触珠蛋白相关蛋白基因

HPR 基因是 16 号染色体上 HP 基因（ 140100 ）的片段重复的产物。与 HP 一样，HPR 以高亲和力结合血红蛋白（Hb）。与载脂蛋白 L1（APOL1; 603743 ）一起，HPR-Hb 形成一种称为锥虫裂解因子-1（TLF1）的蛋白质复合物，它在防止布氏锥虫（引起锥虫病或昏睡病的病原体）中发挥重要作用（摘要由Hardwick 等人，2014 年）。

▼ 克隆与表达

本西等人（1985）和Maeda（1985）分离了人类 HPR 基因。其预测的氨基酸序列与电泳快速迁移的 HP 变体（HP1F； 140100.0001 ）的氨基酸序列相差约 8% 。差异似乎位于蛋白质分子的表面，并且被认为对结合血红蛋白很重要的区域和特定残基在 HP 和 HPR 蛋白质中是相同的。

Smithies 和 Powers（1986）发现了密切相关的 HP 和 HPR 基因座之间基因转换的证据（见142200 ）。

▼ 基因结构

Maeda 和 Kim（1990）证明人类触珠蛋白簇中的 2 个基因 HP 和 HPR 包含 2 个逆转录病毒样元件。一个（RTVL-Ia）位于 HPR 基因的第一个内含子中，第二个（RTVL-Ic）位于基因簇的 3 素端。在黑猩猩 3 基因簇（HP-HPR-HPP）中，在黑猩猩 HPR 和 HPP 基因座之间的基因间区域中有一个额外的逆转录病毒样元件（RTVL-Ib）。RTVL-Ia 和 RTVL-Ib 基本上是全尺寸的，具有一般结构 5-prime-LTR--gag--pol-env--3-prime-LTR，而 RTVL-Ic 缺少其 5-主要部分。尽管没有一个元素保留了长的开放解读码组，但Maeda 和 Kim（1990）检测到与莫洛尼鼠白血病病毒（Mo-MuLV）蛋白质的各个部分相同的氨基酸片段。他们得出的结论是，RTVL-I 元件来源于一种与 Mo-MuLV 结构相似的病毒。3 个 RTVL-I 元件插入点周围的 DNA 序列不同，这意味着它们在灵长类动物中最初形成三倍基因簇后的某个时间孤立地整合到触珠蛋白基因簇中。比较这 3 个元素的核苷酸序列表明，引入基因组的外源 DNA 可以比它们周围的基因组序列更快地积累突变。在人类基因组中至少发现了 5 个其他家族的逆转录病毒样序列；有关评论，请参阅Cohen 和 Larsson（1988）. 在 RTVL-I 中，用于引物结合位点的 tRNA 是 ile-tRNA（RTVL-I = 逆转录病毒样序列——异亮氨酸。）

▼ 测绘

HPR 基因定位于染色体 16q22.1（Bensi 等人，1985 年；Maeda，1985 年）。

前田等人（1986）发现 HPR 基因位于 HP 基因（ 140100 ）的下游侧。

▼ 基因功能

Nielsen 等人使用固定化血红蛋白进行亲和层析（2006）表明 HPR 可以像 HP 一样有效地结合血红蛋白，SDS-PAGE 表明 HPR 作为 45-kD 单体和 90-kD 二聚体迁移。与 HP 相比，HPR 不促进与 CD163 的高亲和力结合（ 605545）。对 18 名 HP 水平正常的人和 13 名因镰状细胞性贫血和广泛血管内溶血而导致 HP 水平低的患者进行的蛋白质印迹分析表明，HPR 的血浆浓度不受溶血的影响，这表明这些患者中 HP 的消耗而不是 HPR 的消耗可能是 HP-血红蛋白和 HPR-血红蛋白复合物之间 CD163 结合差异的结果。血浆 HPR 与 APOL1 的血红蛋白亲和沉淀表明血红蛋白与纳入高密度脂蛋白（HDL）部分的循环天然 HPR 结合。尼尔森等人（2006）提出，据报道存在于 TLF 中的血红蛋白代表 HPR 结合的血红蛋白，这可能有助于循环 TLF 的生物活性。

原生动物寄生虫布氏锥虫被 APOL1 裂解，APOL1 是 HDL 颗粒的一种成分，其特征还在于存在 HPR。Vanhollebeke 等人（2008）报道该过程由寄生虫糖蛋白受体介导，该受体结合触珠蛋白-血红蛋白复合物，对血红素的摄取和掺入细胞内血红蛋白具有高亲和力。在小鼠中，这种受体是最佳寄生虫生长和寄生虫对宿主巨噬细胞氧化爆发的抵抗力所必需的。在人类中，锥虫受体也识别血红蛋白和 HPR 之间的复合物，这解释了它捕获锥虫分解 HDL 的能力。Vanhollebeke 等人（2008）得出的结论是，在人类中，HPR 的存在已经转移了锥虫触珠蛋白 - 血红蛋白受体的功能，以引发针对寄生虫的先天宿主免疫。

▼ 生化特征

怀孕期间，HPR 在血浆中循环；此外，Kuhajda 等人（1989）证明 HPR 或 HPR 样表位在人乳腺癌中表达。这导致Kuhajda 等人（1989）检查原发性乳腺癌女性活检标本的抗HPR免疫反应性可能与肿瘤的临床行为有关。他们在 1977 年至 1985 年间在约翰霍普金斯医院接受乳房切除术治疗的 70 名早期乳腺癌患者的回顾性研究中检查了 HPR 表达与癌症复发之间的关联。HPR 表位的表达与早期复发相关，多变量分析表明 HPR 表位的表达是一个孤立的预后因素。作者得出结论，它是临床上重要的复发预测因子，尤其是与孕酮受体状态相结合。

▼ 进化

McEvoy 和 Maeda（1988）通过表征灵长类动物的触珠蛋白基因来分析触珠蛋白基因家族的进化历史。人类的 HPR 基因位于 HP 基因下游 2.2 kb 处，而黑猩猩、大猩猩、猩猩和旧大陆猴子则具有第三个基因，McEvoy 和 Maeda（1988）将其命名为 HPP 为灵长类触珠蛋白，位于 HPR 下游 16 kb . 新大陆猴子只有 1 个触珠蛋白基因。麦克沃伊和前田（1988）将这些观察结果解释为表明在新世界猴子分化后触珠蛋白基因座的三重复制，随后在人类中删除了 1 个基因座。他们表示，尽管体内转染实验表明 HPR 启动子具有活性且具有细胞特异性，但并未检测到具有预期结构的血红蛋白结合蛋白。

▼ 分子遗传学

前田等人（1986）表明串联排列的 HPR 基因与 HP2 等位基因（ 140100.0002 ）相关。

前田等人（1986）在黑人的触珠蛋白基因簇中发现了串联排列的 HPR 基因数量的多态性。在 26 名白人和 1 名亚洲人中没有发现这种情况；所有人都有一个HPR基因。1名黑人受试者，脉冲场凝胶电泳显示1个16号染色体中有6个串联排列的HPR基因；他的另一条16号染色体有1个HPR基因。

非洲锥虫引起人类和动物疾病。布氏锥虫影响牛但不影响人类，因为它对人类高密度脂蛋白亚类称为锥虫裂解因子（TLF）敏感。TLF 含有 2 种足以导致 T. b. 裂解的载脂蛋白。布鲁塞体外。史密斯等人（1995）将这些蛋白质鉴定为人类触珠蛋白相关蛋白（HPR）和对氧磷酶-芳酯酶（PON; 168820 ）。他们发现结合珠蛋白的抗体抑制了 TLF 活性。TLF 显示出过氧化物酶活性并被过氧化氢酶抑制。这些结果表明 TLF 通过其过氧化物酶活性引发的氧化损伤杀死锥虫。如前所述，Maeda 等人（1986）在黑人的触珠蛋白基因簇中发现了串联排列的 HPR 基因数量的多态性，而在其他种族中仅发现了单个 HPR 基因。史密斯等人的工作（1995）提出了多态性的发展与寄生虫暴露有关的可能性。

Hardwick 等人使用光纤-FISH、paralog 比率测试和阵列-CGH 数据（2014）证实 HPR 基因是拷贝数可变的，HPR 的重复发生在西非和中非的多态频率上，等位基因频率高达 15%。高水平的 HPR 重复与慢性人类非洲锥虫病流行的地理区域重叠。尽管在刚果民主共和国未受影响的父母中，受锥虫病影响的儿童的 HPR 重复在某种程度上遗传不足，但当与这些儿童的 APOL1 等位基因一起评估时，遗传不足变得具有统计学意义。