HES 家族 bHLH 转录因子 1

HES1 属于基本螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白家族，对神经发生、肌生成、造血和性别决定至关重要。HES1 是许多基因的转录抑制因子，但它也可以作为转录激活因子（ Yan et al., 2002 ）。

▼ 克隆与表达

果蝇中的“多毛”基因编码一种 bHLH 蛋白，该蛋白在果蝇发育过程中至少分两个步骤发挥作用：首先，在胚胎发生期间，当它参与节段的建立时，其次，在幼虫阶段，当它在决定成虫上的感觉刷毛图案。费德等人（1994）报道了人类多毛基因同源物 HES1 的基因组克隆，他们称之为 HRY。预测的氨基酸序列显示人类和大鼠基因之间只有 4 个氨基酸差异。

▼ 基因功能

通过人成纤维细胞中 HRY 的定点诱变和过表达，Yan 等人（2002）表明 HRY 与 YY1（ 600013 ）一样，作为酸性 α-葡萄糖苷酶（GAA; 606800 ）的转录激活剂发挥作用。使用凝胶位移分析，他们发现 HRY 与 GAA 基因第一个内含子内的 25 bp 增强子元件结合。在以前的研究中，Yan 等人（2001）发现 HRY 与肝癌细胞中 GAA 基因的相同元件结合，充当 GAA 转录沉默子。严等人（2002）指出，HRY 的双重功能可能有助于对管家基因（如 GAA）进行细微的组织特异性控制。

平田等人（2002）证明，培养细胞的血清处理可诱导 NOTCH 效应子 HES1 的 mRNA 和蛋白质的周期性表达，周期为 2 小时。循环是细胞自主的，依赖于 HES1 转录的负自动调节和泛素-蛋白酶体介导的 HES1 蛋白降解。因为在许多细胞类型中都可以看到 HES1 振荡，Hirata 等人（2002）建议这个时钟可以调节许多生物系统中的时间。

沉等人（2004）证明内皮细胞而不是血管平滑肌细胞会释放可溶性因子，这些因子刺激神经干细胞的自我更新、抑制它们的分化并增强它们的神经元生成。胚胎和成体神经干细胞都有反应，允许在体外大量产生投射神经元和中间神经元类型。内皮共培养刺激神经上皮细胞接触，激活 Notch（ 190198 ）和 HES1 以促进自我更新。这些发现将内皮细胞确定为神经干细胞生态位的关键组成部分。

桑等人（2008）报告说，静止的可逆性不是非分裂细胞的被动特性，因为在短短 4 天的时间内强制细胞周期停滞会引发自发的、过早的和不可逆的衰老。需要增加编码 HES1 的基因的表达才能使静止状态可逆，因为 HES1 防止了静止成纤维细胞的过早衰老和不适当的分化。在一些人类肿瘤中，HES1 通路被激活，这使得这些细胞能够逃避分化和不可逆的细胞周期停滞。桑等人（2008 年）得出结论，HES1 在正常细胞静止期间和在肿瘤发生环境中的病理情况下都可以防止不可逆的细胞周期退出。

Fanconi 贫血症（FA; 227650 ）是一种先天性再生障碍性贫血，可由编码 FA 核心复合物成分的任何基因突变引起，FA 核心复合物在染色体稳定性和 DNA 交联修复中发挥作用。FA 患者的造血干细胞（HSC）的自我更新和重建能力降低，循环活动增加，导致 HSC 进行性耗竭和骨髓衰竭。特伦布莱等人（2008）发现 HES1 与 FA 核心复合物成分 FANCA（ 607139 ）、FANCF（ 603467 ）、FANCG（XRCC9; 602956 ）和 FANCL（PHF9; 608111 ）直接相互作用）。突变分析表明，与单个 FA 核心成分的相互作用需要 HES1 内的不同域。如果其中任何一个包含 FA 相关突变，HES1 不会与 FA 核心成分相互作用，这表明 HES1 相互作用需要功能性 FA 途径。HeLa 细胞中 HES1 的消耗导致单个 FA 核心成分之间正常相互作用的失败，以及蛋白质水平的改变和一些 FA 核心成分的错误定位。细胞对 DNA 交联剂丝裂霉素 C（MMC）过敏是 FA 细胞的标志。内源性 HES1 定位于 MMC 处理的 HeLa 细胞中 MMC 诱导的病灶，但它不定位于 FANCA 突变细胞中 MMC 诱导的病灶，除非恢复正常的 FANCA 水平。仅 HES1 的消耗也增加了细胞对 MMC 的敏感性。此外，227646）响应 MMC，因此，它减少了 FANCD2 对 MMC 诱导的病灶的定位。特伦布莱等人（2008）得出结论，DNA 损伤反应中正常的 FA 核心复合物功能需要与 HES1 的相互作用。他们提出，FA 中的 HSC 缺陷可能是由于 HES1 无法与有缺陷的 FA 核心复合物相互作用所致。

基本的螺旋-环-螺旋转录因子 ASCL1（ 100790 ）、HES1 和 OLIG2（ 606386 ）分别调节神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的命运选择。这些相同的因子由神经祖细胞共表达。今井等人（2013 年）通过延时成像发现，这些因子由小鼠神经祖细胞以振荡方式表达。在每个分化谱系中，其中一个因素成为主导。今井等人（2013）使用光遗传学控制 Ascl1 的表达并发现，尽管持续的 Ascl1 表达促进神经元命运决定，但振荡 Ascl1 表达维持增殖的神经祖细胞。今井等人（2013）得出的结论是，多能状态与几种命运决定因素的振荡表达相关，而分化状态与单个因素的持续表达相关。

▼ 基因结构

费德等人（1994）确定 HES1 基因包含 4 个编码外显子。对 HES1 编码区 5 素数的 DNA 序列的分析证明了一个推定的非翻译外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Feder 等人（1994）将 HES1 基因分配给染色体 3q28-q29。

沃特鲁巴等人（1998）改进了 HES1 基因的位置，将其置于标记 D3S3562 的端粒和 D3S1305 的着丝粒。该映射将 HES1 基因置于常染色体显性视神经萎缩的危重疾病区间之外（OPA1; 165500 ）。

▼ 分子遗传学

沃特鲁巴等人（1998）发现来自 18 个 OPA1 家系的 36 名患者的 HRY 基因没有突变。Votruba 等人在 HRY 外显子 2 的非翻译区使用多态性（1998）在 1 个谱系中发现了 HRY 和 OPA1 之间的重组。

孤立的幼年或慢性粒单核细胞白血病

克利纳基斯等人（2011）在部分慢性粒单核细胞白血病（CMML; 见607785 ）患者中发现了新的体细胞失活 Notch 通路突变。小鼠造血干细胞中 Notch 信号的失活导致粒细胞/单核细胞祖细胞的异常积累、髓外造血和 CMML 样疾病的诱导。转录组分析显示，Notch 信号通过 Notch 靶标 Hes1 直接抑制基因转录，调节广泛的骨髓单核细胞特异性基因特征。克利纳基斯等人（2011）得出的结论是，他们的研究确定了早期造血干细胞分化过程中 Notch 信号传导的新作用，并表明 Notch 通路可以在同一组织内发挥促进肿瘤和抑制肿瘤的作用。

▼ 动物模型

在哺乳动物中，胆道系统、胰腺和肝脏几乎同时从附近的前肠发育而来。Sumazaki 等人（2004 年）有助于理解决定这个复杂区域中每个器官身份的分子机制。HES1 蛋白抑制阳性碱性螺旋-环-螺旋基因，例如 NEUROG3（ 604882 ）。HES1 的表达受进化上保守的 Notch 途径控制。Sumazaki 等人（2004）表明 HES1 在整个发育过程中在肝外胆管上皮细胞中表达，并且 Hes1 缺陷小鼠胆囊发育不全和肝外胆管严重发育不全。Hes1 -/- 小鼠胆管上皮异位表达前内分泌基因Neurog3，分化为内分泌和外分泌细胞，并在突变胆管中形成腺泡和胰岛样结构。因此，胆管上皮具有胰腺分化的潜力，Hes1 通过阻止胰腺分化程序决定胆道器官发生，可能是通过直接抑制 Neurog3 的转录。

福田等人（2006）发现小鼠中 Hes1 的失活诱导了原始胃和十二指肠的离散区域以及整个胆总管中胰腺转录因子-1-α（Ptf1a; 607194 ）的错误表达。谱系追踪显示，所有表达异位 Ptf1a 的细胞都被转化为多能胰腺祖蜂窝状态，随后分化为成熟的胰腺外分泌细胞、内分泌细胞和导管细胞。

使用 Hes1 条件失活或胸腺内转移的小鼠，Wendorff 等人（2010）表明成人骨髓 T 细胞的发育严重受损，但其他 Notch 依赖性造血谱系没有。Hes1 是 T 细胞谱系定型所必需的，但它对于 Notch 依赖的胸腺细胞通过和超过 β 检查点的成熟是可有可无的。温多夫等人（2010）还提供的数据表明 Hes1 对 Notch 诱导的 T 细胞急性淋巴细胞白血病至关重要。温多夫等人（2010）得出结论，HES1 是造血系统中典型 NOTCH 信号的关键、依赖于上下文的介质。