和年龄匹配的健康女性中存在 X 单体。在所有 3 组中，X 单体的发生率都随着年龄的增长而增加，但在患有 SSC 或 AITD 的女性中显着更高。X 单体在外周 T 和 B 淋巴细胞中比在其他血细胞群中更常见，并且没有男性胎儿微嵌合体的证据。因弗尼齐等人（2005）提出染色体不稳定在患有这些自身免疫性疾病的女性中很常见，并且 X 连锁基因的单倍体不足可能是女性在自身免疫性疾病中占优势的关键因素。